El documento presenta información general sobre la fisiopatología digestiva, haciendo énfasis en la hepatitis viral. Describe las causas, tipos, manifestaciones clínicas, diagnóstico y progresión de las hepatitis agudas y crónicas producidas por los virus A, B, C, D y E. Explica los mecanismos de daño hepático y las respuestas inmunes frente a las infecciones virales.

7. 2. Una respuesta inmunitaria marginal No elimina el virus, conduce a un estado crónico y portador Hepatitis Viral Aguda 3. Una respuesta inmunitaria acelerada o exagerada Hepatitis fulminante con necrosis hepática grave

9. Hepatitis Viral Aguda Las manifestaciones de la hepatitis aguda se pueden dividir en tres fases: Período Prodrómico o Preictérico: Síntomas que indican afección general Aumento variable en suero de las aminotransferasas (AST y ALT). Período Ictérico: Suele aparecer 5 a 10 días después del período prodrómico. Aumento de la bilirrubina Los síntomas prodrómicos pueden empeorar al comenzar la ictericia, seguida de una mejoría clínica progresiva. Hepatomegalia y prurito intenso. Anorexia Náuseas Vómitos Fatiga Artralgia Mialgia

10. Hepatitis Viral Aguda Período de Convalecencia: Mejoría del estado general. Recuperación del apetito. Desaparición de la ictericia. La recuperación clínica completa varía según el tipo de virus (2 -12 sem). Mayor en la hepatitis B y C

11. Integridad del hepatocito Enzimas citosólicas hepatocelulares: Aspartato- aminotransferasa sérica (AST) Alanina -aminotransferasa sérica (ALT) Lactato-deshidrogenasa sérica (LDH) Función hepatocitaria Proteínas segregadas a la sangre: Albúmina sérica Tiempo de protrombina (factores V, VII, X, protrombina, fibrinógeno) Metabolismo hepatocitario: Amonio sérico Estudios de Laboratorio en la Evaluación de Enfermedades Hepáticas Función de la excreción biliar Sustancias secretadas por la bilis Bilirrubina Enzimas citoplasmáticas (por daño de canalículos biliares) Fosfatasa alcalina sérica

12. Virus Hepatotrópicos TIPO A B C D E Familia Heparna Hepadna Hepaci Viroide Calici A. nucleico ARN ADN ARN ARN ARN Espiral Una Doble Una Una Una Forma Lineal Circular Lineal Circular Lineal Replicación Citoplasma Núcleo ? Núcleo ? Genotipos 7 5 Más de 6 3 3 taxonomia VHA VHB VHC VHD VHE

13. Virus Hepatotrópicos CARACT. VHA VHB VHC VHD V HE Transmisión Fecal-oral Parenteral sexual Parenteral Parenteral Fecal-oral Cronicidad No Sí Sí Sí No Oncogenes. No Sí Sí ? No Hepatitis fulminante Raro Raro Raro Frecuente Raro Vacunas Sí Sí No No No

16. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus A

20. Fisiopatología de la Infección por el VHB El VHB desencadena tanto una RI celular como humoral: RI Celular Lisan las células infectadas Lesión hepatocelular Destruyen los reservorios Intracelulares de VHB RI Humoral Confiere una protección de larga duración contra el VHB. Ataca virus circulante CD4 CD8

22. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus B Replicación viral activa La infección aguda Llegó a su pico máximo

23. La presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su detección inicial Replicación crónica de viriones Asintómaticos, sin lesión hepática Persistencia de: HBsAg, HBeAg y ADN Anti-HBc Da ño hepático progresivo Estado Portador en la Hepatitis Viral B Sin Replicación de viriones completos

27. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus C

31. Hepatitis Viral D

32. Secuencia de Marcadores serológicos en la Hepatitis Aguda por Virus D B

36. Hepatitis Cr ónica Se define como la evidencia sintomática, bioquímica o serológica de la prolongación o de la reaparición de una enfermedad hepática durante más de 6 meses, asociada a inflamación y necrosis histológicamente documentada Agentes infecciosos de origen Viral : VHB, VHC y VHB + VHD Agentes no infecciosos Autoinmunes (LES) Tóxicos (etanol) Alcoholismo crónico Metabólicas ( enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α 1- antitripsina ) Fármacos (anestésicos, anticonvulsivantes)

38. Hepatitis Cr ónica En todas las instancias de hepatitis crónica, la etiología es el indicador Individual más importante del riesgo de progresión a cirrosis Hepatitis Viral Cr ónica Constituye un estado de portador, en el que aquellos individuos albergan un virus en replicación y, por lo tanto, pueden transmitirlo Los portadores de virus hepatotropos incluyen: 1- Aquellos que albergan uno o más virus pero que sufren pocos o ningún efecto clínico o histológico. 2- Aquellos que tienen una enfermedad crónica por los hallazgos histológicos o de laboratorio pero que están asintomáticos desde el punto de vista clínico. 3- Aquellos que tienen una enfermedad crónica clínicamente sintomática.

