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CAPÍTULO 27
Formação da Urina pelo Rim: II.
Processamento do Filtrado nos Túbulos
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Fig. 27.1 A, Mecanismo básico do transporte ativo de sódio através da célula epitelial tubular. A figura mostra o tran...
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Fig. 27.2 Mecanismos de transporte ativo secundário. As duas células
de cima mostram o co-transporte da glicose e de a...
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células altamente metabólicas, exibindo grande número de
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2. A segunda característica importante do epitélio do duto
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As substâncias representadas na parte superior da Fig. 27.5
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Reabsorção de diferentes íons pelos túbulos - sódio, potássio,
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O CONCEITODE "DEPURAÇÃOPLASMÁTICA" -SEU
USO NAAVALIAÇÃOD...
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maior parte do PAH que permanece no plasma após a formação de
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CAPÍTULO 28
Mecanismos Renais e Associados para o
Controle da Osmolalidade do Líquido Extracelular
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Esse grupo de néfrons com alças de Henle longas é denominado
néfrons justamedulares. Paralelamente às longas alças de ...
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Em segundo lugar, quantidades menores de íons também
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med...
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abandona a medula, sua concentração osmolar é apenas pouco
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As células neuronais localizadas nessa região são excitadas pelo
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  1. 1. 258 CAPÍTULO 27 Formação da Urina pelo Rim: II. Processamento do Filtrado nos Túbulos REABSORÇÃO ESECREÇÃO NOSTÚBULOS O filtrado glomerular que penetra nos túbulos do néfron flui por (1) íúbulo proximal, (2) alça de Henle, (3) túbulo distal, (4) duto coletor cortical, e (5) duto coletor, para o interior da pelve renal. Ao longo desse trajeto, as substâncias são reabsorvidas ou secretadas seletivamente pelo epitélio tubular, e o líquido resultante desse processamento penetra na pelve renal sob a forma de urina. A reabsorção desempenha papel muito mais importante do que a secreção na formação da urina, porém o processo de secreção é especialmente relevante no sentido de determinar as quantidades de íons potássio, íons hidrogênio e outras substâncias na urina, conforme discutido adiante. Em geral, mais de 99% da água existente no filtrado glomerular são reabsorvidos quando esse filtrado é processado nos túbulos. Por conseguinte, se algum constituinte dissolvido do filtrado glomerular não for reabsorvido ao longo de todo o trajeto dos túbulos, essa reabsorção de água irá obviamente concentrar a substância por mais de 99 vezes. Por outro lado, alguns constituintes, como glicose e aminoácidos, são reabsorvidos quase que por completo, de modo que suas concentrações caem para quase zero antes de o líquido se transformar em urina. Dessa maneira, os túbulos separam as substâncias que devem ser conservadas no organismo das que precisam ser eliminadas na urina, sendo essa separação efetuada sem haver grande perda de água pela urina. Os mecanismos básicos para o transporte através da membrana tubular são essencialmente os mesmos descritos no Cap. 4 para o transporte através de outras membranas do organismo. Podem ser divididos em transporte ativo e transporte passivo. TRANSPORTE ATIVO ATRAVÉS DA MEMBRANA TUBULAR Como foi explicado no Cap. 4, existem dois mecanismos básicos de transporte ativo: o transporte ativo primário e o transporte ativo secundário. A melhor maneira de explicar esses dois tipos de transporte é descrevê-los por meio de exemplos. Transporte ativo primário de ions sódio através da membrana tubular - função da Na+ , K+ -ATPase A Fig. 27. IA ilustra o mecanismo básico para o transporte de íons sódio através da membrana tubular, que ocorre sempre na direção do lúmen tubular para o interstício. Nas superfícies basal e lateral da célula epitelial tubular, a membrana celular + , K+ -ATPase, capaz de clivarcontém um extenso sistema de Na o trifosfato de adenosina (ATP) e utilizar a energia liberada para transportar os íons sódio da célula para o interstício, transportando ao mesmo tempo íons potássio do interstício para o interior da célula. No Cap. 4, também foi assinalado que esse sistema de ATPase bombeia três íons sódio para cada dois íons potássio bombeados. Todavia, as faces basolaterais da célula epitelial tubular são tão permeáveis ao potássio que praticamente todo esse íon se difunde imediatamente da célula para o interstício. Por conseguinte, como ilustra a Fig. 27.IA, o efeito final consiste no bombeamento de grande quantidade de sódio, de modo que o sódio existente no interior da célula cai para concentração muito baixa. Além disso, como três cargas elétricas positivas são bombeadas para fora da célula com os íons sódio, o interior da célula passa a ter potencial muito negativo de cerca de -70 milivolts. Por. conseguinte, dois fatores são responsáveis pela difusão dos íons sódio através da membrana luminal da célula, do lúmen tubular para o interior da célula: (1) o grande gradiente de concentração de sódio através da membrana, com altas concentrações de sódio no lúmen tubular e baixas concentrações no interior da célula, e (2) a atração dos íons sódio positivos do lúmen tubular para o interior da célula pelo potencial intracelular de -70 mV. Na face tubular da célula epitelial, existe extensa borda em escova que multiplica a área da superfície de exposição luminal por cerca de 20 vezes. Na membrana dessa borda em escova, existem proteínas transportadoras de sódio que se ligam aos íons sódio sobre a superfície luminal da membrana e os liberam no interior da célula, atuando, assim, por difusão facilitada do sódio para o interior da célula. Esse processo garante a difusão rápida de sódio através da borda luminal da célula epitelial, ao mesmo tempo que o íon sódio é ativamente transportado para fora da célula, nas faces basolaterais. As proteínas transportadoras de sódio na borda em escova também desempenham papel importante no transporte ativo secundário, conforme explicado adiante. Assim, o mecanismo efetivo para o transporte de sódio através da parede epitelial tubular, ilustrado na Fig. 27.1B, mostra que o sódio bombeado a partir do túbulo é eventualmente absorvido pelo capilar peritubular e transportado pelo sangue. Embora a maior parte do transporte ativo primário em todo o sistema tubular esteja, sem dúvida alguma, relacionada ao transporte de sódio, o transporte ativoprimário também é obser-
  2. 2. 259 Fig. 27.1 A, Mecanismo básico do transporte ativo de sódio através da célula epitelial tubular. A figura mostra o transporte ativo pela bomba de sódio-potássio, que bombeia o sódio para fora da membrana basolateral da célula, criando, simultaneamente, concentração intracelular muito baixa de sódio, bem como potencial intracelular negativo. A baixa concentração intracelular de sódio e o potencial negativo determinam a difusão de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula através da borda em escova. B, Mecanismo efetivo do transporte ativo de sódio do lúmen tubular para o capilar peritubular. vado para algumas outras substâncias. Por exemplo, ocorre transporte secretor ativo de íons hidrogênio em algumas das porções distais do sistema tubular, como veremos mais adiante, enquanto o transporte absorvido ativo de cálcio ocorre em outras porções do sistema tubular. Absorção ativa secundária a partir do túmen tubular No transporte ativo secundário, nenhuma energia é utilizada diretamente do ATP ou de qualquer outra fonte de fosfato de alta energia. Com efeito, o movimento dos íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula energiza a maior parte do transporte secundário de outras substâncias. Essa forma de transporte é realizada por vários tipos diferentes de proteínas transportadores de sódio da borda em escova da célula epitelial. Por exemplo, na Fig. 27.2, a célula da parte superior ilustra o transporte ativo secundário de glicose, enquanto a segunda célula ilustra o transporte ativo secundário de íons aminoácidos. Em cada caso, a proteína transportadora da membrana da borda em escova combina-se ao mesmo tempo com a substância a ser transportada e com um íon sódio. À medida que o sódio se desloca ao longo de seu gradiente eletroquímico para o interior da célula, carrega consigo a glicose ou o íon aminoácido. Em geral, cada tipo de proteína transportadora é específico para o transporte de uma substância ou classe de substâncias. Esse tipo de transporte ativo secundário, em que o íon sódio carrega consigo outra substância através da membrana, é denominado co-transporte. A glicose, os aminoácidos e vários outros compostos orgânicos são intensamente co-transportados nos túbulos proximais. O co-transporte dos íons cloreto é feito principalmente no segmento grosso do ramo ascendente da alça de Henle. Outras substâncias que também são cotransportadas em algum ponto do sistema tubular incluem o fosfato, o cálcio, o magnésio e íons hidrogênio. Essas substâncias serão consideradas mais tarde. Após o co-transporte de glicose, de aminoácidos ou de outras substâncias do lúmen tubular para o interior da célula epitelial, essas substâncias costumam atravessar a face basolateral da célula por difusão facilitada, juntamente com outra proteína transportadora. Secreção ativa secundária nos túbulos Algumas substâncias sofrem secreção ativa secundária nos túbulos. Em geral, o processo é oposto ao descrito nos parágrafos anteriores para a absorção secundária. Os íons hidrogênio, potássio e urato são algumas das substâncias importantes que são' secretadas dessa maneira em regiões específicas dos túbulos. Como exemplo, a célula da parte inferior da Fig. 27.2 ilustra a secreção ativa secundária de íons hidrogênio nos túbulos proxi- mais. Para isso, um íon hidrogênio no interior da célula epitelial liga-se à proteína transportadora na borda em escova, enquanto um íon sódio no lúmen tubular liga-se à outra extremidade da mesma proteína transportadora. A seguir, à medida que o íon sódio penetra na célula, o íon hidrogênio é forçado para fora, em direção oposta. Por razões óbvias, esse processo é denominado contratransporte. Para ter maior compreensão dos princípios relativos ao transporte ativo primário e secundário, o leitor deverá consultar também as descrições mais detalhadas apresentadas no Cap. 4. ABSORÇÃO PASSIVA DE ÁGUA: OSMOSE ATRAVÉS DO EPITÉUO TUBULAR Quando os diferentes solutos são transportados para fora do túbulo por transporte ativo primário ou secundário, sua concentração total diminui no lúmen tubular, mas aumenta no interstício. Obviamente, isso cria uma diferença de concentração que irá produzir osmose de água na mesma direção em que foram transportados os solutos. Grande parte dessa osmose ocorre através das denominadas junções fechadas existentes entre as células epiteliais, e não através das próprias células. A razão disso é que as junções não são tão fechadas quanto indicado por seu nome, mas permitem a difusão rápida de água e de muitos outros íons pequenos.
