Anticonvulsivantes na profilaxia de enxaqueca

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Aula sobre o uso de Anticonvulsivantes na profilaxia de enxaqueca ministrada por Dr. Rafael Higashi, médico neurologista. Aula ministrada para médicos e residêntes do INDC da UFRJ. www.estimulacaomagnetica.com.br

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Anticonvulsivantes na profilaxia de enxaqueca

  1. 1. ANTICONVULSIVANTES NA PROFILAXIA DA ENXAQUECA TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA E DEPAKOTE Dr Rafael Higashi Médico neurologista www.estimulacaoneurologica.com.br
  2. 2. TOPIRAMATO
  3. 3. INTRODUÇÃO : <ul><li>É um monossacarídeo substituído de sulfamato </li></ul><ul><li>Originalmente para uso antidiabético </li></ul><ul><li>Estrutura semelhante com drogas anticonvulsivantes </li></ul>
  4. 4. INDICAÇÕES <ul><li>Profilaxia da enxaqueca </li></ul><ul><li>Crises parciais ( com ou sem crises TCG ) </li></ul><ul><li>Crises parciais simples </li></ul><ul><li>Crises parciais complexas </li></ul><ul><li>Crises tônico clonicas generalizadas </li></ul><ul><li>Epilepsia Mioclônica Juvenil </li></ul><ul><li>Síndrome de Lennox-Gastaut </li></ul>
  5. 5. MECANISMO DE AÇÃO : <ul><li>Inibição da neurotransmissão mediada por um subtipo de receptor de Glutamato , o ácido X-amino-3hidróxi-5metilisoxazole-4-propiônico AMPA/Kainato </li></ul><ul><li>Aumento de fluxo de Cloro mediado pelos receptores de GABA </li></ul><ul><li>Inibição dos canais de cálcio voltagem dependente </li></ul><ul><li>Inibição dos canais de Na voltagem dependente </li></ul><ul><li>Inibição dos subtipos específicos da anidrase carbônica </li></ul>
  6. 6. PERFIL FARMACOCINÉTICO <ul><li>Absorção: Conc. Máx após 2 h na dose de 400 mg ( T max: 1- 4 h) </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade : > 80% , não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos </li></ul><ul><li>Concentração plasmática linear: alterações sangüíneas previsíveis </li></ul><ul><li>Ligação protéica : 13%-17%. Sem interação com proteínas </li></ul><ul><li>Metabolismo hepático : não significativo </li></ul><ul><li>Meia vida : 21 h </li></ul><ul><li>Eliminação : 80% eliminada de forma inalterada na urina </li></ul>
  7. 7. EFEITOS ADVERSOS COM 100 MG / DIA DE TOPIRAMATO (n = 386 ) <ul><li>COMUNS : parestesias ( 51%), fadiga (15%), anorexia (15%), infecção no trato respiratório superior (14%), náusea (13%) e diarréia (11%) </li></ul><ul><li>Outras : Perda de peso (9%), tontura (9%), alteração do paladar ( 8%), hipoestesia(7%), insônia ( 7%), sonolência (7%), dificuldade da memória (7%) e problemas com linguagem(6%) </li></ul>
  8. 8. EFEITOS IDIOSSINCRÁTICOS <ul><li>Miopia aguda ( mas comum no primeiro mês) </li></ul><ul><li>Glaucoma de ângulo fechado </li></ul>
  9. 9. CONTRA - INDICAÇÕES : <ul><li>Hipersensibilidade </li></ul><ul><li>gravidez </li></ul>
  10. 10. PRECAUÇÕES <ul><li>Diabetes </li></ul><ul><li>Descontinuação lenta ( pode aumentar as crises ) </li></ul><ul><li>Insuficiência renal e hepática ( necessita de doses menores) </li></ul><ul><li>Hidratação adequada para aqueles com história de nefrolitíase </li></ul><ul><li>Acidose metabólica </li></ul><ul><li>Prejuízo na atividade de dirigir e usar máquinas </li></ul>
  11. 11. OBESIDADE :
  12. 12. OBESIDADE PODE MATAR !
