Doenças mitocondriais

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Aula sobre doenças mitocondriais, ministrada por Dr. Rafael Higashi, médico neurologista, no Instituto de Neurologia Deolindo Couto da UFRJ no ano de 2005.
www.estimulacaoneurologica.com.br .

Publicada em: Saúde e medicina, Tecnologia
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  • ataxia
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  • Dr. Rafael Higashi, muito importante sua contribuição sobre as doenças mitocondriais, particularmente desde quando minha irmã entrou na UTI em que somente depois foi confirmado ser portadora de miopatia mitocondrial, criei um grupo e um site para apoiar esta causa: http://www.facebook.com/groups/miopatiamitocondrial/ e http://www.facebook.com/miopatiamitocondrial/
    Sua apresentação já compatilharei com os participantes. Obrigado!
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Doenças mitocondriais

  1. 1. DOENÇAS MITOCONDRIAIS Dr Rafael Higashi médico e mestre em neurologia www.estimulacaoneurologica.com.br
  2. 2. Cadeia metabólica na mitocôndria The New England Journal of Medicine 2003 –Salvatore Dimauro, MD
  3. 3. Doenças Mitocondriais : <ul><li>Epidemiologia </li></ul><ul><li>Características clínicas </li></ul><ul><li>Classificação genética </li></ul><ul><li>Fisiopatogenia </li></ul><ul><li>Testes diagnósticos </li></ul><ul><li>Tratamento. </li></ul>
  4. 4. Epidemiologia : <ul><li>Norte da Finlândia a prevalência de MELAS com mutação mtDNA 3243 têm sido estimado de 16.3/100.000. </li></ul><ul><li>No Norte da Inglaterra a mínima prevalência de mutações comuns de MELAS, MERRF e LHON têm sido estimado de 12.48/100.000 na população ativa. </li></ul><ul><li>Na Suécia (Göteborg) a prevalênica de doença mitochondrial em pré-escolares é de 1:11.000. </li></ul>Michio Hirano, MD . Mitochondrial Disorders in Neurology Seminar 2005.
  5. 5. <ul><li>“ As doenças mitocondriais não são tão raras como se pensava antigamente; sua estimativa de prevalência está entre 10 a 15 casos por 100.000 pessoas, mostrando-se com prevalência similar às doenças neurológicas bem conhecidas, como ELA e distrofias musculares .” </li></ul>Epidemiologia : The New England Journal of Medicine 2003 –Salvatore Dimauro, MD
  6. 6. Características clínicas <ul><li>Síndromes clínicas clássicas ( minoria). </li></ul><ul><li>Características clínicas altamente sugestivas de doença mitocondrial que não se enquadram nas síndromes clássicas. </li></ul><ul><li>Sintomas e sinais isolados que surpreendentemente descobre- se ser mitocondrial. </li></ul>Journal of Medical Genetics 1999. Chinnery, Patrick F.
  7. 7. <ul><li>Síndrome de Kearns-Sayre (KSS). </li></ul><ul><li>Encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC (MELAS). </li></ul><ul><li>Epilepsia mitocondrial com fibras vermelhas rasgadas (MERRF). </li></ul><ul><li>Neuropatia, ataxia, retiniti pigmentosa (NARP). </li></ul><ul><li>Síndrome de Leigh hereditário materno (MILS). </li></ul><ul><li>Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON). </li></ul><ul><li>Oftalmoplegia externa progressiva (PEO). </li></ul>SINDROMES CLÍNICAS CLÁSSICAS
  8. 8. <ul><li>TRÍADE OBRIGATÓRIA ( Rowland’s criteria ) : </li></ul><ul><li>Início antes dos 20 anos </li></ul><ul><li>Oftalmoplegia externa progressiva </li></ul><ul><li>Retinopatia pigmentosa </li></ul><ul><li>Mais pelo menos um dos seguintes achados : </li></ul><ul><li>- ataxia , </li></ul><ul><li>- Líquor com proteína > 100 mg / dl , ou </li></ul><ul><li>- bloqueio de condução cardíaca </li></ul>SÍNDROME DE KEARNS-SAYRE Oftalmoscopia evidênciando retinite pigmentosa
  9. 9. ENCEFALOPATIA MITOCONDRIAL , ACIDOSE LÁCTICA E EPISÓDIOS SEMELHANTES A AVC <ul><li>Episódio semelhante a AVC na idade jovem. </li></ul><ul><li>Encefalopatia manifestando com convulsão, demencia ou ambos </li></ul><ul><li>Acidose lática , fibras vermelhas rasgadas ou ambos. </li></ul>RNM em flair e T1 evidenciando episódio semelhante a AVC em lobo temporal anterior direito com 17 e 52 dias respectivamente.