  3. 3. 260 Fig. 27.2 Mecanismos de transporte ativo secundário. As duas células de cima mostram o co-transporte da glicose e de aminoácidos através da borda em escova das células epiteliais, juntamente com os íons sódio, seguido de difusão, facilitada através das membranas basolaterais. A terceira célula mostra o contrai/ansporte de íons hidrogênio através da borda em escova para o lúmen tubular; o movimento para dentro dos íons sódio fornece a energia para o movimento para fora dos íons hidrogênio. Esse processo é especialmente observado nos túbulos proximais, onde as junções "fechadas" são muito frouxas. À medida que os solutos são absorvidos através das células epiteliais tubulares proximais, essa absorção aumenta a osmolalidade do interstício e determina osmose quase instantânea de enorme volume de água juntamente com os solutos. Por conseguinte, o líquido absorvido dos túbulos proximais é quase isosmótico. Nas partes mais distais do sistema tubular, começando na alça de Henle e estendendo-se pelos demais túbulos, as junções "fechadas" são muito mais fortes, e as células epiteliais também apresentam superfícies menos extensas. Assim, de modo geral, as últimas porções do sistema tubular são bem menos permeáveis do que os túbulos proximais. ABSORÇÃO PASSIVA DE ÍONS CLORETO, URÉIA E OUTROS SOLUTOS PELO PROCESSO DE DIFUSÃO Quando os íons sódio são transportados através da célula epitelial tubular, um íon negativo, como o íon cloreto, é geralmente transportado com cada íon sódio para manter a neutralidade elétrica. Antes, tivemos oportunidade de assinalar que, em alguns segmentos dos túbulos, os íons cloreto podem ser transportados por transporte ativo secundário. Entretanto, na maioria dos segmentos tubulares, os íons cloreto são transportados principalmente por difusão passiva. Isso ocorre especialmente através das junções "fechadas" dos túbulos proximais, mas também, ainda que em menor grau, através das junções "fechadas" das porções terminais do sistema tubular. A uréia é outra substância reabsorvida passivamente, porém em menor grau que os íons cloreto. Na verdade, uma das principais finalidades funcionais dos rins não é reabsorver uréia, mas permitir a passagem para a urina da maior quantidade possível desse produto do metabolismo. Infelizmente, a molécula de uréia é muito pequena, e os túbulos são parcialmente permeáveis a ela. Por conseguinte, quando a água é reabsorvida pelos túbulos, cerca da metade da uréia do filtrado glomerular sofre reabsorção passiva ao se difundir junto com a água, enquanto a outra metade passa para a urina. Outro produto do metabolismo é a creatinina. Todavia, sua molécula é um pouco maior que a da uréia, de modo que praticamente não ocorre reabsorção. Com efeito, virtualmente toda a creatinina filtrada do filtrado glomerular passa pelo sistema tubular e é excretada na urina. CAPACIDADES ABSORTIVAS DOS DIFERENTES SEGMENTOS TUBULARES Em capítulos subseqüentes, serão discutidas a absorção e a secreção de substâncias específicas em diferentes segmentos do sistema tubular. Todavia, é importante assinalar, em primeiro lugar, as diferenças básicas existentes entre as capacidades absortivas e secretoras dos diferentes segmentos tubulares. Epitélio tubular próximal. A Fig. 27.3 ilustra as características celulares da membrana tubular no (1) túbulo proximal, (2) segmento delgado da alça de Henle, (3) túbulo distal, e (4) duto coletor. As células tubulares proximais têm o aspecto de Fig. 27.3 Características das células epiteliais em diferentes segmentos tubulares.
  4. 4. 261 células altamente metabólicas, exibindo grande número de mitocôndrias para manter os processos extremamente rápidos de transporte ativo; verifica-se também que cerca de 65% do filtrado glomerular são normalmente reabsorvidos antes de alcançar as alças de Henle. Como já foi descrito em relação ao transporte do sódio, as células epiteliais dos túbulos proximais possuem extensa borda em escova. Além disso, são dotadas de intrincado labirinto de canais intercelulares e basais que formam extensa área de membrana na face epitelial voltada para o líquido intersticial, isto é, o lado onde ocorre abundante transporte ativo dos íons sódio. Por outro lado, a extensa superfície de membrana da borda em escova da célula epitelial é literalmente repleta de moléculas transportadoras protéicas que promovem o co-transporte para a absorção de certas substâncias do lúmen tubular para o interstício, ou o contratransporte para a secreção de outras substâncias pelos túbulos. A glicose e os aminoácidos são as substâncias mais importantes que são absorvidas especificamente por transporte ativo secundário nos túbulos proximais. Os íons hidrogênio representam a substância mais importante secretada por transporte ativo secundário. Segmento delgado da alça de Henle. O epitélio do segmento delgado da alça de Henle, como indica seu nome, é muito fino. As células não possuem borda em escova e apresentam número muito pequeno de mitocôndrias, indicando um nível mínimo de atividade metabólica. O trecho descendente desse segmento delgado é altamente permeável à água e moderadamente permeável a uréia, ao sódio e à maioria dos outros íons. Por conseguinte, parece estar adaptado primariamente para a difusão simples de substâncias através de suas paredes. Por outro lado, acredita-se que o trecho ascendente do segmento delgado seja diferente numa característica muito importante; supõe-se que ele é muito menos permeável à água do que o trecho descendente. Essa diferença é importante para explicar o mecanismo de concentração da urina, que será discutido mais tarde. Segmento grosso da alça de Henle. O segmento grosso da alça de Henle começa a meio caminho do ramo ascendente da alça, onde as células epiteliais tornam-se acentuadamente espessadas, conforme ilustrado na Fig. 26.2. A seguir, esse segmento ascende e refaz todo o seu trajeto até o mesmo glomérulo que deu origem ao túbulo e, a seguir, passa pelo ângulo entre as arteríolas aferente e eferente, formando um complexo com elas, denominado complexo justaglomerular, discutido no capítulo anterior. Além desse ponto, o túbulo passa a constituir o túbulo distal. As células epiteliais do segmento grosso da alça de Henle assemelham-se às dos túbulos proximais, exceto que possuem borda em escova rudimentar, menor número de canais basais e junções "fechadas" muito mais firmes onde as células se unem umas às outras. As células estão especialmente adaptadas para transporte ativo intenso de íons sódio e potássio, transportando-os do lúmen tubular para o líquido intersticial. Por outro lado, esse segmento grosso é quase totalmente impermeável à água e à uréia. Por conseguinte, embora mais de três quartos de todos os íons no líquido tubular sejam transportados do segmento grosso para o interstício, quase toda a água e a uréia permanecem no túbulo. Assim, o líquido tubular no ramo ascendente torna-se muito diluído, exceto por sua elevada concentração de uréia. Esse segmento grosso desempenha papel extremamente importante sob diferentes condições nos mecanismos renais de diluição ou concentração da urina que acaba sendo formada pelo rim. Túbulo distal. O túbulo distal começa no complexo justaglomerular, dando continuidade ao segmento grosso do ramo ascendente da alça de Henle. A parte inicial do túbulo distal é altamente contornada e, eventualmente, coalesce com vários outros túbulos distais para formar o duto coletor cortiçal, que foi descrito antes. O túbulo distal é dividido em dois segmentos funcionais importantes: o segmento diluidor e o túbulo distal final. Segmento diluidor. A primeira metade do túbulo distal possui quase as mesmas características do segmento grosso do ramo ascendente da alça de Henle. Absorve avidamente a maioria dos íons, mas é quase totalmente impermeável à água e à uréia. Por conseguinte, esse segmento diluidor também contribui para a diluição do líquido tubular, da mesma maneira que o segmento grosso do ramo ascendente da alça de Henle. Túbulo distal final e duto coletor cortical. As características funcionais do túbulo distal final e do duto coletor cortical são semelhantes; até mesmo suas células epiteliais de revestimento são similares. Esses segmentos tubulares apresentam diversas características importantes: 1. O epitélio de ambos é quase totalmente impermeável à uréia conforme observado no segmento diluidor do túbulo dis- tal, de modo que praticamente toda a uréia penetra no duto coletor para ser finalmente excretada na urina. 2. Esses dois segmentos reabsorvem avidamente os íons só- dio, mas a velocidade dessa reabsorção é controlada, em grande parte, pela aldosterona, como veremos com maiores detalhes no próximo capítulo. Simultaneamente com o bombeamento de sódio do lúmen tubular para o interstício peritubular, os íons potássio são transportados na direção oposta para o lúmen tubu lar; esse processo também é controlado pela aldosterona e por vários outros fatores, incluindo a concentração de íons potássio nos líquidos corporais. Por conseguinte, os íons potássio são ativamente secretados nesses segmentos tubulares, sendo principalmente através desse meio que a concentração de íons potássio é controlada nos líquidos extracelulares do organismo. 3. O túbulo distal final e o duto coletor cortical também contêm um tipo especial de célula epitelial, a célula intercalada, ou "célula marrom", que secreta íons hidrogênio por secreção ativa primária. Isso difere acentuadamente da secreção ativa se- cundária de íons hidrogênio que ocorre nos túbulos proximais e em algumas outras partes do sistema tubular. As células interca- ladas podem secretar íons hidrogênio contra um gradiente de concentração de até 1.000:1, em contraste com o gradiente de apenas algumas vezes para a secreção ativa secundária de íons hidrogênio. Por conseguinte, essas células intercaladas desempe- nham papel absolutamente essencial nos elevados graus finais de acidificação que podem ocorrer na urina. 4. O túbulo distal final e o duto coletor cortical diferem do segmento diluidor em outro aspecto muito importante: são permeáveis à água na presença de hormônio antidiurético, porém impermeáveis quando esse hormônio está ausente, propiciando, assim, um meio para controlar o grau de diluição da urina, assunto que será abordado mais tarde com maiores detalhes. O duto coletor também apresenta responsividade ao hormônio antidiurético. Duto coletor. As células epiteliais do duto coletor possuem forma quase cubóide, com superfície lisa, e contêm relativamente poucas mitocôndrias. Esse epitélio apresenta duas características particularmente importantes para a função renal: 1. A permeabilidade do duto coletor à água é controlada principalmente pelo nível de hormônio antidiurético no sangue circulante, conforme mencionado acima. Em presença de quantidades excessivas de hormônio antidiurético, a água é reabsorvida para o interstício medular com grande avidez, reduzindo, assim, o volume de urina e concentrando a maioria das substâncias dissolvidas na urina. O epitélio do duto coletor também é ligeiramente permeável à uréia. Por conseguinte, ocorre reabsorção de certa quantidade da uréia para o interstício medular. A seguir, a maior parte sofre difusão retrógrada para a alça de Henle, retornando novamente ao duto coletor pelo túbulo distal para ser finalmente excretada.
  5. 5. 262 2. A segunda característica importante do epitélio do duto coletor é sua capacidade de secretar íons hidrogênio contra um gradiente muito alto desses íons. Por conseguinte, como será explicado no Cap. 30, o túbulo distal final e o sistema do duto coletor desempenham um papel de suma importância no controle do equilíbrio ácido-básico dos líquidos corporais. REABSORÇÃO DE ÁGUA EM DIFERENTES SEGMENTOS DOS TÚBULOS O transporte da água ocorre totalmente por difusão osmótica. Isso significa que, toda vez que algum soluto do filtrado glomerular for absorvido por reabsorção ativa ou por difusão causada por um gradiente eletroquímico, a diminuição resultante da concentração de soluto no líquido tubular e sua maior concentração no líquido intersticial irá determinar osmose de água para fora dos túbulos. Por conseguinte, o volume de líquido tubular diminui progressivamente ao longo do sistema tubular. A Fig. 27.4 mostra os volumes de líquido que fluem por minuto em diferentes pontos do sistema tubular. Em ambos os rins do ser humano, os volumes líquidos totais que fluem em cada segmento por minuto (em condições normais de repouso) são os seguintes: Ml/ min Filtrado glomerular 125 Fluindo para as alças de Henle 45 Fluindo para os túbulos distais 25 Fluindo para os túbulos coletores 12 Fluindo para as urinas 1 Fig. 27.4 Fluxo de volume de líquido em cada segmento do sistema tubular por minuto. Observar que o fluxo é representado em escala semilogaritmica, ilustrando a enorme diferença do fluxo entre os segmen- tos iniciais e terminais dos túbulos. tância no filtrado glomerular, conforme indicado à esquerda da figura. À medida que o filtrado se move ao longo do sistema tubular, a concentração eleva-se para valores progressivamente maiores do que 1 se houver maior reabsorção de água do que de soluto; a concentração torna-se progressivamente inferior a 1 se houver reabsorção de mais soluto que de água. Além disso, se uma substância for secretada pelo epitélio tubular no túbulo, essa secreção também irá determinar aumento de sua concen- tração. Com base neste quadro, também podemos deduzir a percentagem aproximada da água glomerular filtrada que é reabsorvida em cada segmento dos túbutos: Por cento Túbulos proximais 65 Alça de Henle 15 Túbulos distais 10 Dutos coletores 9,3 Elilinada na urina 0,7 A seguir, veremos neste capítulo, bem como nos próximos, que alguns desses valores variam de modo acentuado em diferentes condições operacionais do rim, em particular quando esse órgão está formando urina muito diluída ou muito concentrada. Concentrações de diferentes substâncias em diferentes pontos nos túbulos A concentração ou não de uma substância no líquido tubular é determinada pelo grau relativo de reabsorção da substância versus a reabsorção de água. Se houver reabsorção de maior percentagem de água, a substância fica mais concentrada. Por outro lado, se houver reabsorção de maior percentagem da subs- tância, ela fica mais diluída. A Fig. 27.5 ilustra o grau de concentração da maioria das substâncias importantes nos diferentes segmentos tubulares. To- dos os valores indicados na figura são concentrações relativas, considerando-se uma concentração normal de 1 para cada subs- Fig. 2.5 Figura composta mostrando as concentrações médias de diferentes substâncias em diversos pontos do sistema tubular.