  13. 13. NEUROTRANSMISSORES E REGULAÇÃO DO APETITE NO SNC <ul><li>Serotonina : receptores 5HT (5HT2c e 5HT1b) suprimem ingestão de alimentos </li></ul><ul><li>Noradrenalina : receptores 1 e beta 2 suprimem o apetite </li></ul><ul><li>Dopamina : receptores D1/D5 e D2/D3/D4 aumenta gasto energético e diminui apetite </li></ul><ul><li>Aminoácidos : Glutamato e GABA estimulam a ingestão alimentar </li></ul><ul><li>Anidrase Carbônica : efeito anorexígeno </li></ul>
  14. 14. TOPIRAMATO E PERDA DE PESO MECANISMO DE AÇÃO : <ul><li>Reduz a deposição de gordura reduzindo a ingestão de alimentos ou estimulando o gasto energético </li></ul><ul><li>A ação antagonista do receptor AMPA/Kainato de glutamato diminuindo o estímulo do apetite no hipotálamo lateral </li></ul><ul><li>Neuropeptídeo Y </li></ul>
  15. 15. TOPIRAMATO E PERDA DE PESO <ul><li>Pacientes normais </li></ul><ul><li>50 mg / dia = -1,8 Kg / 6 meses </li></ul><ul><li>100 mg / dia = - 2,5 kg / 6 meses </li></ul><ul><li>200 mg / dia = - 2,8 Kg / 6 meses </li></ul><ul><li>Pacientes obesos </li></ul><ul><li>Média de perda de peso de 8,9 Kg na 24 a semana o que corresponde a 8,5% do peso corpóreo </li></ul>
  16. 16. ANTICONVULSIVANTES USADOS NA PROFILAXIA DE MIGRÂNEA E RELAÇÃO COM A PERDA DE PESO Droga antiepileptica Alteração de peso em média Frequência de alteração de peso Valproato Ganho de 13 Kg 50% Gabapentina Ganho de 7 Kg 15 % Lamotrigina Peso inalterado Peso inalterado Topiramato Perda de 1,5 a 5,5 Kg 45 a 85 %
  17. 17. TESTES LABORATORIAIS <ul><li>Não houve alterações clinicamente significativas nos valores para testes de funcionamento hepático, renal e hematológico </li></ul><ul><li>Houve alteração modesta quanto aos níveis de bicarbonato ( diminuição ) e cloro (aumento) devido atividade inibitória da anidrose carbônica </li></ul>
  18. 18. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA <ul><li>Fenitoína e carbamazepina podem afetar o perfil farmacocinético do Topiramato </li></ul><ul><li>Não interfere com os anticonceptivos nas doses até 200 mg/dia </li></ul><ul><li>Não têm interação clínica com propranolol (até 160mg/dia), sumatriptano ou dihidroergotamina </li></ul>
  19. 19. DROGAS ANTIEPILÉPTICAS E AÇÃO NO CITOCROMO P450 DROGAS INDUTORAS AUMENTAM O CLEARENCE DO TOPIRAMATO CONSEQÜÊNTEMENTE DIMINUEM SUA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA Ação no CYP450 Droga antiepiléptica Indutores Fenobarbital , fenitoína e carbamazepina, Inibidores Valproato Ausência de ação Lamotrigina , gabapentina e vigabatrina
  20. 21. LAMOTRIGINA
  21. 22. Descrição <ul><li>É um antiepilético da classe das feniltriazinas </li></ul><ul><li>Quimicamente não é relacionado a outra droga antiepiléptica </li></ul><ul><li>Pouco solúvel em água </li></ul>
  22. 23. INDICAÇÃO : <ul><li>Crises tônico-clônicas generalizadas , ausência, mioclonia , crises parciais </li></ul><ul><li>Na profilaxia da migrânea resultados inconclusivos </li></ul><ul><li>Têm sido avaliado no tratamento do transtorno bipolar , abuso de cocaína , neuralgia do trigêmio , SUNCT e analgesia pós operatória . </li></ul>
