1) O documento discute a pesquisa translacional em oncologia, com foco no câncer de pulmão no Brasil, incluindo estudos de biomarcadores, ensaios clínicos e desafios de acesso a testes moleculares. 2) É destacada a importância da genômica para o tratamento do câncer de pulmão e são apresentadas alterações genéticas comuns nesta doença. 3) A Rede Nacional de Pesquisa Clínica em Câncer é descrita como uma iniciativa para integrar pesquisa

1. PesquisaTranslacionalemOncologia
Carlos Gil Ferreira, MD, PhD
PesquisadorSêniordo INCA
Coordenadorda Rede Nacionalde PesquisaClínicaemCâncer(RNPCC)

2. Contexto
•Câncer de pulmão
•Genômica como base da oncologia contemporânea
•Pesquisa clínica em oncologia no Brasil
•Integração entre inovação e pesquisa clínica
•Necessidade de articulação entre acesso à saúde e a base nacional de inovação

3. Câncerde Pulmão: o desafio
•1.600.000 casosano
•Maiorcausade morteporcâncer
•Sobrevidamedianaem5 anosde 16%
•Estratégiasde tratamentomelhorarma sobrevida, mas nãosãocurativas
1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011;61:69–90; 2. NCCN Guidelines –NSCLC v2 2013; 3. NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:4617–4625.
0
500
1000
1500
2000
LungCancer
BreastCancer
ColorectalCancer
Incidence
Mortality
Patient number (x1000)
Global figures (both sexes), 20081

4. Câncerde Pulmãono Brasil
http://www.inca.gov.br
Proportional distribution of the ten types of cancer most incidents estimated for 2012 by sex, except non melanoma skin*
Primarylocation
Primarylocation
new cases
percentage
Prostate
Trachea, bronchusandlung
Colonandrectum
Stomach
Oral Cavity
Esophagus
Bladder
Larynx
LymphomanotHodgskin
Central nervoussystem
Men
Women
Femalebreast
Neckoftheuterus
Colonandrectum
Colonandrectum
Trachea, bronchusandlung
Thyroidgland
Ovary
Bodyoftheuterus
LymphomanotHodgskin
Central nervoussystem
new cases
percentage
*Figures rounded to multiples of 10 or 10

5. Genômica, pesquisa translacional e a revolução no tratamento do câncer de pulmão

6. HALLMARKS OF CANCER

7. Câncerde Pulmão: Alteraçõesgenéticas
•Clinically relevant genetic alterations vary with histologic classification1-10
1. Heist RS, Engelman JA. Cancer Cell 2012;21;448.e2; 2. Herbst RS, et al. N Engl J Med 2008;359:1367–1380; 3. Scholl LM, et al. J Thorac Oncol 2013;8:322–328; 4. Pao W, Girard N. Lancet Oncol 2011;12:175–180; 5. Dutt A, et al. PLoS One 2011;6:e20351; 6. Jin G, et al. Lung Cancer 2010;69:279–283; 7. Heist RS, et al. J Thorac Oncol 2012;7:924–933; 8. Spoerke JM, et al. Clin Cancer Res 2012;18:6771–6783; 9. Hammerman PS, et al. Cancer Discov 2011;1:78–89; 10. Janku F, et al. Nat Rev Clin Oncol2010;7:401–414.
FGFR1 amplification 21%
PTEN mutation 10%
PIK3CA mutation 5%–9%
PDGFRA amplification 5%
MET amplification
DDR2 mutation 4%
Others or unknown
Squamous NSCLC
FGFR1amplification5
PTENmutation6
PDGFRAamplification7
21%
10%
8%–10%
5%–9%
4%
<5%
PIK3CAmutation4,8
MET amplification4
DDR2 mutation9
Others or unknown
KRAS mutation 20%–25%
EGFR mutation 10%–15%
ALK rearrangement 2%–8%
HER2 mutation 4%
PIK3CA mutation 4%
MET amplification 4%
ROS1 rearrangement 2%
Others or unknown
MET amplification4
PIK3CA mutation4
HER2 mutation2
ROS1 rearrangement1
Others or unknown
KRASmutation1
EGFRmutation2
ALKrearrangement3
Adenocarcinoma

8. Thr766 (Blencke)
Leu858 (Paez)
Gefitinib, TarcevaTM
Gly719 (Lynch)
E746-I757deletion
(Lynch)
In red
ATP binding sites
BlenckeS, et al. J BiolChem2003;15435–40 Lynch TJ, et al. N EnglJ Med 2004;350:2129–39 PaezJG, et al. Science 2004;304:1497–500
HER1/EGFR: Mutações/Conformações