  6. 6. 263 As substâncias representadas na parte superior da Fig. 27.5 são obviamente as que ficam mais concentradas na urina. Em geral, essas substâncias não são necessárias para o organismo, e os rins tornaram-se adaptados para não reabsorvê-las ou fazê-lo apenas muito levemente, ou até mesmo secretá-las para o interior dos túbulos, com a conseqüente excreção de grandes quantidades na urina. Por outro lado, todas as substâncias representadas na base da figura são intensamente reabsorvidas; são substâncias que precisam ser conservadas pelo organismo, de modo que quase nenhuma é excretada na urina. O Quadro 27.1 fornece um sumário da capacidade de concentração do sistema tubular para as diferentes substâncias excretadas na urina. Além disso, fornece as quantidades normais das substâncias que penetram nos túbulos proximais a cada minuto no filtrado glomerular. A quantidade de cada uma das substâncias que penetra a cada minuto é denominada carga tubular da substância por minuto. Reabsorção de substâncias especificas em diferentes pontos ao longo do sistema tubular Reabsorção de substâncias de valor nutrícional para o orga- nismo - glicose, proteínas, aminoácidos, íons acetoacetato e vita- minas. Glicose, proteínas, aminoácidos, íons acetoacetato e vita- minas são cinco substâncias diferentes, encontradas no filtrado glomerular, de suma importância para a nutrição do corpo. Normalmente, todas elas são quase ou totalmente reabsorvidas por processos ativos nos túbulos proximais do rim. Assim, a Fig. 27.5 mostra que as concentrações de glicose, proteínas e aminoácidos diminuem até desaparecerem antes que o líquido tubular tenha passado pelos túbulos proximais. Por conseguinte, quase nenhuma dessas substâncias permanece no líquido que penetra na alça de Henle. Mecanismo especial para a absorção de proteínas. Até 30 g de proteínas plasmáticas passam diariamente para o filtrado glomerular. Isso representaria uma grande depleção metabólica para o organismo, se a proteína não retornasse aos líquidos corporais. Como a molécula de proteína é muito grande para ser transportada pelos processos habituais de transporte, a proteína é absorvida através da borda em escova do epitélio tubular proximal por pinocitose, o que significa que a proteína fixa-se à membrana e que essa porção da membrana invagina-se para o interior da célula. Uma vez dentro da célula, a proteína é digerida em seus aminoácidos constituintes, que são, então, absorvidos por difusão facilitada através da base e dos lados da célula para o interior do líquido intersticial. Os detalhes do mecanismo da pinocitose foram discutidos no Cap. 4. Pequena reabsorção dos produtos metabólicos terminais: uréia, creatínina e outros. A Fig. 27.5 também ilustra as concentrações de dois importantes produtos metabólicos terminais nos diferentes segmentos do sistema tubular -a uréia e a creatinina. Apenas pequena quantidade de uréia é reabsorvida durante todo o percurso do sistema tubular. Apesar disso, ocorre reabsorção de cerca de 99,3% da água. Por conseguinte, a remoção de toda essa água concentra a uréia por cerca de 65 vezes. A creatinina não é reabsorvida pelos túbulos. De fato, pequenas quantidades de creatinina são, na verdade, secretadas para os túbulos pelos túbulos proximais, de modo que a concentração de creatinina aumenta por cerca de 140 vezes. O íon urato é outro produto terminal do metabolismo. É reabsorvido mais do que a uréia, mas, mesmo assim, ainda permanecem grandes quantidades de urato no líquido que finalmente irá se transformar em urina. Vários outros produtos terminais, como sulfatos, fosfatos e nitrato, são transportados essencialmente da mesma maneira que os íons urato. Esses produtos terminais também são normalmente reabsorvidos em grau bem menor do que a água, de modo que suas concentrações aumentam acentuadamente à medida que fluem ao longo dos túbulos. Todavia, cada um é ativamente reabsorvido em certo grau, o que impede redução muito acentuada de suas concentrações no líquido extracelular. Reabsorção de insulina e de ácido para-amino-hipúrico pelos túbulos. Mais uma vez, observe na Fig. 27.5 que, quando a substância insulina, que é um grande polissacarídio, é infundida no sangue e, a seguir, filtrada para o filtrado glomerular, sua concentração aumenta por 125 vezes quando atinge a urina. A causa disso é que a insulina não é reabsorvida, nem secretada por qualquer segmento dos túbulos, enquanto todos os 125 ml de água do filtrado glomerular, à exceção de 1 ml, são reabsorvidos. Além disso, a Fig. 27.5 mostra que, quando o ácido p-amino- hipúrico (PAH) é infundido no sangue e, a seguir, excretado pelos rins, sua concentração aumenta 585 vezes à medida que o líquido tubular passa pelo sistema tubular. Isso resulta da secreção de grandes quantidades de PAH para o líquido tubular, pelas células epiteliais dos túbulos proximais, não havendo reabsorção em qualquer segmento do sistema tubular. Essas duas substâncias desempenham importante papel nos estudos experimentais da função tubular, conforme discutido adiante neste capítulo. Quadro 27.1 Concentrações relativas de substâncias no filtrado glomerular e na urina Concentração na urina/ Filtrado glomerular (125 ml/min) Urina (1 ml/min) Concentração no plasma (depuração plasmática Quantidade/min Concentração Quantidade/min Concentração por minuto) Na1 17,7 mEq 142 mEq/l 0,128 mEq 128mEq/i 0,9 K+ 0,63 5 0,06 60 12 Cat + 0,5 4 0.0048 4,8 1,2 Mg++ 0,38 3 0,015 15 5,0 ci- 12,9 103 0,134 134 1,3 HCO3 3,5 28 0,014 14 0,5 H2PO4 HPO4"J 0,25 2 0,05 50 25 SO4 0.09 0,7 0,033 33 47 Glicose 125 mg 100 mg/dl 0 mg 0 mg/dl 0 Uréia 33 26 18,2 1.820 70 Ácido úrico 3,8 3 0,42 42 14 Creatinina 1,4 1,1 1,96 196 140 Inulina — — — — 125 PAH — — — — 585
  7. 7. 264 Reabsorção de diferentes íons pelos túbulos - sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, e outros. Por fim, vamos observar na Fig. 27.5 as alterações nas concentrações de vários íons importantes - sódio, potássio, cloreto e bicarbonato. Algumas dessas concen trações elevam-se acima de 1,0, o que significa concentração maior do que no filtrado glomerular, ao passo que outras apresen- tam redução para menos de 1,0. O grau de concentração ou de diluição depende de vários mecanismos que aumentam ou diminuem a reabsorção dos diferentes íons com a finalidade de controlar suas concentrações no líquido extracelular. Nos próxi- mos capítulos, trataremos em particular de vários desses sistemas de controle. Para excretar uma quantidade suficiente de íons potássio e hidrogênio, é necessário que ambos sejam ativamente secretados para o sistema tubular; a intensidade dessa secreção é precisamente determinada pelas concentrações de íons potássio e hidrogênio nos líquidos extracelulares. O íon bicarbonato é transportado de maneira muito peculiar; com efeito, é convertido em dióxido de carbono que, a seguir, difunde-se simplesmente através da parede tubular para o líquido intersticial. O mecanismo de conversão do íon bicarbonato em dióxido de carbono envolve, em primeiro lugar, a secreção de um íon hidrogênio para o túbulo. A seguir, esse íon liga-se ao íon bicarbonato para formar H3CO3. Por sua vez, o H2CO3 dissocia-se em água e dióxido de carbono. Após difusão do dióxido de carbono através da membrana tubular, ele recombina-se com a água para formar novo íon bicarbonato. Finalmente, tanto os íons cálcio quanto os íons magnésio são ativamente reabsorvidos em alguns dos túbulos; muitos íons negativos, em particular os íons cloreto, são principalmente reabsorvidos por difusão passiva, em conseqüência do gradiente elétrico que se desenvolve através da parede tubular, quando ocorre reabsorção de íons positivos. Além disso, alguns íons negativos urato, fosfatos, sulfato e nitrato podem ser reabsorvidos por transporte ativo, que ocorre em maior grau nos túbulos proximais. EFEITO DA "CARGA TUBULAR" E DO "TRANSPORTE TUBULAR MÁXIMO" SOBRE OS CONSTITUINTES DA URINA Carga tubular. A carga tubular de uma substância é a quantidade total dessa substância que filtra através da membrana glomerular para o interior dos túbulos a cada minuto. Por exemplo, se houver formação de 125 ml de filtrado glomerular a cada minuto, com concentração de glicose de 100 mg/dl, a carga tubular de glicose será de 100 mg x 1,25, ou 125 miligramas de glicose por minuto. De forma semelhante, a carga de sódio que penetra nos túbulos a cada minuto é de aproximadamente 18 mEq/min, a carga do íon cloreto é de cerca de 13 mEq/min, a carga de uréia, de aproximadamente 33 mg/min, e assim por diante. Habitualmente, entretanto, a carga tubular da glicose é de apenas 125 mg/min, de modo que, para finalidades práticas, toda ela é reabsorvida. A Fig. 27.6 demonstra a relação existente entre a carga tubular de glicose, o transporte tubular máximo para a glicose e a intensidade de sua perda na urina. Observe que, quando a carga tubular encontra-se em seu nível normal de 125 mg/min, não há perda detectável de glicose na urina. Entretanto, quando a carga tubular aumenta para mais de cerca de 220 mg/min, começam a aparecer quantidades significativas de glicose na urina. Quando a carga atinge valores superiores à cerca de 400 mg/min, a perda na urina é igual à carga tubular menos 320 mg/min. Por conseguinte, para uma carga tubular de 400 mg/min, a perda é de 80 mg/min, e, para uma carga tubular de 800 mg/min, a perda é de 480 mg/min. Em outras palavras, 320 mg/min da carga tubular, que representam o transporte tubular máximo para a glicose, são reabsorvidos, sendo todo o restante perdido na urina. Limiar para as substâncias que possuem transporte tubular máximo. Cada substância que possuí transporte reabsortivo máximo também apresenta uma concentração limiar no plasma, abaixo da qual nenhuma quantidade aparece na urina, e acima da qual aparecem quantidades progressivamente maiores. Assim, a Fig. 27.6 mostra que a glicose começa a aparecer na urina quando sua carga tubular ultrapassa 220 mg/min. O limiar de concentração da glicose no plasma que causa essa carga tubular é de 180 m/dl, quando os rins estão operando em sua intensidade de filtração glomerular normal de 125 ml/min. Transporte tubular máximo de substâncias importantes absorvidas a partir dos túbulos. Alguns dos valores de transporte tubular máximo importantes para substâncias absorvidas, a partir dos túbulos são os seguintes; Glicose 320 mg/min Fosfato 0,1 mM/tnin Sulfato 0,06 mM/min Aminoácidos 1,5 mM/min Urato 15 mg/min Proteína plasmática 30 mg/min Hemoglobina 1 mg/min Lactato 75 mg/min Acetoacetato variável (cercade 30mg/min) Transportes tubulares máximos para secreção. As substâncias que são ativamente secretadas pelos túbulos também exibem os seguintes transportes tubulares máximos: Mg/ min Creatina 16 PAH 80 intensidade máxima do transporte de substâncias ativamente reabsorvidas ou secretadas - O "transporte tubular máximo" (Tm) Como cada substância que é reabsorvida (ou secretada) ativamente requer um sistema de transporte específico nas células epiteliais tubulares, a quantidade máxima passível de ser reabsorvida depende quase sempre da intensidade máxima com que o próprio sistema de transporte pode operar; por sua vez, isso depende das quantidades totais de transportador e de enzimas específicas disponíveis, como já foi explicado no Cap. 4. Conseqüentemente, para quase todas as substâncias que sofrem reabsorção ativa, existe uma intensidade máxima com que cada uma pode ser reabsorvida; essa intensidade é denominada transporte tubular máximo para a substância, sendo abreviado por Tm. Por exemplo, o Tm para a glicose é, em média, de 320 mg/min para o ser humano adulto; se a carga tubular de glicose for superior a 320 mg/min, o excesso acima dessa carga não é reabsorvido, mas, pelo contrário, passa para a urina. Substâncias que não exibem transporte máximo especialmente os íons sódio nos túbulos proximais Na lista anterior de substâncias que apresentam transportes máxi- mos, é notável assinalar a ausência de todas as substâncias que são reabsorvidas por difusão. Com efeito, sua velocidade de transporte é determinada por dois fatores: (1) o gradiente de concentração da substância através da membrana, sem qualquer máximo, e (2) o tempo em que o líquido que contém a substância permanece no interior do túbulo. Por conseguinte, esse tipo de transporte é denominado transporte por gradiente-tempo. É interessante observar que muitas das substâncias com absorção rápida e transportadas ativamente, como os íons sódio, também estão ausentes da lista de substâncias que exibem transportes máximos. A razão disso é que outros fatores, além da velocidade máxima do trans- porte ativo, atuam como fatores limitantes que determinam a intensidade do transporte. Por exemplo, nos túbulos proximais, a intensidade do transporte ativo do sódio pela membrana basolateral da célula epitelial tubular é bem maior do que a velocidade de difusão de íons sódio do lúmen tubular para o interior da célula através da borda em escova. Por conseguinte, a intensidade máxima com que o mecanismo de trans-