  23. 24. Mecanismo de ação <ul><li>Mecanismo preciso ainda não é conhecido totalmente </li></ul><ul><li>Inibe os canais de sódio </li></ul><ul><li>Modula a transmissão pré-sináptica </li></ul><ul><li>Diminui a liberação do glutamato </li></ul>
  24. 25. Farmacocinética : <ul><li>Absorção : mecanismo de primeira passagem negligênciável , biodisponibilidade não é alterado com o alimento , pico de concentração após 2,5 horas </li></ul><ul><li>Liga-se aproximadamente 55% à proteínas plasmáticas. </li></ul><ul><li>Metabolizado por conjucação hepática. </li></ul>
  25. 26. Eliminação : <ul><li>Em adultos saudáveis é de 29 horas </li></ul><ul><li>Perfil farmacocinético linear </li></ul><ul><li>A meia vida é afetada pela administração de medicação concomitante. </li></ul><ul><li>Indutores enzimáticos(CBZ e FNT) diminuem para 14 horas a meia vida da LMT. </li></ul>
  26. 27. Medicamentos que afetam a concentração sérica da DAE <ul><li>Aumentam : Valproato , sertralina </li></ul><ul><li>Diminuem : CBZ , OCBZ, PB ,PHT, PRM , rifampicina , paracetamol </li></ul>
  27. 28. Dose total diária : Mg/dia Sem valproato Com valproato 1 o e 2 o semana 50 mg 1 x ao dia 25 mg em dias alternados 3 o e 4 o semana 50 mg de 12 /12 h 25 mg de 12/12h Dose de manutenção 100 a 200 mg de 12/12h 100 a 200 mg 1 a 2 x dia
  28. 29. Efeitos colaterais mais comuns : <ul><li>Efeitos neurocognitivos </li></ul><ul><li>Cefaléia </li></ul><ul><li>Alterações do humor </li></ul><ul><li>Náuseas e vômitos </li></ul>Efeitos idiossincrásicos <ul><li>rash cutâneo , necrólise epidérmica tóxica , síndrome de Stevens-Johnson, hepatoxicidade </li></ul>
  29. 30. Eritema exsudativo multiforme
  30. 31. Eritema exsudativo multiforme
  31. 32. Anomalias fetais <ul><li>População geral é de 2 a 3% </li></ul><ul><li>Nas usuárias de DAE é de até 11,5% </li></ul><ul><li>Na lamotrigina a incidência é de 2,8% </li></ul><ul><li>Fenobarbital é de 6,5% </li></ul><ul><li>Valproato é de 8,8% </li></ul><ul><li>Carbamazepina é de 6,7% </li></ul>
  32. 33. Droga antiepileptica Alteração de peso em média Frequência de alteração de peso Valproato Ganho de 13 Kg 50% Carbamazepina Ganho de 7 Kg 15 a 25% Gabapentina Ganho de 7 Kg 15 % Fenitoína Peso inalterado Peso inalterado Lamotrigina Peso inalterado Peso inalterado Topiramato Perda de 1,5 a 5,5 Kg 45 a 85 %
  33. 34. Drogas antiepilépticas e ação no citocromo P450 Ação no CYP450 Droga antiepiléptica Indutores Fenobarbital , fenitoína e carbamazepina Inibidores Valproato Ausência de ação Lamotrigina , gabapentina e vigabatrina
  34. 35. Síndrome dos ovários policísticos e síndrome dismetabólica na mulher com epilepsia <ul><li>20 a 40 % das mulheres com epilepsia apresentam ovários policísticos e níveis elevados de androgênio </li></ul><ul><li>DAE que inibem as enzimas do sistema citocromo CYP450 pode cursar com hiperandrogenismo, ovários policísticos e oligo/amenorréia </li></ul>