  10. 10. EPILEPSIA MIOCLONICA COM FIBRAS VERMELHAS RASGADAS <ul><li>Epilepsia mioclônica e ataxia </li></ul><ul><li>Fibras vermelhas rasgadas </li></ul><ul><li>Outras características : neuropatia periférica , lipomas , baixa estatura , perda auditiva , atrofia óptica e herança materna. </li></ul>Histologia do músculo na miopatia mitocondrial: fibras anormais coram intensamente.
  11. 11. SÍNDROME MATERNA DE LEIGH HEREDITÁRIO <ul><li>Devastante encefalopatia presente na infância ou adolescência </li></ul><ul><li>Regressão psicomotora </li></ul><ul><li>Outras características : ptose ,atrofia óptica, oftalmoplegia , nistagmo , distonia , tremor , sinais piramidais , ataxia e alteração da respiração. </li></ul>RNM de crânio com hipersinal em T2 na região periventricular e núcleos da base.
  12. 12. NEUROPATIA ÓPTICA HEREDITÁRIA DE LEBER <ul><li>Perda visual bilateral , subagudo e indolor. </li></ul><ul><li>Escotomas centrais e visão anormal da cor. </li></ul><ul><li>Idade de início média de 23 anos . </li></ul><ul><li>3 x mais comum em homens comparando com as mulheres. </li></ul>Atrofia óptica
  13. 13. NEUROPATIA ATAXIA RETINITE PIGMENTOSA <ul><li>Neuropatia periférica </li></ul><ul><li>Ataxia cerebelar </li></ul><ul><li>Retinopatia pigmentosa </li></ul><ul><li>Herança materna </li></ul><ul><li>Acidose láctica </li></ul><ul><li>Oftalmoplegia </li></ul><ul><li>Ptose </li></ul><ul><li>Miopatia em membros </li></ul><ul><li>Maior parte esporádico </li></ul><ul><li>Pode ocorre em padrão autossômico devido a deleções múltiplas no mtDNA </li></ul>OFTALMOPLEGIA EXTERNA PROGRESSIVA CRÔNICA
  14. 14. The New England Journal of Medicine - June 2003 Salvatore DiMauro, M.D., and Eric A. Schon, Ph.D.
  15. 15. Características clínicas altamente sugestivas de desordem mitocondrial. <ul><li>Características clínicas que sugerem doenças mitocondriais mas não se enquadram em síndrome específica (ex: baixa estatura + surdez neurosensorial , história de migrânea + diabetes, encefalopatia + miopatia). </li></ul><ul><li>ATENÇÃO : pode simular outras doenças neurológicas hereditárias ( ex: SCA , D. de Huntington, CMT ), síndromes neurológicas ( ex: Usher) e doenças congênitas ( miastênia congênita). </li></ul>Journal of Medical Genetics 1999. Chinnery, Patrick F .
  16. 16. Características clínicas sugestivas de desordem mitocondrial. The New England Journal of Medicine 1995. Donald R. Johns
  17. 17. THE LANCET 2000. J V Leonard
  18. 18. Sintomas e sinais inexplicados que surpreendentemente descobre- se ser mitocondrial. <ul><li>Estima-se que 0.51 a 5 % dos casos de diabetes melitus na população geral seja por mutação do mtDNA (A3243G). The Lancet 1999 . P F Chinnery . </li></ul><ul><li>Em um estudo com 70 famílias espanholas com surdez , 27% tinham mutação para mtDNA 1555.Possível utilidade preventiva. Journal of Medical Genetics 1999. Chinnery, Patrick F. </li></ul><ul><li>Defeito no mtDNA (A3243G) é presente em1/7000 na população da Finlândia causando significante causa de AVC em jovens . Journal of Medical Genetics 1999. Chinnery, Patrick F. </li></ul>
  19. 19. Quando devemos pensar em doença mitocondrial ? <ul><li>“ From pratical point of view, it is sensible to consider a mitochondrial aetiology in any case of multisystem disease, particularly if it involves the central nervous system.” </li></ul><ul><li>------------------ - Journal of Medical Genetics 1999. Chinnery, Patrick F. </li></ul><ul><li>“ A mitochondrial genetic diagnosis should be thought of in any patient who has disease with multiple organ involvement, particularly if there are central neurological features such as seizures and dementia, myopathy, cardiac involvement, or endocrine abnormalities such as diabetes mellitus. ” </li></ul><ul><li>Lancet 1999; D M Turnbull </li></ul><ul><li>“ In general, the apparently unrelated involvement of two or more tissues shoulf siggest the possibility of mitochondrial disease, especially when symtoms include one or more of the following red flags : short stature, neurosensory hearing loss, PEO, axonal neuropathy, diabetes mellitus, hypertrophic cardiomyopathy, or renotubular acidosis.” </li></ul><ul><li>Annals of the New York Academy of Sciences 2004. DIMAURO, SALVATORE. </li></ul>
  20. 20. MUTAÇÃO NO GENOMA MITOCONDRIAL HUMANO COM DOENÇA CONHECIDA ( VERMELHO RELACIONADO AO GENE QUE CODIFICA A PROTEÍNA ,EM AZUL AFETA A SÍNTESE DE PROTEÍNAS The New England Journal of Medicine 2003 –Salvatore Dimauro, MD
  21. 21. The New England Journal of Medicine 2003 –Salvatore Dimauro, MD SUBUNIDADES DA CADEIA RESPIRATÓRIA CODIFICADA PELO DNA NUCLEAR(AZUL) E MT DNA ( VERMELHO):
  22. 22. The Lancet 2000 – J V Leonard
  23. 23. Donald R.Johns , MD . Mitochondrial DNA and Disease. New England Journal of Medicine 1995.