  8. 8. 265 minuto não deve variar mais do que alguns pontos percentuais. O CONCEITODE "DEPURAÇÃOPLASMÁTICA" -SEU USO NAAVALIAÇÃODAFUNÇÃORENAL g. 27.6 Relação da carga tubular de glicose com a perda de glicose na urina. porte ativo da membrana basolateral pode transportar o sódio nunca será praticamente o fator limitante na determinação da intensidade da absorção do sódio. Outro fator atua na limitação da reabsorção do sódio. Trata-se do extravasamento retrógrado de grande parte do sódio transportado do interstício para o lúmen tubular através das junções epiteliais. Por conseguinte, o transporte de sódio pelos túbulos proximais também obedece mais a princípios de transporte de gradiente-tempo do que os princípios de transporte tubular máximo. Isso significa que, quanto maior a concentração de sódio nos túbulos proximais, maior sua reabsorção; além disso, quanto mais tempo o líquido tubular permanecer nos túbulos proximais, maior será a reabsorção de sódio. Nas partes mais distais do sistema tubular, nos túbulos distais e além deles, as células epiteliais diferem acentuadamente das que ocorrem nos túbulos proximais; com efeito, possuem junções epiteliais muito mais fechadas e também transportam quantidades bem menores de sódio. Devido a essas diferenças, o transporte de sódio nesses segmentos distais tem um transporte máximo, como no caso da maioria das outras substâncias transportadas ativamente. Além disso, esse transporte máximo modifica-se em resposta aos hormônios aldosterona e angiotensina, proporcionando, assim, uma maneira de controlar a intensidade da excreção do sódio pela urina. Balanço glomerulo tubular nos túbulos proximais. O efeito conhecido como balanço glomerulotubular representa uma descoberta especialmente importante no que diz respeito à absorção de sódio e de líquido pelos túbulos proximais. Isso significa qge, em condições normais, uma percentagem quase constante de ambos, decerca de 65%, é reabsorvida durante sua passagem pelos túbulos proximais, independentemente da velocidade com que o filtrado glomerular penetra no sistema tubular. A razão disso ainda permanece incerta. É possível que decorra da maior distensão dos túbulos ou de algum outro efeito físico na presença de maiores velocidades de fluxo. Entretanto, qualquer que seja a causa, quando a intensidade da filtração glomerular é de 100 ml/min, a reabsorção tubular proximal é de cerca de 65 ml/min; a elevação do filtrado glomerular para 200 ml/min aumenta a reabsorção proximal para cerca de 130 ml/min, mantendo o "balanço" proporcional muito perto de 65%. A importância do balanço glomerulotubular é que ele ajuda a evitar a sobrecarga dos segmentos mais distais do sistema tubular quando a intensidade da filtração glomerular aumenta. Além disso, os mecanismos de feedback tubuloglomerulares que controlam a própria intensidade da filtração glomerular, conforme discutido no capítulo anterior, também desempenham papel importante ao impedir a sobrecarga dos segmentos tubulares distais. É essência! que não sejam sobrecarregados, uma vez que, nesses segmentos finais do sistema tubular, a quantidade de cada substância excretada na urina deve ser controlada. Se a carga tubular que penetra nos túbulos distais variar significativamente para cima ou para baixo, os sistemas do controle tubular não poderão funcionar adequadamente. Por exemplo, a aldosterona só tem faixa limitada de controle para a reabsorção de sódio; por conseguinte, para que seja eficaz no controle da excreção de sódio na urina, a carga de sódio que penetra nos túbulos distais a cada O termo "depuração piasmática" é utilizado para definir a capacidade dos rins de limpar ou "depurar" o plasma de várias substâncias. Por conseguinte, se o plasma que passa pelos rins tiver 0,1 g de uma substância em cada decilitro, e se 0,1 g dessa substância também chegar à urina a cada minuto, haverá "depuração" de um decilitro do plasma por minuto. Consultando novamente o Quadro 27.1, podemos observar que a concentração normal de uréia em cada mililitro de plasma e de filtrado glomerular é de 0,26 mg, sendo a quantidade de uréia que penetra na urina a cada minuto de aproximadamente 18,2 mg. Por conseguinte, a quantidade equivalente de plasma que perde totalmente seu conteúdo de uréia a cada minuto pode ser calculada dividindo-se a quantidade de uréia que penetra na urina a cada minuto pela quantidade de uréia em cada mililitro de plasma. Assim, 18,2 ÷ 0,26 = 70, isto é, 70 ml de plasma são depurados de uréia a cada minuto. A quantidade que é depurada a cada minuto é conhecida como depuração plasmática da uréia. Obviamente, portanto, a depuração plasmática de cada substância constitui uma medida da eficácia dos rins em remover a substância do líquido extracelular. A depuração plasmática para qualquer substância pode ser calculada pela seguinte fórmula: Depuração plasmática (ml/min) Fluxo urinário (ml/min) x Concentração na urina Concentração no plasma As depurações plasmáticas dos constituintes habituais da urina estão indicadas na última coluna do Quadro 27.1. DEPURAÇÃO DA INULINA COMO MEDIDA DA INTENSIDADE DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR A inulína é um polissacarídio que possui os atributos específicos de não sofrer grau significativo de reabsorção pelos túbulos do néfron, além de ter peso molecular pequeno o suficiente (cerca de 5.200) para passar através da membrana glomerular tão livremente quanto os cristalóides e a água do plasma. Além disso, a inulina não é secretada ativamente, mesmo em quantidades mínimas, pelos túbulos. Em conseqüência, o filtrado glomerular contém praticamente a mesma concentração de inulina que o plasma, e, à medida que o filtrado flui pelos túbulos, toda a inulina filtrada permanece na urina. Por conseguinte, todo o filtrado glomerular formado é depurado de inulina. Assim, a depuração piasmática por minuto de inulina é igual à intensidade da filtração glomerular. Como exemplo, suponhamos que a análise química mostre que a concentração piasmática de inulina ê de 0,001 g em cada mililitro, com passagem de 0,125 g na urina por minuto. Ao dividirmos 0,125 por 0,001, verificamos que devem ser formados 125 ml de filtrado glomerular a cada minuto para fornecer â urina a quantidade analisada na inulina. Em outras palavras, ao se medir a depuração plasmática da inulina, determina-se que a intensidade da filtração glomerular é de 125 ml/min. A inulina não é a única substância que pode ser utilizada para determinar a quantidade de filtrado glomerular formada a cada minuto, visto que a depuração plasmática de qualquer outra substância totalmente difusível através da membrana glomerular, mas que não seja absorvida nem secretada pelas paredes tubulares, é igual à intensidade da filtração glomerular. O manitol é um monossacarídeo quase sempre utilizado em lugar da inulina para essas determinações; o iotalamato radiativo é outra substância freqüentemente empregada, uma vez que sua radiatividade permite fácil análise quantitativa. DEPURAÇÃO DO ÁCIDO PARA-AMINO-HIPÚRICO COMO MEDIDA DO FLUXO PLASMÁTICO PELOS RINS Como a inulina, o PAH passa através da membrana glomerular com grande facilidade. Todavia, difere da inulina pelo fato de que a
  9. 9. 266 maior parte do PAH que permanece no plasma após a formação de filtrado glomerular é secretada a partir dos capilares peritubulares para o interior dos túbulos pelo epitélio tubular proximal (se a concentração plasmática de PAH for muito baixa). Com efeito, apenas cerca de um décimo do PAH original permanece no plasma no momento em que o sangue deixa os rins. Pode-se utilizar a depuração do PAH para estimar o fluxo de plasma pelos rins. Como exemplo, suponhamos que 1 mgde PAH esteja presente em cada decilitro de plasma, e que 5,85 mg de PAH penetrem na urina por minuto. Em conseqüência, 585 ml de plasma são depurados do PAH a cada minuto. Obviamente, se esse plasma for depurado do PAH, pelo menos essa quantidade de plasma deverá ter passado pelos rins no mesmo período de tempo. Como sabemos que quase todo o PAH é depurado do sangue ao passar através dos rins, o valor de 585 ml seria uma primeira aproximação razoável do verdadeiro fluxo plasmático por minuto. Contudo, para sermos ainda mais exatos, podemos corrigir a quantidade média de PAH que ainda se encontra no sangue quando este deixa o rim. Em diferentes experimentos, foi constatado que a depuração do PAH é de cerca de 91% da carga plasmática do PAH que penetra nos rins; essa percentagem é conhecida como proporção da extração do PAH. Assim, os 585 ml de plasma calculados representariam apenas 91% da quantidade total de plasma que flui através dos rins. Dividindo 585 por 0,91, obtemos um fluxo plasmático total por minuto de aproxima- damente 650 ml. Pode-se calcular o fluxo sanguíneo total pelos rins a cada minuto com base no fluxo plasmático e no hematócrito (percentagem de eritró- citos no sangue). Se o hematócrito for de 45%, e o fluxo plasmático, de 650 ml/min, o fluxo sanguíneo total pelos rins será 650 x 100 ÷ 55 ou 1.182 ml/min. CALCULO DA FRAÇÃO DE FILTRAÇÃO A PARTIR DAS DEPURAÇÕES PLASMÁTICAS Para se calcular a fração de filtração isto é, a fração do plasma que filtra através da membrana glomerular é preciso determinar (1) o fluxo plasmático pelos dois rins (depuração de PAH) e (2) a intensidade da filtração glomerular por minuto (depuração da inulina). Utilizando 650 ml para o fluxo plasmático e 125 ml para a intensidade da filtração glomerular como valores normais, verificamos que a fração de filtração calculada é de 125/650, ou, para expressá-la na forma de percentagem, 19%. REFERÊNCIAS Ver referências do Cap. 26.