39. Hepatitis Viral Cr ónica Síntomas: Fatiga, malestar , pérdidad de apetito, crisis de ictericia moderada. Hallazgos Físicos: Aranas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático, esplenomegalia. Estudios de Laboratorio: Persistente elevación de los niveles séricos de las transaminasas Leve aumento de los niveles de fosfatasas alcalinas Tiempo de protrombina prolongado Hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia

40. Enfermedad Hepática Alcohólica Formas de enfermedad hepática: 1- Esteatosis Hepática 2- Hepatitis Alcohólica 3- Cirrosis Alcohólica Estas 3 entidades se agrupan en el término de enfermedad Hepática alcohólica

41. 1- Esteatosis Hepática (hígado graso): Gotas de lípidos en los hepatocitos Enfermedad Hepática Alcohólica Se acumulan Grandes glóbulos Tejido fibroso alrededor de la vena hepática terminal Si se suspende la ingesta de alcohol los cambios grasos son completamente reversibles 2- Hepatitis Alcohólica: Edema y necrosis de los hepatocitos Inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas Cuerpos de Mallory Reacción neutrofílica Infiltración de neutrófilos en los lóbulos hepáticos Infiltración de macrófagos y linfocitos Cambios grasos Fibrosis Activación de células estrelladas y fibroblastos Nódulos hiperplásicos 3- Cirrosis Alcohólica:

42. Enfermedad Hepática Alcohólica Hígado Normal Esteatosis Cambios grasos Fibrosis perivenular Cirrosis Fibrosis Nódulos hiperplásicos Hepatitis Alcohólica Necrosis de los hepatocitos Inflamación Cuerpos de Mallory Cambios grasos Fibrosis Exposición Abstinencia Exposición contínua Abstinencia Exposición grave Crisis repetidas Exposición grave Abstinencia

43. Enfermedad Hepática Metabólica Transtornos adquiridos del metabolismo Transtornos hereditarios Enfermedad de Wilson, hemocromatosis Deficiencia de α 1- antitripsina Transtornos adquiridos del metabolismo Hígado graso no alcohólico: Simula la enfermedad hepática inducida por el alcohol pero ocurre en pacientes que no consumen grandes cantidades de alcohol. Se asocia con la obesidad, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la resistencia a la Insulina y a la presencia manifiesta de diabetes tipo 2. Es un diagnóstico de exclusión (especialmente de la ingesta excesiva de alcohol). Es la explicación más frecuente de la elevación de las transaminasas séricas. Es la causa más común de cirrosis criptogénica

44. Enfermedad Hepática Metabólica Transtornos hereditarios del metabolismo: Hemocromatosis: Transtorno hereditario de transmisión homocigota recesiva Se caracteriza por una acumulación excesiva de hierro en el cuerpo, el cual se deposita principalmente en órganos parenquimatosos como el hígado o el páncreas. Se produce por una excesiva absorción de hierro Como consecuencia de la administración parenteral de hierro Mutación del gen HFE que regula la absorción intestinal del hierro de la dieta

45. Enfermedad Hepática Metabólica Enfermedad de Wilson: Es una enfermedad autosómica recesiva definida por la acumulación de niveles tóxicos de cobre em algunos tejidos y órganos, principalmente hígado, cerebro y retina. Mutación del gen ATP7B que codifica para una ATPasa transportadora transmembrana de cobre, localizada en la membrana canalicular del hepatocito. La alteración de la excreción biliar lleva a una acumulación de cobre en el hígado y ocasiona una lesión toxica por la formación de formas reactivas de oxígeno. El cobre no unido a la ceruloplasmina pasa desde el hígado a la circulación, ocasionando hemólisis y cambios patológicos en otros órganos: cerebro, articulaciones, riñones.