  35. 36. Sinais de alerta de que a síndrome metabólica e a síndrome dos ovários policísticos estão em desenvolvimento : <ul><li>Aumento de peso>20% ou no IMC </li></ul><ul><li>Índice circunferência cintura / quadril >0,85 cm </li></ul><ul><li>Ciclo menstruais > 35 ou< 23 dias </li></ul><ul><li>Sangramento no meio dos ciclos </li></ul><ul><li>Dificuldade para engravidar ou abortos precoces </li></ul><ul><li>Hipertricose ou sinais de virilização </li></ul>
  36. 37. Conseqüências sistêmicas do hiperandrogenismo e hiperinsulinemia <ul><li>Diabetes tipo 2 </li></ul><ul><li>Dislipidemia com diminuição do HDL e aumento dos triglicérides </li></ul><ul><li>Obesidade </li></ul><ul><li>Esteatose hepática </li></ul><ul><li>Aumento de incidência de hipertensão </li></ul><ul><li>Aumento de riscos de DCV </li></ul>
  37. 38. Bipolaridade <ul><li>Afeta 3,7% a 8,3% da população, sendo 1a 2% do tipo I e 3 a 5% do tipo II. </li></ul><ul><li>Metade das pessoas com diagnóstico inicial de depressão maior unipolar apresentará sintomas de mania ou hipomania durante a vida , mudando o diagnóstico para bipolaridade. </li></ul><ul><li>Antidepressivos e psicoestimulantes agravam o quadro. </li></ul>
  38. 39. Características do Transtorno Bipolar
  39. 40. Depressão com características atípicas : <ul><li>Reatividade do humor ( melhora brusca e transitória em resposta a eventos positivos) </li></ul><ul><li>Aumento de peso ou de apetite </li></ul><ul><li>Aumento do sono </li></ul><ul><li>Sensação de estar pesado ou ser carregado </li></ul><ul><li>Padrão de hipersensibilidade pessoal à rejeição ( não só durante o quadro depressivo) </li></ul>Dr Olavo de Campos Pinto Jr e Diogo Lara– Técnica e arte no diagnóstico e no tratamento 2005
  40. 41. Teste para identificação de depressão bipolar Durante a fase depressiva , você tinha ou tem ( responda sim ou não) : <ul><li>Excesso de sono e /ou apetite ? </li></ul><ul><li>Mais apatia do que tristeza ? </li></ul><ul><li>Irritabilidade e / ou desconfiança excessivas ? </li></ul><ul><li>Humor oscilante ( com altos e baixos)? </li></ul><ul><li>Melhoras breves quando algo bom acontece ? </li></ul><ul><li>Menos de 25 anos de idade no primeiro episódio depressivo ? </li></ul><ul><li>Parente de primeiro grau com bipolaridade ou abuso de substâncias ? </li></ul>Dr Olavo de Campos Pinto Jr e Diogo Lara– Técnica e arte no diagnóstico e no tratamento 2005
  41. 42. <ul><li>O antidepressivo causou piora nos primeiros dias ou não teve efeito benéfico ? </li></ul><ul><li>Notou melhora acentuada com antidepressivo em menos de 10 dias ? </li></ul><ul><li>Durante o uso de antidepressivo, sentiu-se bem demais ou gastou demais ? </li></ul><ul><li>O efeito do antidepressivo passou em poucas semanas ou alguns meses ? </li></ul>Teste para identificação de depressão bipolar caso tenha feito uso de antidepressivos ? Dr Olavo de Campos Pinto Jr e Diogo Lara– Técnica e arte no diagnóstico e no tratamento 2005
  42. 43. Respostas positivas para três destas características sugerem que a depressão seja bipolar
  43. 44. Tratamento : Comparação da eficácia dos estabilizadores de humor em transtorno bipolar Mania aguda Depressão aguda Profilaxia Lítio +++ ++?+++ +++ Valproato +++ +- ++ CBZ +++ + ++ OXCBZ ++? ? ? Gabapentina - - - Lamotrigina + +++ +++ Topiramato +? +? +?