  10. 10. 267 CAPÍTULO 28 Mecanismos Renais e Associados para o Controle da Osmolalidade do Líquido Extracelular e da Concentração de Sódio Nos capítulos anteriores, abordamos os mecanismos pelos quais se forma o filtrado glomerular, bem como o modo como é processado nos túbulos até transformar-se em urina. Os capítulos seguintes serão dedicados aos mecanismos pelos quais os rins utilizam sistemas de feedback negativo para controlar a composição do líquido extracelular, incluindo o volume do líquido, sua osmolalidade e as concentrações das várias substâncias dissolvidas nele. Esses controles por feedback envolvem quase sempre o sistema nervoso, mecanismos hormonais e, inclusive, fatores físicos, como os efeitos de variação dos níveis da pressão arterial sobre o débito urinário. O presente capítulo irá considerar especificamente (1) os mecanismos pelos quais os rins são capazes de eliminar o excesso de água, ao excretarem urina diluída, ou de conservá-la, ao excretarem urina concentrada; (2) os mecanismos nervosos e hormonais que controlam a osmolalidade dos líquidos corporais, ao induzir ou inibir os mecanismos de diluição ou de concentração dos rins; e (3) os mecanismos da sede e do apetite de sal, para determinar a ingestão de água e de sal, ajudando, assim, a controlar a osmolalidade do líquido extracelular e a concentração de sódio. MECANISMO PARA A EXCREÇÃO DO EXCESSO DE ÁGUA: EXCREÇÃO DE URINA DILUÍDA Uma das funções mais importantes do rim consiste em controlar a osmolalidade dos líquidos corporais. Quando a osmolalidade cai para valores demasiado baixos - isto é, quando os líquidos ficam muito diluídos - , os mecanismos de feedback nervoso e hormonal atuam sobre os rins, que passam a excretar grande excesso de água na urina. Obviamente, isso produz urina diluída, mas também remove água do organismo, aumentando, assim, a osmolalidade dos líquidos corporais até seu valor normal. Por outro lado, quando a osmolalidade dos líquidos corporais é demasiado alta, os rins excretam excesso de solutos, reduzindo novamente a osmolalidade dos líquidos corporais até seu valor normal, excretando ao mesmo tempo urina concentrada Papel do hormônio antidiurético no controle da concentração urinária. O sinal que mostra ao rim a necessidade de excretar urina diluída ou concentrada é dado pelo hormônio conhecido como hormônio antidiurético (ADH) (também denominado "va-sopressina") que é secretado pela neuro-hipófise. Quando os líquidos corporais estão excessivamente concentrados, a neuro-hipófise secreta grandes quantidades de ADH, induzindo os rins a excretarem grandes quantidades de solutos, mas a conservar água. Por outro lado, na ausência do ADH, os rins excretam urina diluída, perdendo, assim, o excesso de água do corpo. Os mecanismos de feedback para o controle desse sistema são descritos adiante neste capítulo; por enquanto, vamos analisar os mecanismos renais para a excreção de urina diluída ou concentrada. Mecanismo renal para a excreção de urina diluída. A Fig. 28.1 ilustra o mecanismo para a excreção de urina diluída. Quando o filtrado glomerular é formado inicialmente pelo glomérulo, sua osmolalidade é quase a do plasma, ou seja, aproximadamente 300 mOsm/1. Para excretar o excesso de água, é necessário diluir o filtrado à medida que ele passa pelos túbulos. Essa diluição é obtida mediante a reabsorção de maior proporção de solutos que de água. As setas coloridas na Fig. 28.1 representam a reabsorção da maior parte dos solutos tubulares (além dos produtos de degradação) em todos os segmentos distais do sistema tubular. Esses mesmos segmentos tubulares são mostrados na figura com paredes espessas e escuras, para indicar que seus epitélios são quase impermeáveis à água quando os rins estão excretando urina diluída. O ramo ascendente da alça de Henle e o segmento diluidor do túbulo distal, até mesmo em condições normais, são muito impermeáveis à água, enquanto o túbulo distal terminal, o duto coletor cortical e o duto coletor também ficam quase impermeáveis à água na ausência de ADH, nos líquidos corporais circulantes. A reabsorção dos solutos nesses segmentos distais do sistema tubular é intensa e ativa. No segmento grosso do ramo ascendente da alça de Henle, a reabsorção ativa de íons sódio, potássio e cloreto é especialmente intensa, e, com base nos valores numéricos da figura, podemos verificar que a osmolalidade do líquido no ramo ascendente da alça de Henle diminui progressivamente para cerca de 100 mOsm/1, quando o líquido abandona esse segmento tubular. Isto é, a maior parte dos solutos, salvo os produtos de degradação, é reabsorvida, ao passo que a água permanece. A seguir, quando esse líquido diluído remanescente passa pelos túbulos distal, duto coletor cortical e duto coletor, alguma reabsorção adicional de solutos, em particular de íons sódio, determina diluição ainda maior do líquido tubular, diminuindo quase sempre sua osmolalidade para apenas 65 mOsm/1 e, raramente, para níveis inferiores a 50 mOsm/1, ao deixar o duto coletor para entrar na urina.
  11. 11. 268 Esse grupo de néfrons com alças de Henle longas é denominado néfrons justamedulares. Paralelamente às longas alças de Henle existem alças de capilares peritubulares, denominadas vasos retos essas alças também penetram na medula e, a seguir, retornam ao córtex. Essas disposições das diferentes partes do néfron justamedular e dos vasos retos estão ilustradas de modo esquemático na Fig. 28.2. Hiperosmolalidade do liquido intersticial medular e mecanismos para a sua produção Fig. 28.1 Mecanismorenal para a formaçãode urina diluída. Asparedes escurasdas porções distais dosistema tubular indicam que essasporções dos túbulos são relativamente impermeáveis à reabsorção de água na ausência de hormônio antidiurético. As setas contínuas indicam os processos ativos para a absorção da maior parte dos solutos, além dos produtos de degradação urinários. (Os valores numéricos estão em miliosmóispor litro.) Em resumo, o processo de excreção de urina diluída é muito simples; consiste em absorver solutos dos segmentos distais do sistema tubular, enquanto a água permanece nos túbulos. Entretanto, essa falta de reabsorção de água só ocorre na ausência de ADH. primeira etapa na excreção do excesso de solutos na urina - isto é, excreção de urina concentrada - consiste em criar uma pressão osmótica muito elevada (hiperosmolalidade) do líquido intersticial medular. Como veremos adiante, essa hiperosmolalidade é, por sua vez, necessária para concentrar a urina. Entretanto, explicaremos a princípio o mecanismo para criar essa hiperosmolalidade. Em quase todas as partes do organismo, a osmolalidade normal dos líquidos é de cerca de 300 mOsm/l. Todavia, conforme indicado pelos números na Fig. 28.2, a osmolalidade do líquido intersticial na medula do rim é muito maior do que esse valor e torna-se progressivamente mais elevada, quanto mais profundamente mergulharmos na medula, aumentando de 300 mOs/1 no córtex para 1.200 mOs/1 (ocasionalmente, até 1.400 mOsm/1) na extremidade pélvica da medula. Três mecanismos diferentes de concentração de solutos são responsáveis por essa hiperosmolalidade. Em primeiro lugar, a causa principal do acentuado aumento da osmolalidade medular reside no transporte ativo de íons sódio (mais o co-transporte de íons potássio, cloreto, e outros íons) pela porção grossa do ramo ascendente da alça de Henle para o interstício. As grandes setas coloridas mostradas nesse segmento tubular na Fig. 28.2 ilustram esse transporte para o líquido intersticial medular externo. O sódio e seus íons associados ficam concentrados nesse líquido. Além disso, são transportados em sentido descendente para a medula interna peio sangue que flui nos ramos descendentes dos vasos retos e, também, pela difusão para o ramo delgado descendente da alça de Henle, como veremos em breve. MECANISMO PARA A EXCREÇÃO DE EXCESSO DE SOLUTOS:OMECANISMODEÇONTRA CORRENTE PARA A EXCREÇÃO DE URINA CONCENTRADA O processo de concentração da urina não é tão simples quanto o de sua diluição. Contudo, às vezes, é extremamente importante concentrar a urina ao máximo, a fim de que o excesso de solutos possa ser eliminado com a menor perda possível de água do organismo por exemplo, quando ficamos expostos a condições desérticas, com suprimento inadequado de água. Felizmente, os rins desenvolveram um mecanismo especial, ainda que muito complexo, para concentrar a urina, denominado mecanismos de contracorrente. O mecanismo de contracorrente depende da disposição anatômica peculiar das alças de Henle e dos vasos retos na medula renal. No ser humano, as alças de Henle de um terço a um quinto dos néfrons mergulham profundamente na medula e, a seguir, retomam ao córtex; algumas mergulham até as pontas das papilas que se projetam na pelve renal. Fig. 28.2 O mecanismo de contracorrente para a concentraçãoda urina. (Os valores numéricos estão em miliosmóis por litro.)