46. Enfermedad Hepática Metabólica Déficit α 1- antitripsina : Es una alteración autosómica recesiva caracterizada por la disminución del inhibidor de proteasas (elastasa, catepsina G y proteinasa 3) Retraso en la vía de degradación de proteínas Aparato fundamental del control de calidad de la célula destinado a degradar los polipéptidos con plegamiento anormales o polipéptidos no ensamblados Intensa respuesta autofagocítica que se estimula dentro de los hepatocitos como vía de degradación alternativa

47. Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas Principal órgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y desintoxicación Está sujeto a daño potencial por una enorme cantidad de productos químicos, tanto farmacéuticos como ambientales El dano puede resultar de: 1- Toxicidad directa 2- Conversión hepática de una sustancia xenobiótica a una toxina activa 3- Mecanismos inmunitarios, por un fármaco o metabolito activo que actúa como hapteno para convertir una proteína celular en un agente inmunógeno

48. Enfermedad Hepática Inducida por Fármacos o Toxinas Se caracteriza por: 1- La lesión puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse. 2- La lesión puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteración funcional hepática de comienzo insidioso. 3- Es clínica es histológicamente indistinguible de la hepatitis viral crónica, los marcadores serlógicos de infección viral son fundamentales para establecer la distinción.

49. Hepatitis Autoinmune Se caracteriza por: 1- Predominancia del sexo femenino (78%), mujeres jóvenes y perimenopáusicas 2- Ausencia de marcadores serológicos virales 3- Niveles séricos elevados de IgG y γ -globulinas 4- Títulos elevados de autoanticuerpos en el 80% de los casos, (ANA), antimúsculo liso (SMA) y/o antimicrosomas de hígado y rinon. 5- Hasta el 60% de los pacientes presentan simultáneamente otras enfermedades autoinmunes. Artritis reumatoide Tiroiditis Sindrome de Sjogren Colitis ulcerosa

50. Hepatitis Autoinmune

51. Cirrosis Hepática Causas: 1- Enf. Hepática alcohólica 2- Hepatitis virales 3- Enfermedades biliares 4- Hemocromatosis primaria 5- Enfermedad de Wilson La cirrosis como estadio terminal de la enfermedad hepática crónica se define por tres características: 1- Puentes fibrosos septales 2- Nódulos parenquimatosos formados por proliferación hepatocitaria rodeada de Fibrosis (nódulos de regeneración) 3- Alteraciones de la arquitectura completa del hígado La nodularidad es parte del diagnóstico y refleja el equilibrio entre la actividad regenerativa y la cicatrización constrictiva 6- Déficit α 1- antitripsina 7- Cirrosis criptogénica

53. 2- Depósito contínuo de colágeno en el espacio de Disse entre el parénquima preservado y se asocia a la pérdida de fenestraciones en las células endoteliales sinusoidales. 3- Destrucción de los hepatocitos, y los remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos dentro de los límites impuestos por los tabiques fibrosos. Cirrosis Hepática Patogenia:

56. MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS 1.- NECROSIS DE LOS HEPATOCITOS 2.- FORMACION DIFUSA DE SEPTOS FIBROSOS Células inflamatorias favorecen: Migración de fibroblastos Proliferación de linfocitos Mayor producción de colágeno 3.- REGENERACION NODULAR. Bandas de colágeno, puentes de unión Parénquima sustituido por fibrosis Menor Oxigenación del parénquima rodeado de fibrosis Capilarización de sinusoides SINTESIS Cortocircuitos Arterio-Venosos Hipertrofia de Hepatocitos = Mayor Hipoxia Distorsión de la arquitectura del lobulillo

57. El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la distribución de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminución de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma Cirrosis Hepática

58. Cirrosis Hepática La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucra los siguientes mecanismos: 1- Fallo hepático progresivo 2- Complicaciones relacionadas con la hipertensión portal 3- Desarrollo de carcinoma hepatocelular

59. Distorsión Matríz Extracelular Toxinas, Alcohol, Virus y Otros TRANSFORMACION DE CELULAS ITO AUMENTO DE FIBROGENESIS Y RETICULINA SEPTOS PASIVOS SEPTOS ACTIVOS 1.- PERDIDA ARQUITECTURA HEPATICA 2.- DISTORION VASCULR INTERRUPCION DEL FLUJO SANGUINEO HEPATICO DETERIORO DE LA DISFUSION DE SOLUTOS: HEPATOCITOS Y PLASMA CIRROSIS Insuficencia Hepatocelular Encefalopatía hepática Hipertensión portal Ascitis y Esplenomegalia Cortocircuitos Portosistémicos INFLAMACION IL-1 EFECTO CELULAR NODULOS DE REGENERACION