  24. 24. REGRAS DA GENÉTICA MITOCONDRIAL <ul><li>Herança materna </li></ul><ul><li>Heteroplasmia </li></ul><ul><li>Segregação mitótica </li></ul><ul><li>Limiar de efeito </li></ul>
  25. 25. Donald R.Johns , MD . Mitochondrial DNA and Disease. New England Journal of Medicine 1995.
  26. 26. Investigação da doença mitocondrial Chinnery. Clinical mitochondrial genetics – Journal of Medical Genetics 1999
  27. 27. ESTRATÉGIA DE TRATAMENTO : <ul><li>Terapia sintomática </li></ul><ul><li>Terapia medicamentosa </li></ul><ul><li>Potencializadores da função mitocondrial </li></ul><ul><li>Antioxidantes </li></ul><ul><li>3. Terapia gênica </li></ul>Salvatore DiMauro , New York 2005
  28. 28. MITOCONDRIOPATIAS T.C.A. COEZQ 10 ATP RADICAL L I V R E CH 2 CH=CCH 2 CH 3 H 10 O CH 3 O CH 3 O O CH 3 FÓRMULA MOLECULAR COEZ Q 10 <ul><li>Coez Q 10 </li></ul><ul><li>120mg/dia diminui </li></ul><ul><li>45% da mortalidade. </li></ul><ul><li>Mol. Cell Biochem 2003. Ellis et All </li></ul><ul><li>360mg/dia melhora parcial do </li></ul><ul><li>Parkinsom </li></ul><ul><li>1200 mg/dia melhora atividade </li></ul><ul><li>motora do Parkinsom </li></ul><ul><li>Shuts Arch Neurology 2002 </li></ul>
  29. 29. <ul><li>“ Given to patients with MELAS or mitochondrial myopathies on the </li></ul><ul><li>assumption that at large doses it might augment activity of mitochondrial complexes I and II, riboflavin was able to improve clinical and biochemical abnormalities.” </li></ul>American Academy of Neurology 1998 – Schoenen, J . MD
  30. 30. SUPORTE MITOCONDRIAL Creatina (g) Coenzima Q 10 (mg) N Acetil Cisteina (mg) N Acetil Carnitina (mg) VIT E (ui) Acido Lipóico (mg) VIT K (mg) Magnésio (mg) VIT C (mg) Riboflavina 4 300 a 1200 200 800 800 a 1600 80 a 200 1 600 1000a 3000 400 mg
  31. 31. ATOMO NORMAL RADICAL LIVRE
  32. 32. ANTIOXIDANTE ANTIOXIDANTE ENZIMATÍCO E NUTRIENTES RADICAIS L I V R E S Mecanismo de deterioração celular causada pelo estresse oxidativo dos radicais livres de origem exógena ou endógena. Mecanismo de proteção anti- radicais livres de ANTIOXIDANTE sobre a membrana celular, proteínas citoplasmáticas e o DNA (mitocôndria e núcleo). Mitocôndria 1.000 x mais deletério em relação ao núcleo. 18
  33. 33. Caso clínico 1 : <ul><li>W. M. F. , 15 anos, estudante de magistério, internada no INDC devido a crise parcial simples com generalização secundária hemiparesia e hemianestesia em dimidio esquerda com dificuldade para deambular de início subagudo há 5 dias. </li></ul>
  34. 34. RNM de crânio com hipersinal em lobo occiptal , parietal e temporal bilateral RNM de crânio hipersinal em putâmen bilateral
  35. 35. Histórico anterior e familiar: <ul><li>ND normal. </li></ul><ul><li>Aos 9 anos episódio de perda da visão bilateral com regressão após 3 meses. </li></ul><ul><li>Aos 11 anos cefaléia pulsátil com náusea . </li></ul><ul><li>Aos 13 anos início de crise convulsiva generalizada. </li></ul><ul><li>Hà 6 meses início agudo de coma com hemiparesia à esquerda precedido de perda da audição e crise convulsiva com duração de 3 dias levando seqüela cognitiva e motora. </li></ul><ul><li>Há 50 dias início agudo de hemianopsia à direita. </li></ul><ul><li>Avó falecida de cardiopatia e diabetes e mãe com migrânea. </li></ul>
  36. 36. ENMG : polineuropatia sensitivo motora padrão desmielinizante ENCEFALOPATIA MITOCONDRIAL , ACIDOSE LÁCTICA E EPISÓDIOS SEMELHANTES A AVC (MELAS) HIPÓTESE DIAGNÓSTICA :