  12. 12. 269 Em segundo lugar, quantidades menores de íons também são transportadas do duto coletor para o líquido intersticial medular, principalmente como conseqüência do transporte ativo de íons sódio e da absorção eletrogênica passiva de íons cloreto juntamente com os íons sódio. Em terceiro lugar, quando a concentração de hormônio antidiurético no sangue está elevada, verifica-se também a absorção de grandes quantidades de uréia do duto coletor para o líquido da medula interna. A razão disso é a seguinte: a porção medular interna do duto coletor é moderadamente permeável à uréia, e o ADH aumenta ainda mais essa permeabilidade. Ainda mais importante é o fato de o ADH fazer com que o duto coletor medular interno se torne muito permeável à água. O fato de tornar-se muito permeável à água permite que a alta pressão osmótica do sódio no interstício induza a reabsorção osmótica de água para fora do duto coletor, resultando em elevação pronunciada da concentração de uréia no duto. Nesse estágio, devido à elevada concentração de uréia, ela também sofre difusão através da parede do duto coletor para o interstício medular. Conseqüentemente, a concentração de uréia no líquido intersticial medular eleva-se até quase igualar sua concentração no duto coletor. No ser humano, durante a estimulação máxima pelo hormônio antidiurético, essa concentração pode atingir valores de até 400 a 500 mOsm/1, o que, é óbvio, eleva acentuadamente a osmolalidade do líquido intersticial medular interno. Em resumo, pelo menos três fatores diferentes contribuem para o acentuado aumento da osmolalidade do líquido intersticial medular. Esses fatores são: (1) transporte ativo dos íons para o interstício pela porção grossa do ramo ascendente da alça de Henle, (2) transporte ativo de íons do duto coletor para o inters- tício, e (3) difusão passiva de grandes quantidades de uréia do duto coletor para o interstício. O resultado final consiste em aumento da osmolalidade do líquido intersticial medular, quando existem quantidades adequadas de ADH, até atingir valores de 1.200 a 1.400 mOsm/1 perto das pontas das papilas. Mecanismo pelo qual o hormònio antidiurético aumenta a reabsorção de água. Os detalhes finais do mecanismo pelo qual o ADH aumenta a reabsorção de água pela porção terminal dos túbulos distais, pelos dutos coletores corticais e dutos coletores ainda não foram estabelecidos. Entretanto, existem vários fatos definidos sobre esse mecanismo: o próprio ADH não atua sobre a membrana luminal das células epiteliais tubulares, mas sobre a membrana basolateral dessas células. Ativa a enzima adenilciclase nessa membrana, causando a formação de mono-fosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico) no citoplasma da célula. A seguir, o AMP cíclico difunde-se para o lado luminal da célula e, em poucos minutos, determina o desenvolvimento de estruturas vesiculares alongadas no citoplasma que se fundem com a membrana luminal da célula. Dessa maneira, as membranas dessas vesículas tornam-se parte da membrana celular luminal, formando áreas de membrana contendo agregados de partículas protéicas que possuem canais condutores de água muito grandes. Por conseguinte, a membrana luminal torna-se extremamente permeável à água, contrastando com seu estado normal de impermeabilidade quase total. À medida que a água se difunde para o interior da célula epitelial, ela continua a difundir-se de modo normal pela célula até a membrana basolateral e, a seguir, para o líquido intersticial. Quando o ADH não está mais presente, as estruturas vesicu- lares destacam-se da membrana luminal em 10 a 15 minutos e retornam à sua posição interna no citoplasma. Os túbulos ficam novamente impermeáveis à água. Mecanismo para aumentar ainda mais a hiperosmolalidade medular — O "multiplicador de contracorrente" Na exposição anterior, assinalamos que, quando o sódio e seus íons cloreto associados são transportados do lúmen do ramo ascendente espesso da alça de Henle para o interstício medular, grande parte desses íons sofre difusão imediata para os ramos descendentes dos vasos retos e os ramos delgados des- cendentes das alças de Henle. Esse cloreto de sódio é então transportado pelo fluxo de líquido até a ponta das papilas. Nesse local, grande parte do cloreto de sódio difunde-se para o interstício papilar, aumentando ainda mais sua osmolalidade. Entretanto, o cloreto de sódio remanescente flui pelo ramo ascendente da alça de Henle, onde o segmento ascendente grosso transporta novamente o cloreto de sódio para o interstício medular. Essa reabsorção repetitiva de cloreto de sódio pelo segmento ascendente grosso da alça de Henle, juntamente com o fluxo contínuo de novo cloreto de sódio do túbulo proximal para a alça de Henle, é denominada multiplicador de contracorrente. Obviamente, o cloreto de sódio reabsorvido é somado ao novo cloreto de sódio que chega, "multiplicando", assim, sua concentração no interstício medular. Mecanismo de troca por contracorrente nos vasos retos - mecanismo para manter os solutos na medula Já discutimos os mecanismos pelos quais aparecem concentrações elevadas de solutos no interstício medular. Todavia, na falta de um sistema vascular medular especial, o fluxo de sangue pelo interstício removeria rapidamente o excesso de solutos, impedindo elevação muito pronunciada da concentração. Felizmente, o fluxo sanguíneo medular possui duas características, ambas de suma importância, para manter a elevada concentração de solutos nos líquidos intersticiais medulares. Em primeiro lugar, o fluxo sanguíneo medular interno é, do ponto de vista quantitativo, muito pequeno, correspondendo a apenas 1 a 2% do fluxo sanguíneo total do rim. Devido a esse fluxo sanguíneo muito lento, a. remoção de solutos é minimizada. Em segundo lugar, os vasos retos funcionam como trocador de contracorrente, o que também minimiza a remoção de solutos da medula. Isso pode ser explicado da seguinte maneira: o mecanismo de troca de líquido por contracorrente é aquele em que o líquido flui por um longo tubo em U, com os dois ramos do U situados muito próximos um do outro, de forma que o líquido e os solutos podem passar facilmente de um ramo para outro. Obviamente, isso também requer que cada um dos ramos do U seja muito permeável, o que ocorre com os vasos retos. Quando os líquidos e os solutos nos dois sistemas paralelos de fluxo podem executar troca rápida, enormes concentrações de solutos podem ser mantidas na extremidade da alça, com remoção insignificante de soluto. Por conseguinte, na Fig. 28.2, quando o sangue flui pelos ramos descendentes dos vasos retos, o cloreto de sódio e a uréia difundem-se para o sangue a partir do líquido intersticial, enquanto a água passa, por difusão, para o interstício. Esses dois efeitos determinam elevação progressivamente maior da concentração osmolar do sangue capilar até atingir a concentração máxima de 1.200 mOs/1 nas extremidades dos vasos retos. A seguir, quando o sangue retorna pelos ramos ascendentes, a extrema difusibilidade de todas as moléculas através da membrana capilar faz com que quase todo o excesso de cloreto de sódio e de uréia passe, por difusão, do sangue para o líquido intersticial, enquanto a água se difunde de volta para o sangue. Por conseguinte, quando o sangue finalmente
  13. 13. 270 abandona a medula, sua concentração osmolar é apenas pouco maior que a do sangue que inicialmente penetrou nos vasos retos. Em conseqüência, o sangue que flui pelos vasos retos só transporta diminuta quantidade de solutos intersticiais medulares para fora da medula. Mecanismo de excreção de urina concentrada - papel do hormônio antidiurético Agora que já explicamos o mecanismo pelo qual o rim cria hiperosmoialidade no interstício medular, torna-se mais simples explicar o mecanismo de excreção de urina concentrada. Quando a concentração sanguínea de ADH está elevada, o epitélio do duto coletor cortical, do duto coletor e, em algumas espécies de animais, da porção terminal do túbulo distal fica muito permeável à água. Esse processo é ilustrado na Fig. 28.2 pelas paredes delgadas desses segmentos do sistema tubular. Ainda mais importante, quando o líquido tubular flui pelo duto coletor, a água é atraída, por osmose, para o líquido altamente concentrado do interstício medular. Por conseguinte, o líquido no duto coletor também fica muito concentrado e sai da papila para a pelve renal com concentração de cerca de 1.200 mOsm/l, quase igual à concentração osmolal dos solutos no interstício medular perto da papila. Resumo das alterações da concentração osmolal nos diferentes segmentos dos túbulos A Fig. 28.3 ilustra as mudanças da osmolalidade do líquido tubular à medida que passa pelos diferentes segmentos dos túbulos. Nos túbulos proximais, as membranas tubulares são tão altamente permeáveis à água que, toda vez que um soluto é transportado através da membrana, uma quantidade quase exatamente proporcional de água atravessa ao mesmo tempo a membrana por osmose; por conseguinte, a osmolalidade do líquido permanece quase exatamente igual à do filtrado glomerular, isto é, de 300 mOsm/l, em toda a extensão do túbulo proximal. A seguir, na alça de Henle, a osmolalidade eleva-se rapidamente devido ao mecanismo de contracorrente explicado nos parágrafos anteriores. Quando está sendo formada urina concentrada - isto é, quando a concentração sanguínea de ADH está elevada - , a osmolalidade na alça de Henle aumenta muito mais do que quando está sendo formada urina diluída, devido à grande quantidade de uréia que é reabsorvida passivamente dos dutos coletores para o interstício medular. Em seguida, começando na porção grossa do ramo ascendente da alça de Henle, a osmolalidade cai novamente a um. nível muito baixo, geralmente de cerca de 100 mOsm/l. Por fim, na porção terminal do túbulo distal, no duto coletor cortical e no duto coletor, a osmolalidade depende totalmente da presença ou ausência de ADH. Na ausência de ADH, ocorre reabsorção de quantidade muito pequena de água a partir desses segmentos. Por conseguinte, a osmolalidade continua sendo inferior a 100 mOsm/l e, inclusive, cai por alguns miliosmóis, devido ao transporte ativo de íons através do epitélio desses túbulos. Assim, forma-se urina muito diluída. Todavia, na presença de ADH em quantidades excessivas, o duto coletor cortical, o duto coletor e, em algumas espécies animais, a porção terminal do túbulo distal tornam-se extremamente permeáveis à água, de modo que é reabsorvida a maior parte da água, produzindo, assim, urina muito concentrada. Convém observar em particular as áreas sombreadas da Fig. 28.3. Essas áreas indicam as faixas de concentração do líquido tubular, bem como a faixa habitual de concentração da urina entre 65 e 1.200 mOsm/l nos seres humanos, dependendo da concentração sanguínea de ADH a qualquer momento. DEPURAÇÃO OSMOLAR: DEPURAÇÃO DA ÁGUA LIVRE Pode-se calcular a depuração de substâncias osmolares (Cosm) em termos do volume de plasma depurado por minuto, da mesma maneira como se calcula a depuração de determinada substância, utilizando a seguinte fórmula: Com = Osmóis que penetram na urina por minuto Concentração plasmática osmolar Por exemplo, se a osmolalidade plasmática for de 300 mOsm/l, e a quantidade de miliosmóis que penetram na urina por minuto for de 1,5, a depuração osmolar será de 1,5/300 l/min ou 5 ml/min. Depuração de água livre. Quando o rim forma urina osmoricamente mais diluída que o plasma, é óbvio que a água do filtrado glomerular está sendo excretada em maior proporção do que as substâncias osmolares. O excesso de água que é excretado é denominado água livre, e o volume plasmático total que é depurado desse excesso de água a cada minuto recebe a designação de depuração de água livre. A depuração da água livre pode ser calculada determinando-se, em primeiro lugar, a depuração osmolar e, a seguir, subtraindo esse valor da velocidade do fluxo urinário por minuto. Assim, a fórmula para a depuração de água livre ( CH2O) é a seguinte: CH2O = Volume de urina por minuto — COSM A depuração da água livre é importante por indicar a rapidez com que os rins estão modificando a osmolalidade dos líquidos corporais. A depuração da água livre pode ser positiva, caso em que está sendo removido o excesso de água, ou negativa, caso em que está sendo removido o excesso de solutos. ig. 28.3 Alterações da osmolalidade do líquido tubular ao passar pelo sistema tubular. CONTROLE DA OSMOLALIDADE DO LÍQUIDO EXTRACELULAR E DA CONCENTRAÇÃO DE SÓDIO Uma vez descritos os mecanismos pelos quais os rins podem excretar urina diluída ou concentrada, explicaremos, nas páginas que se seguem, o modo como esses mecanismos são manipulados para controlar a osmolalidade do líquido extracelular e a concentração de sódio. A osmolalidade e a concentração de sódio estão inextricavelmente relacionadas entre si, visto que os íons sódio