  44. 45. Tratamento gerais para estabilização do humor ? <ul><li>Sono de 7 a 9 horas por dia </li></ul><ul><li>Exercício físico regular, principalmente aeróbio </li></ul><ul><li>Promover suporte social </li></ul><ul><li>Evitar drogas no geral principalmente os psicoestimulantes </li></ul>
  45. 46. Esquema posológico com a Lamotrigina <ul><li>25 mg por dia durante duas semanas </li></ul><ul><li>50 mg por dia durante duas semanas </li></ul><ul><li>100 mg (avaliar resposta). Esperar duas semanas para aumentar a dose até 200 mg ou , mais tarde, 300 mg por dia </li></ul>
  46. 50. DEPAKOTE ER
  47. 51. Evolução terapêutica com valproato <ul><li>O ácido valproico foi sintetizado em 1882 por Burton sendo utilizado como solvente até 1960 </li></ul><ul><li>Meunier em 1963 observou que todas as substâncias dissolvidas em um uma solução e ácido valpróico tinham atividade anticonvulsivante </li></ul><ul><li>Após ensaios clínicos foi utilizado inicialmente na França em 1967 e aprovado nos EUA 1978 </li></ul>
  48. 52. <ul><li>Uma das grandes limitações de sua forma ácida é a irritação da mucosa digestiva disponibilizando-se a sua apresentação em forma de sal, de sódio, de magnésio ou de amido </li></ul><ul><li>No Brasil foi comercializado sob a forma de sal sódico desde setembro de 1979 (Depakene - Valproato de sódio) </li></ul><ul><li>Em 2000 disponibilizada-se no Brasil o desenvolvimeto da molécula do divalproato de sódio e sua formulação de liberação lenta (Depakote) pela sua característica não higroscópica </li></ul><ul><li>Em 2001 disponibilizada a forma do divalproato na forma de sprinkle(Depakote/sprinkle) sob forma de partículas com envoltórios de espessuras variáveis contidas em cápsulas gelatinosas, desenvolvido para uso em situações de impossibilidade de ingestão de comprimidos (população pediátrica) </li></ul>Evolução terapêutica com divalproato de sódio
  49. 53. Evolução terapêutica com divalproato de sódio ER <ul><li>Em 2006 disponível no Brasil pela Abbott </li></ul><ul><li>Comprimidos de liberação controlada constituído por uma matriz de polímeros hidrofílicos liberada no estômago e nos intestinos delgado e grosso em 18 a 24 horas </li></ul><ul><li>Desenvolvida visando a liberação em todo trato gastrointestinal facilitando a adesão e minimizar os efeitos adversos </li></ul><ul><li>Dose única, não influênciada pela alimentação. </li></ul><ul><li>Recomendações de uso clínico de doses 8 a 20 % maiores do divalproato de sódio ER </li></ul>
  50. 54. Indicações do DEPAKOTE ER <ul><li>Epilepsia </li></ul><ul><li>Enxaqueca </li></ul>Contra-indicações do DEPAKOTE ER <ul><li>Hepatopatas graves </li></ul><ul><li>Hipersensibilidade ao depakote </li></ul><ul><li>Distúrbios do ciclo da uréia </li></ul>
  51. 55. Advertências e precauções <ul><li>Encefalopatia hiperamonemia (letargia, inexplicada, vômito) cuidado com uso de topiramato, erros inatos do metabolismo e atividade mitocondrial hepática reduzida </li></ul><ul><li>Relato de casos de alterações da agregação plaquetárias, da coagulação e hepatoxicidade, recomenda-se a contagem de plaquetas, a realização de testes de coagulação e testes de função hepática </li></ul><ul><li>Pancreatite grave (dor abdominal, náusea, vômitos e anorexia) </li></ul>
  52. 56. Reações adversas mais freqüêntes <ul><li>Cefaléia </li></ul><ul><li>Náusea </li></ul><ul><li>Astenia </li></ul><ul><li>Vômito </li></ul><ul><li>Dor abdominal </li></ul><ul><li>Sonolência </li></ul><ul><li>Tremor </li></ul><ul><li>Tonturas </li></ul><ul><li>Constipação </li></ul><ul><li>Ganho de peso </li></ul><ul><li>Alopécia </li></ul><ul><li>Diarréia </li></ul><ul><li>elevações nas transaminases </li></ul>
  53. 57. Posologia na enxaqueca <ul><li>500 mg 1 x dia durante 1 semana após 1000 mg 1 x dia </li></ul>Intoxicação <ul><li>Sonolência, coma profundo, bloqueio cardíaco e óbito </li></ul><ul><li>TTO: bom fluxo urinário, hemodiálise, lavagem gástrica, naloxona ( reverter o efeito depressor do SNC) </li></ul>
  54. 58. Obrigado a todos pela atenção ! www.estimulacaoneurologica.com.br

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