  37. 37. <ul><li>J. S. P. , 61anos , procurou atendimento no ambulatório do INDC devido a quadro de ptose palpebral e oftalmoplegia bilateral desde os 27 anos com piora do quadro há 1mês prejudicando a visão. </li></ul>Caso clínico 2 :
  38. 38. <ul><li>Diabético </li></ul><ul><li>Perda auditiva bilateral </li></ul><ul><li>2 episódios prévios de AVC </li></ul><ul><li>Fraqueza muscular proximal em MMII </li></ul><ul><li>Mãe , 5 irmãos e 1 filho com ptose palpebral bilateral , história de cardiopatia, diabetes e surdez na família. </li></ul>Histórico anterior e familiar:
  39. 39. Hipótese diagnóstica : <ul><li>Oftalmoplegia externa progressiva crônica transmitido autossomicamente com possíveis deleções múltiplas no mtDNA </li></ul>
  40. 40. Caso clínico 3 : <ul><li>L. P. S. , 14 anos , alfabetizado até 5 a série , internado devido quadro subagudo de incoordenação do movimento e confusão mental há 4 dias. RNM crânio normal </li></ul>
  41. 41. <ul><li>Surdez bilateral de início aos 11 anos de idade </li></ul><ul><li>Cegueira desde a idade pré-escolar </li></ul><ul><li>Estrabismo </li></ul><ul><li>Pé chato </li></ul><ul><li>Avó diabética ,uma tia materna com história de AVC aos 20 anos e outra cardiopata , um irmão com dificuldade para andar </li></ul>Histórico anterior e familiar:
  42. 42. Clin. Pediatr. 2003; 42:703-710
  43. 43. <ul><li>Encefalopatia subaguda (estado confusional, ataxia ) </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>Alterações sistêmicas ( surdez , cegueira , estrabismo , baixa estatura , adiposidade) </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>História familiar materna presente ( AVC em idade jovem , diabetes e cardiopatia ) </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>Envolvimento muscular, periférico e ou outros ? </li></ul><ul><li>= </li></ul><ul><li>Hipótese diagnóstica possível : </li></ul><ul><li>Mitocondriopatia não específica </li></ul>
  44. 44. Caso clínico 4 : <ul><li>J. M. 63 iniciou há 6 anos dificuldade para elevar os braços com piora progressiva. Há 4 anos piora cognitiva progressiva , não conseguindo trabalhar há 3 anos. Nega problemas semelhantes na família. </li></ul>
  45. 45. <ul><li>Exames : </li></ul><ul><li>ENMG : padrão miopático + neuropatia sensitivo motora </li></ul><ul><li>TC de crânio : atrofia cortical </li></ul><ul><li>Outros exames: ? </li></ul><ul><li>Hipóteses diagnósticas possíveis : ( demência + miopatia + neuropatia periférica) </li></ul><ul><li>Encefalomiopatia mitocondrial </li></ul><ul><li>Distrofia muscular + D. de Alzheimer </li></ul>
  46. 46. Caso clínico 5 : <ul><li>E. S. M. L. ,42 anos, há 10 meses iniciou quadro de ptose e oftalmoplegia bilateral , incoordenação , lentidão psicomotora , fraqueza e parestesia em MMII.   </li></ul>
  47. 47. Hipótese diagnóstica possível (oftalmoplegia bilateral + ataxia + polineuropatia sensitivo motora desmielinizante + disfunção endócrina múltipla + déficit cognitivo ) Doença mitocondrial não específico <ul><li>Exames : </li></ul><ul><li>ENMG : neuropatia sensitivo motora crônica em MMII com padrão desmielinizante ,TER sem alteração. </li></ul><ul><li>Hormônios :hipotiroidismo e hipogonadismo </li></ul><ul><li>RNM de crânio : sela vazia </li></ul><ul><li>Outros exames : ? </li></ul>
  48. 48. Gambá no fio de alta tensão no campos da praia vermelha da UFRJ
  49. 49. Obrigado a todos pela atenção ! Dr Rafael Higashi www.estimulacaoneurologica.com.br

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