  14. 14. 271 nos líquidos extracelulares desempenham o papel dominante na determinação da osmolalidade do líquido extracelular, como veremos na seção seguinte. A osmolalidade do líquido extracelular atinge, em média, quase exatamente 300 mOsm/l enquanto a concentração de íons sódio é de 142 mEq/1. Raramente esses valores se modificam por mais de ±3% dia a dia, o que nos dá uma ideia de seu rigoroso controle. Relação entre a osmolalidade do líquido extracelular e a concentração de sódio. A osmolalidade dos líquidos extracelulares é determinada quase totalmente pela concentração de sódio no líquido extracelular. A razão disso é que o sódio constitui, sem dúvida alguma, o íon positivo mais abundante do líquido extracelular, representando mais de 90% desses íons. Além disso, toda vez que um íon positivo é reabsorvido pelos túbulos renais, também ocorre reabsorção de um íon negativo. Assim, o controle dos íons positivos regula a concentração iônica total. Além disso, a glicose e a uréia, que são os mais abundantes dos solutos osmolares não-iônicos nos líquidos extracelulares, representam normalmente apenas 3% da osmolalidade total; apesar disso, a uréia exerce pressão osmótica efetiva muito pequena, visto que penetra nas células com demasiada facilidade para causar resultados osmóticos significativos. Por conseguinte, os íons sódio do líquido extracelular determinam, direta ou indiretamente, mais de 90% da pressão osmótica do líquido extracelular. Assim, de modo geral, podemos falar ao mesmo tempo em termos do controle da osmolalidade e do controle da concentração de íons sódio. Três sistemas distintos de controle operam em estreita associação para regular a osmolalidade extracelular e a concentração de sódio: (1) o sistema dos osmorreceptores - hormônio antidiurético, (2) o mecanismo da sede, e (3) o mecanismo do apetite de sal. O SISTEMA DE CONTROLE DE RETROALIMEN- TAÇÃO DOS OSMORRECEPTORES – HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO A Fig. 28.4 ilustra o sistema dos osmorreceptores-hormônio antidiurético para o controle da osmolalidade e da concentração de sódio do líquido extracelular. Trata-se de um típico sistema de controle por feedback que opera por meio das seguintes etapas: 1. O aumento da osmolalidade (principalmente excesso de sódio e de íons negativos que o acompanham) estimula os osmor- receptores localizados no hipotálamo anterior, próximo aos núcleos supra-ópticos. 2. A excitação dos osmorreceptores estimula, por sua vez, os núcleos supra-ópticos, que, então, induzem a neuro-hipófise a liberar ADH. 3. O ADH aumenta a permeabilidade à água da porção terminal dos túbulos distais, dos dutos coletores corticais e dos dutos coletores, conforme explicado anteriormente, determinam do, assim, maior conservação de água pelos rins. 4. A conservação de água com perda de sódio e de outras substâncias osmolares na urina produz diluição do sódio e de outras substâncias no líquido extracelular, corrigindo, assim, o líquido extracelular inicial excessivamente concentrado. Por outro lado, quando o líquido extracelular fica muito diluído (hiposmótico), ocorre formação de menos ADH, e o excesso de água é eliminado, em comparação com os solutos do líquido extracelular, concentrando e normalizando, assim, os líquidos corporais. Os osmorreceptores (ou receptores de osmossódio) - a região "AV3V" do cérebro. A Fig. 28.5 ilustra ohipotálamo e a hipófise. O hipotálamo contém duas áreas importantes para o controle da secreção de ADH e da sede. Uma delas é representada pelos núcleos supra-ópticos. Nesse local, cerca de cinco sextos do ADH são formados nos corpos celulares de grandes células neuronais; o sexto restante é formado próximo aos núcleos paraventriculares. Este hormônio é transportado ao longo dos axônios dos neurônios até suas extremidades, terminando na neuro-hipófise. Quando os núcleos supra-ópticos e paraventriculares são estimulados, os impulsos nervosos são transmitidos para essas terminações nervosas, ocasionando a liberação de ADH no sangue capilar da neuro-hipófise. A segunda área neuronal importante no controle da osmola- lidade é representada por ampla área situada ao longo da borda ântero-ventral do terceiro ventrículo, denominada região AV3V, também ilustrada na Fig. 28.5. Na parte superior dessa área, existe uma estrutura especial denominada órgão subfornical na parte inferior existe outra estrutura conhecida como organum vasculosum da lâmina terminal. Entre esses dois "órgãos", encontra-se o núcleo pré-óptico mediano, que possui múltiplas conexões nervosas com eles, bem como com os núcleos supra- ópticos e os centros de controle da pressão arterial no bulbo. As lesões da região AV3V produzem múltiplos déficits no controle da secreção de ADH, na sede, no apetite de sódio e na pressão arterial. Além disso, a estimulação elétrica, bem como a estimulação pelo hormônio angiotensina II, pode alterar a secreçãode ADH, a sede e o apetite de sódio. Na vizinhança da região AV3V e dos núcleos supra-ópticos, Fig. 28.4 Controle da osmolalidade do líquido extracelular e da concentração de íon sódio pelo sistema de controle de feedback de receptor de osmossódio-hormônio antidiurético. Fig. 28.5 O sistema antidiurético supra-óptico-hipofisário e sua relação com o centro da sede no hipotálamo.
  15. 15. 272 encontram-se outras células neuronais que são excitadas por aumentos muito pequenos da osmolalidade do líquido extracelular e inibidas por reduções da osmolalidade. Esses neurônios são denominados osmorreceptores. Por sua vez, eles enviam sinais nervosos para os núcleos supra-ópticos para controlar a secreção de ADH. É provável que também induzam a sede. Tanto o órgão subfornical quanto o organum vasculosum da lâmina terminal possuem suprimentos vasculares desprovidos da típica barreira hematoence fálica existente no cérebro, que impede a difusão da maioria dos íons do sangue para o tecido cerebral. Por conseguinte, a ausênciadessa barreira torna possível a fácil movimentação de íons e outros solutos entre o sangue e o líquido intersticial local. Dessa maneira, os osmorreceptores respondem rapidamente a variações da osmolalidade do líquido do sangue, exercendo acentuado controle sobre a secreção de ADH e, provavelmente, sobre a sede. Resumodomecanismodohormônioantidiurético, nocontrole da osmolalidade do líquidoextracelular e daconcentração de sódio no líquido extracelular. Com base nessa exposição, podemos reiterar a importância do mecanismo do ADH para controlar ao mesmo tempo a osmolalidade do líquido extracelular e a concentração de sódio no líquido extracelular. Isto é, o aumento da concentração de sódio determina elevação quase exatamente paralela da osmolalidade, que, por sua vez, excita os osmorreceptores do hipotálamo. A seguir, esses receptores ocasionam a secreção de ADH, cujo efeito é o de aumentar acentuadamente a reabsorção de água nos túbulos renais. Conseqüentemente, a perda de água na urina é muito pequena, enquanto os solutos urinários continuam sendo eliminados. Por conseguinte, a proporção relativa de água no líquido extracelular aumenta, ao passo que a proporção de solutos diminui. Dessa maneira, a concentração de íons sódio do líquido extracelular e a osmolalidade diminuem até o nível normal. Trata-se de um mecanismo muito potente para controlar tanto a osmolalidade do líquido extracelular quanto a concentração de sódio no líquido extracelular. Função do mecanismo do hormônio antidiurético em condições especiais Diurese hídrica. Quando uma pessoa ingere grande quantidade de água, ocorre o fenômeno denominado diurese hídrica, cujo registro típico é mostrado na Figura 28.6. Nesse exemplo, um homem bebeu 1 1 de água, e, cerca de 45 minutos depois, seu débito urinário aumentou oito vezes em relação ao normal. Manteve-se nesse nível por 2 horas isto é até que a osmolalidade do líquido extracelular tivesse retornado essencialmente ao normal. A demora do início da diurese hídrica é causada, em parte, pela demora da absorção da água pelo tubo gastrintestinal, mas principalmente pelo tempo necessário para a destruição do ADH que já tinha sido liberado pela hipófise antes da ingestão de água. Síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético. Certos tipos de tumores, em particular tumores broncogênicos dos pulmões ou tumores das regiões basais do cérebro, secretam ocasionalmente ADH ou um hormônio semelhante. Essa condição é conhecida como sindrome de secreção inapropriada de ADH. O excesso de ADH causa apenas aumento ligeiro no volume de líquido extracelular. Com efeito, sua principal ação consiste em reduzir acentuadamente a concentração de sódio (e a osmolalidade) do liquido extracelular. A explicação desse efeito é a seguinte: a princípio, o ADH determina redução do débito urinário e, simultaneamente, ligeiro aumento do volume sanguíneo. Por sua vez, esse aumento provoca elevação discreta da pressão arterial que, a seguir, provoca aumento secundário do débito urinário. Contudo, a urina excretada ainda está muito concentrada, visto que o ADH ainda está causando reabsorção excessiva de água pelos túbulos renais. Por conseguinte, os rins excretam enormes quantidades de íons sódio e de outros íons na urina, mas conservam a água no líquido extracelular. Assim, a concentração de sódio fica acentuadamente reduzida, caindo algumas vezes de seu valor normal de 142 mEq/l para apenas 110 a 120 mEq/1. Com esses valores tão baixos, os pacientes sofrem quase sempre morte súbita devida à coma e a convulsões. A doença é particularmente instrutiva, pois ilustra a extrema importância do mecanismo do ADH no controle da concentração de sódio e da osmolalidade extracelular, bem como seu efeito relativamente leve sobre o controle do volume de líquidos corporais. SEDE E SEU PAPEL NO CONTROLE DA OSMOLALIDADE DO LIQUIDO EXTRACELULAR E DA CONCENTRAÇÃO DE SÓDIO Na regulação da água corporal, da osmolalidade e da concentração de sódio, o fenômeno da sede é tão importante quanto o mecanismo osmorreceptor-renal antes descrito, uma vez que a quantidade de água no organismo, a qualquer momento, é determinada pelo equilíbrio entre a ingestão e a eliminação de água. A sede, que é o regulador primário da ingestão de água, é definida como o desejo consciente de beber água. Integração neural da sede — o centro da "sede' Fig. 28.6 Diurese hídrica num ser humano após a ingestão de 1.000 ml de água. (Redesenhado de Smith: The Kidney: Structure and Functions in Health and Disease. New York, Oxford University Press, 1951.) Consultando novamente a Fig. 28.5, verificamos que a mesma área ao longo da parede ântcro-ventral do terceiro ventrículo, que promove a antidiurese, também pode causar sede. Também com localização antero-lateral na área pré-óptica, encontram-se outras pequenas áreas que, quando estimuladas eletricamente, determinam o início imediato da ingestão de água, que prossegue enquanto persistir a estimulação. Todas essas áreas reunidas constituem o centro da sede. A injeção de solução salina hipertônica em partes do centro da sede induz osmose de água para fora das células neuronais, levando o indivíduo a beber. Por conseguinte, essas células atuam como osmorreceptores para ativar o mecanismo da sede. É provável que esses osmorreceptores sejam os mesmos que ativam o sistema antidiurético. Além disso, oaumento da pressão osmótica do líquido cefa- lorraquidiano no terceiro ventrículo exerce essencialmente o mesmo efeito no sentido de promover a ingestão de água. Alguns experimentos sugerem que o local desse efeito é oorganum vasculosum da lâmina terminal, situado imediatamente abaixo da superfície ventricular, na extremidade mais inferior da região AV3V.