9. MelhoranaPFS com o usode TKIs empacientescom EGFR-mutante
Mutant EGFROPTIMAL (erlotinibvschemotherapy)1
EURTAC* (erlotinibvschemotherapy)2
NEJSG (gefitinibvschemotherapy)3
WJOG (gefitinibvschemotherapy)4
IPASS (gefitinibvschemotherapy)5
Favors chemotherapy
Favors TKI therapy
1Zhou C et al. Lancet Oncol 2011;12:735–742; 2Rosell R et al. J Clin Oncol 2011;29 Suppl 18: abstract 7503; 3Maemondo M et al. N Engl J Med 2010;362:2380–2388; 4Mitsudomi T et al. Lancet Oncol 2010;11:121–128; 5Mok TS et al. N Engl J Med 2010;361:947–957.
*Interim analysis
Wild-type EGFR
IPASS (gefitinib vs chemotherapy)5

10. Pesquisa Clínica em Oncologia no Brasil

11. Average Number of Subjects per Foreign Site Contrasted With Percentage of Foreign Subjects and Sites by Region for FDA Marketing Applications Approved in FY 2008

12. Evolução da Balança Comercial da Saúde –2010
Déficit no patamar de
US$ 10 bilhões
US$ bilhões

13. GASTOS FEDERAIS COM ASSISTÊNCIA
ONCOLÓGICA NO SUS
Fonte: Datasus - MS (www.datasus.gov.br)
R$ -
R$ 200.000.000,00
R$ 400.000.000,00
R$ 600.000.000,00
R$ 800.000.000,00
R$ 1.000.000.000,00
R$ 1.200.000.000,00
R$ 1.400.000.000,00
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Hospitalar Ambulatorial
Crescimento médio de 20% ao ano

14. •Combination is safe
•No local or systemic toxicity
•Complete response (CR) = 91,7%
•RP2D = 150mg

15. Pesquisa translacionalFase II
Objetivos
Translational Approach

17. PHOENIX TrialFase II
Objetivos
Phoenix I trial

18. Ensaio de Fase III de agente único Pemetrexed (Alimta ®) versus a combinação de carboplatina e Pemetrexed em pacientes com câncer de pulmão avançado de não-pequenas células e Performance Status de 2

19. PFS e OS excluindoescamosas/ Desconhecido
Ferreira et al. 2012

20. Como construirum modeloqueintegrea pesquisaclínica, inovação, produçãoe políticasde saúdenaáreade câncer?

21. Genômica é parte do desenho de ensaios clínicos e de estratégias de registro de medicamentos
Estudos menores e com desenhos alternativos
Parceria entre Farma e Academia
Foco em:
Epidemiologia molecular
Diagnóstico molecular (kits)
Economia da saúde
Estudo de acessoContexto Global

22. Centros fortes (poucos), porém não alinhados em torno de temas estratégicos
Ausência de uma política de pesquisa clínica
Parque de genômica de ponta, porém ineficaz
Pouca expertise em earlydevelopment
Carreira pouco competitiva na academia
Epidemiologia molecular (raros estudos)
Diagnóstico molecular (kits) (limitado)
Economia da saúde (incipiente)
Estudo de acesso (inexistentes) Contexto Nacional

23. Saúde e C&T: Sistemas Nacionais Estruturados prontos para dar o salto para o desenvolvimento
Acesso
Sistema
Universal de
Saúde
Sistema
Nacional de
C&T
PesquisaClínica

24. Autonomia do
Brasil quanto ao desenvolvimento de estudos clínicos estratégicos
Atender as Prioridades do SUS
32 CENTROS
Rede Nacional de Pesquisa Clínica - RNPC

25. Rede Nacional de Pesquisa Clínica em Câncer (RNPCC)
SECRETÁRIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOSPORTARIA Nº 12, DE 13 DE DEZEMBRO DE 2011Institui a Rede Nacional de Pesquisa Clínica em Câncer (RNPCC) e cria seu Comitê Gestor
SECRETÁRIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INSUMOS ESTRATÉGICOSPORTARIA Nº 192, DE 31 DE JANEIRO DE 2014

26. Estudos a serem desenvolvidos na RNPCC
•Ensaiosclínicosde interessedo SUS
•Estudosde custo-efetividadede interessedo MS
•Estudosepidemiológicosde interessedo MS
•Estudoscom biomarcadorese kits diagnósticos
•Estudoscom moléculasinovadorasbrasileiras

29. EstudosmolecularesemepidemiologiaNSCLC
•INCA -Ohio State University Comprehensive Cancer Center colaboraçãoparaadenocarcinoma genótipono Brasil-400 pacientese apoiadapelaBoehringere ASCO (long term prazoInternational Fellowship (LIFE)); AACR Landon Foundation Translational Award)
. LACOG 02/11 –EPI-ALK in Latin America
1,154 pacientes
7 paísesda AméricaLatina

30. O Desafio do Diagnóstico Molecular em Oncologia no Brasil

31. Lung Cancer in Developing Countries: Access to
Molecular Testing
Carlos Gil Ferreira, MD, PhD
ACCESS TO MOLECULAR TESTING
From the Brazilian National Cancer Institute, Rio de Janeiro, Brazil.
Author’s disclosures of potential conflicts of interest are found at the end of this article.
Corresponding author: Carlos Gil Ferreira, MD, PhD, Brazilian National Cancer Institute (INCA), Research Building, Rua Andre´Cavalcanti, Rio de Janeiro-RJ Brazil, 20231–050;
email: cferreira@inca.gov.br.
© 2013 by American Society of Clinical Oncology
asco.org/edbook | 2013 ASCO EDUCATIONAL BOOK 327

32. Source: Scientia analysis, Lewin MRSA Fact Sheet,
2008
2013
Oncology
$0.9B
WWMDxCRITICALCAREINFECTIOUS
DISEASE&ONCOLOGYMARKETS($B)
USD$B
Molecular Diagnosis: a Growing Market
ROW*: Rest of World
2008WWMDxMARKET:$3.8B
Source: ScientiaAnalysis; Press release
* Hospital acquired infections
$3B
Critical care
Infectious
US
EU
Asia
Rest of the
world

33. CIMA-Vax

34. JCO 2008, 26:1452- 1458
EGF-EGFR

35. •Is a therapeutic cancer vaccine composed by human recombinant EGF
•Is intended to induce antibodies against self EGF that would block EGF-EGFR interaction
JCO 2008, 26:1452-1458
EGF-based cancer vaccine

36. NonsquamousNSCLC patients with EIVA / IVB candidates to platinum-based chemotherapy (N = 500)
Cisplatinbased
chemotherapy
(4-6 cycles)
DosageofEGF
* Clinical data of patients will be collected from the time of enrollment until disease progression.
1-2 weeks pre QT
DosageofEGF
Progression of
deasease
30 days after discontinuations of QT
Design

37. anti-EGF Vaccine
(until progression)
Best Supportive Care
Cisplatinum-based
chemotherapy
(4-6cycles)
CR/PR/SD
High EGF
LowEGF
Stratified by EGF concentration
anti-EGF Vaccine
(until progression)
Best Supportive Care
CR: complete response; PR: partial response; SD: stable disease; NSCLC: non-small-cell lung cancer; EGF: epidermal growth factor
Previously untreated patient with stage IVA/IVB nonsquamousNSCLC
Step 2

38. EstudosTranslacionaisemCâncerde Pulmão
•INCA -Ohio State University Comprehensive Cancer Center colaboraçãoparaadenocarcinoma genótipono Brasil-400 pacientese apoiadapelaBoehringere ASCO (long term prazoInternational Fellowship (LIFE)); AACR Landon Foundation Translational Award)
•. LACOG 02/11 –EPI-ALK naAméricaLatina
•1,154 pacientes
•7 paísesda AméricaLatina

39. EstudosTranslacionaisemCâncerde Pulmão
•Custodo câncerde pulmãono Brasil–Amplaanálisedo custoda doençado Brasil, visandosubsidiarpolíticaspúblicas. RNPCC, InstitutoNacionalde Cardiologia, IECS
. ProjetoSHEILA –Pfizer e RNPCC: desenvolvimentode umanova plataformade diagnósticomolecular emcâncerde pulmãonaAméricaLatina.

40. Pesquisa
Translacional
Serviços de Saúde Pesquisa biomédica e biotecnologia
Fases pré-clínicas
Indivíduo
Regulação
Pesquisa e
desenvolvimento de
produtos e insumos
Produção
Pesquisa Clínica
Sociedade
Acesso

41. Pesquisa Translacional em
Câncer de Pulmão
Serviços de Saúde Pesquisa biomédica e biotecnologia
Fases pré-clínicas
Indivíduo
Regulação
Pesquisa e
desenvolvimento de
produtos e insumos
Produção
Pesquisa Clínica
Acesso
RNPCC:
Estudos de
biomarcadores
Estudos
mecanísticos
REDEFAC
RNPCC
Acordo Brasil-Cuba
REDEFAC e RNPCC:
Parceria com ANVISA
Fases pré-clínicas
RNPCC e
Unidade de Fase 1
Sociedade
RNPCC E NATS:
Estudos de acesso e custo-efetividade