  16. 16. 273 As células neuronais localizadas nessa região são excitadas pelo aumento da osmolalidade. Estímulo básico para excitar o centro da sede - desidratação intracelular. Qualquer fator passível de causar desidratação intracelular irá geralmente causar a sensação de sede. A causa mais comum disso é o aumento da concentração osmolar do líquido extracelular, especialmente o aumento da concentração de sódio, que produz osmose de líquido para fora das células neuronais do centro da sede. Todavia, outra causa importante reside na perda excessiva de potássio do organismo, que reduz o potássio intracelular das células da sede, diminuindo, portanto, seu volume. Alívio temporário da sede causado pelo ato de beber Uma pessoa sedenta consegue aliviar a sede imediatamente após a ingestão de água, até mesmo antes de a água ter sido absorvida pelo tubo gastrintestinal. De fato, nas pessoas que apresentam fístula esofágica aberta para o exterior, de modo que a água é perdida e nunca chega ao tubo gastrintestinal, ainda ocorre alívio parcial da sede, embora esse alívio seja apenas temporário e a sede retorne depois de 15 minutos ou mais. Se a água penetrar no estômago, a distensão desse órgão e de outras porções do tubo gastrintestinal superior proporciona alívio temporário adicional da sede. Na verdade, a simples inflação de um balão colocado no estômago pode aliviar a sede durante 5 a 30 minutos. Pode-se questionar o valor desse alívio temporário da sede; todavia, existem boas razões para sua ocorrência. Após a ingestão de água, pode ser necessário um período de meia hora a 1 hora para que toda a água seja absorvida e distribuída por todo o organismo. Se a sensação de sede não fosse aliviada temporariamente após a ingestão de água, a pessoa continuaria bebendo cada vez mais. Por fim, quando toda essa água fosse absorvida, os líquidos corporais ficariam muito mais diluídos do que o normal, e surgiria uma condição anormal, oposta à que a pessoa estava tentando corrigir. Sabe-se muito bem que o animal sedento quase nunca bebe mais do que a quantidade de água necessária para aliviar seu estado de desidratação. Com efeito, é fantástico o fato de o animal beber habitualmente quase a quantidade certa. PAPÉIS COMBINADOS DOS MECANISMOS ANTIDURÉTICO E DA SEDE NO CONTROLE DA OSMOLALIDADE E DA CONCENTRAÇÃO DE SÓDIO DO LÍQUIDO EXTRACELULAR Quando o mecanismo do ADH ou o mecanismo da sede falha, o outro habitualmente consegue controlar com razoável eficácia tanto a concentração de sódio quanto a osmalidade do líquido extracelular. Por outro lado, se ambos falharem simultaneamente, nem o sódio, nem a osmolalidade serão controlados de modo adequado. A Fig 28.7 ilustra de modo notável a capacidade do sistema de ADH-sede de controlar a concentração de sódio do líquido extracelular (e, portanto, da osmolalidade). Essa figura mostra a capacidade do mesmo animal de controlar a concentração de sódio do líquido extracelular em duas condições diferentes: (1) no estado normal e (2) após bloqueio dos mecanismos do ADH e da sede. Observe que, no estado normal (curva contínua), um aumento de seis vezes na ingestão de sódio determinou alteração da concentração de sódio de apenas dois terços de 1% (de 142 mEq/1 para 143 mEq/1) ou seja, um excelente grau de controle da concentração de sódio. Observe agora a curva tracejada da figura, que mostra a alteração da concentração de sódio quando o sistema de ADH-sede foi bloqueado. Nesse caso, a concentração de sódio aumentou 10% com aumento de apenas cinco vezes na ingestão de sódio (mudança da concentração de sódio de 137 mEq/1 para 151 mEq/l)? o que constitui alteração extrema da concentração de sódio, quando se sabe que a concentração normal de sódio raramente aumenta ou diminui por mais de 1% de um dia para outro. Por conseguinte, o principal mecanismo de feedback para o controle da concentração de sódio (e também da osmolalidade extracelular) é o mecanismo de ADH-sede. Na ausência desse duplo mecanismo, não há mecanismo de feedback capaz de levar o organismo a aumentar a ingestão de água ou a conservá-la Papel da sede no controle da osmolalidade do líquido extracelular e da concentração de sódio Limiar para a ingestão de água - o mecanismo atívador. Os rins estão excretando líquido continuamente; além disso, ocorre perda de água por evaporação a partir da pele e dos pulmões. Por conseguinte, a pessoa está sendo continuamente desidratada, acarretando a diminuição do volume de liquido extracelular, com aumento da concentração de sódio e de outros elementos osmolares. Quando a concentração de sódio aumenta por cerca de 2 mEq/1 acima do normal (ou quando a osmolalidade aumenta por cerca de 4 mOsm/1 acima do normal), o mecanismo da sede fica "ativado"; isto é, a pessoa atinge um nível de sede forte o suficiente para ativar o esforço motor necessário que induz à ingestão de água. Este é o chamado limiar da sede. A rigor, a pessoa bebe exatamente a quantidade necessária de líquido para normalizar os líquidos extracelulares - isto é, até atingir o estado de saciedade. A seguir, o processo de desidratação e de concentração de sódio começa novamente, e, depois de certo período de tempo, o ato de beber é de novo ativado, sendo o processo perpetuado indefinidamente. Dessa maneira, tanto a osmolalidade quanto a concentração de sódio do líquido extracelular são controladas com muita precisão. Fig. 28.7 Efeito sobre a concentração de sódio no líquido extracelular de cães causado por grandes variações da ingestão de sódio (1) em condições normais e (2) após bloqueio dos sistemas do hormônio antidiurético e do mecanismo da sede. Esta figura mostra a falta de controle do íon sódio na ausência desses sistemas. (Cortesia de Dr. David B. Young.)
  17. 17. 274 pelos rins quando um excesso de sódio penetra no corpo. Por conseguinte, a concentração de sódio simplesmente aumenta. Efeito dos reflexos cardiovasculares sobre o sistema de controle de ADH-sede Dois reflexos cardiovasculares também exercem potentes efeitos sobre o mecanismo de ADH-sede: (1) o reflexo barorreceptor arterial e (2) o reflexo dos receptores de volume, ambos descritos no Cap. 18. Quando o volume sanguíneo cai, ambos os mecanismos determinam o aumento da secreção de ADH, bem como aumento da sede. Isto é, a redução do volume sanguíneo provoca perda da pressão arterial e ativa o reflexo barorreceptor arterial. O reflexo dos receptores de volume é ativado quando as pressões nos dois átrios, na artéria pulmonar e em outras áreas de baixa pressão da circulação pulmonar caem para valores abaixo do normal, devido a volume demasiado pequeno na circulação. O resultado final é a ativação do sistema de ADH-sede, com o conseqüente aumento do volume dos líquidos corporais. Para comparar os efeitos da osmolalidade na ativação do sistema de ADH com os efeitos dos reflexos circulatórios, a Fig. 28.8 ilustra com círculos abertos os efeitos do aumento da osmolalidade dos líquidos corporais sobre a secreção de ADH; os círculos cheios indicam o efeito da redução do volume sangüíneo. EXCREÇÃO DE SÓDIO E SEU CONTROLE PELA ALDOSTERONA Normalmente, o filtrado glomerular contém cerca de 26.000 mEq de sódio por dia; apesar disso, a ingestão média de sódio a cada dia é de apenas 150 mEq. Por conseguinte, os rins só podem excretar cerca de 150 do total de 26.000 mEq, visto que, de outro modo, ocorreria depleção corporal de sódio. Conseqüen- Fig. 28.8 Efeitode variações da osmolalidade plasmática ou do volume sanguíneo sobre o nível plasmático de hormônio antidiurético (ADH) (arginina vasopressina [AVPJ. (De Dunn et ai.: /. Clin. Invest., 52: 3212, 1973. Por cessão de copyright da American Society for Clinicai Investigation.) temente, Q principal papel do sistema tubular na excreção de sódio consiste em reabsorvê-lo, e não em excretá-lo. Reabsorção da maior parte do sódio tubular nos túbulos próxima e nas alças de Henle. Quando o líquido tubular atinge os túbulos distais, todo o sódio, à exceção de cerca de 8%, já sofreu reabsorção. Cerca de 65% dessa quantidade são reabsorvidos nos túbulos proximais, devido ao transporte ativo de sódio pelas células epiteliais tubulares proximais. Além disso, como já foi explicado no capítulo anterior, quando o sódio é reabsorvido, a carga positiva dos íons sódio determina a difusão passiva ou o co-transporte de íons negativos, especialmente dos íons cloreto, através do epitélio. A seguir, a reabsorção cumulativa de íons cria uma diferença de pressão osmótica que também desloca a água através da membrana. Com efeito, o epitélio é tão permeável à água que ocorre reabsorção de quase a mesma proporção de água e de íons sódio. Na porção grossa do ramo ascendente da alça de Henle, aproximadamente outros 27% de sódio são reabsorvidos, de modo que apenas 8% penetram nos túbulos distais. Todavia, a reabsorção de sódio nesse local é muito diferente da observada nos túbulos proximais, visto que esse segmento grosso da alça é quase impermeável à água, conforme assinalado antes neste capítulo. Por conseguinte, a concentração de íons sódio cai para valores muito baixos no líquido tubular do ramo ascendente antes de penetrar nos túbulos distais, atingindo apenas um quarto de sua concentração no plasma - até uma concentração de 30 a 40 mEq/1, em contraste com o nível plasmático de 140 mEq/1. Por conseguinte, os túbulos proximais e as alças de Henle são responsáveis pelo retorno ao plasma da maior parte do sódio que penetra no sistema tubular no filtrado glomerular, conservando, assim, o sódio. Reabsorção variável de sódio na parte terminal dos tubulos distais e nos dutos coletores corticais - papel da aldosterona A reabsorção de sódio na porção terminal dos túbulos distais e nos dutos coletores corticais é extremamente variável. A intensidade da reabsorção é controlada sobretudo pela concentração sanguínea de aldosterona, hormônio secretado pelo córtex supra-renal. Na presença de grandes quantidades de aldosterona, quase os últimos vestígios do sódio tubular são reabsorvidos por essas porções do sistema tubular, de modo que praticamente nenhum sódio chega à urina. Por outro lado, na ausência de aldosterona, quase todo o sódio que penetra na porção terminal dos túbulos distais, isto é, cerca de 800 mEq/dia, não é reabsorvido e, assim, passa para a urina. Assim, a excreção de sódio pode ser de apenas 0,1 g por dia ou de até 20 g por dia, dependendo da quantidade secretada de aldosterona. Mecanismo pelo qual a aldosterona aumenta o transporte de sódio. Ao penetrar na célula epitelial tubular, a aldosterona combina-se com uma proteína receptora; essa combinação difunde-se dentro de poucos minutos para o interior do núcleo, onde ativa as moléculas de ADN para formar um ou mais tipos de ARN-mensageiro. A seguir, acredita-se que o ARN determine a formação de proteínas transportadoras ou de enzimas protéicas necessárias para o processo de transporte do sódio. Foram sugeridas várias teorias: (1) a de que uma proteína específica poderia aumentar a permeabilidade da borda luminal da célula ao sódio, (2) a de que uma maior quantidade de Na K+ -ATPase (que é a proteína bombeadora de sódio) apareceria na membrana basolateral da célula epitelial, ou (3) a de que uma ou mais enzimas protéicas poderiam aumentar a disponibilidade de ATP para a ATPase, de modo que possa funcionar mais ativamente. Infelizmente, ainda se desconhece o mecanismo preciso envolvido.

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