1. Data di redazione: 13/09/2011
REPORT HTA REGIONALE
fd
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Abatacept
NOME COMMERCIALE: Orencia ®
DITTA PRODUTTTRICE: Bristol-Myers Squibb srl
PREZZO AL PUBBLICO: € 1.777,99
FORMULAZIONE: 3 fl 250 mg soluzione per infusione
ATC: L04AA24
CATEGORIA TERAPEUTICA: Sostanza ad azione immunosoppressiva
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: NO
Decisioni CTR
Data riunione: 19/09/2011
Decisione: ALLARGAMENTO NON APPROVATO
Nota ufficiale:
Commenti: Non sembra presentare vantaggi rispetto alle alternative rappresentate da anti-TNF
nel trattamento di prima linea. Il farmaco è somministrato per via endovenosa e presenta dei
costi superiori rispetto a quasi tutti anti-TNF somministrati per via sottocute. Il modello
economico presentato dalla ditta che sembra dimostrare un vantaggio economico con l’utilizzo
di abatacept in prima linea non appare sufficientemente robusta. Il farmaco presenta un diverso
meccanismo di azione e dovrebbe essere utilizzato, come già approvato dalla Commissione, nei
pazienti che non rispondono agli anti-TNF. Il prezzo del trattamento con anti-TNF sc si potrebbe
ulteriormente ridurre nell’ipotesi che si sta già concretizzando di attivazione di una Gara
Regionale per categoria omogenea. Non si ritiene, pertanto, di approvare l’allargarmento di
indicazione di abatacept alla prima linea biologica, considerato lo sfavorevole rapporto
costo/efficacia rispetto agli anti-TNF.

2. Data di redazione: 13/09/2011
MODALITA’ PRESCRITTIVE: RRL
INDICAZIONE OGGETTO DI VALUTAZIONE: Abatacept in combinazione con metotressato è indicato per il
trattamento dell’artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che hanno avuto una
risposta insufficiente alla precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia
(DMARDs) incluso metotressato (MTX) o un inibitore del TNF-alfa.
Sono stati dimostrati una inibizione della progressione del danno articolare ed un miglioramento della
funzione fisica durante il trattamento di combinazione con abatacept e metotressato.
ALTRE INDICAZIONI NON OGGETTO DI VALUTAZIONE: Abatacept è indicato nell’artrite idiopatica giovanile
poliarticolare in combinazione con metotressato in pazienti pediatrici dai 6 anni di età ed oltre che hanno
avuto una risposta insufficiente agli altri DMARDs, incluso almeno un inibitore del TNF.
REGISTRAZIONE: centralizzata
DATA REGISTRAZIONE EMA: 21/05/2010
REGISTRAZIONE FDA: si
DATA: 23/12/2005
Data AIC: 10-3-2011
Nota AIFA: No
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di costimolazione necessario per la piena attivazione
dei linfociti T che esprimono il CD28. La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono
forniti dalle cellule presentanti l’antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un
recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di costimolazione. Una delle maggiori vie di
costimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti
l’antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2). Abatacept inibisce selettivamente questa via di
costimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86. Studi indicano che le risposte dei linfociti
T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria. Il
farmaco è già in PTORV per il trattamento dell’artrite reumatoide nei pazienti che abbiano fallito un
precedente trattamento con DMARDs, incluso almeno un farmaco anti-TNF e nel trattamento dell’artrite
giovanile poliarticolare idiopatica. Deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di
30 minuti ad un dosaggio che varia a seconda del peso del paziente: 500 mg per pazienti con peso inferiore
a 60 kg, 750 mg nei pazienti con peso compreso tra 60 e 100 kg e 1000 mg nei pazienti con peso superiore
a 100 kg. Dopo la somministrazione iniziale, il farmaco deve essere somministrato 2 e 4 settimane dopo la
prima infusione, e successivamente ogni 4 settimane.
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica a eziologia sconosciuta. La malattia è
caratterizzata da diverse manifestazioni sistemiche, ma il quadro tipico dell'AR conclamata è rappresentato
da una sinovite infiammatoria persistente che interessa generalmente le articolazioni periferiche in modo

3. Data di redazione: 13/09/2011
simmetrico. L'elemento distintivo della malattia è costituito dall'infiammazione sinoviale che determina
danno alla cartilagine, erosioni ossee e, in seguito, deformità articolari. La prevalenza della malattia è di
circa lo 0.8% nella popolazione generale. L'incidenza è sei volte maggiore nelle donne dai 60 ai 64 anni
rispetto a quelle dai 18 ai 29 anni [2]. La diagnosi di certezza viene effettuata classicamente sulla base dei
criteri dell’American College of Rheumatology (ACR) del 1987, tramite la valutazione di 7 parametri di
misura per la standardizzazione della valutazione della malattia. Questi comprendono: la conta del numero
di articolazioni dolenti, la conta del numero di articolazioni tumefatte, la misurazione della VES o della PCR,
la determinazione della disabilità funzionale mediante l’impiego dell’ “Healt Assessment Questionnaire", il
rilievo del grado di dolore riferito dal paziente espresso su scala visuo-analogica (VAS dolore), il giudizio del
medico sul grado complessivo di attività della malattia espresso mediante scala analogica (VAS medico),
ed il giudizio del paziente sul grado complessivo di attività della malattia espresso mediante scala analogica
(VAS paziente). Tali criteri, tuttavia, sono inadeguati ai fini diagnostici e ancor più ai fini di una diagnosi
precoce, giacché sono stati creati con finalità classificative allo scopo di identificare, per motivi di studio e
sperimentali, soggetti con diagnosi certa.
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Le linee guida dell'EULAR del 2010 [3] sono antecedenti all’autorizzazione dell’estensione di indicazione di
abatacept come prima linea biologica da parte dell’EMA e pertanto raccomando di utilizzare il farmaco solo
dopo fallimento di almeno un anti-TNF (raccomandazione con grado di forza A e livello di evidenza 1b).
ALTERNATIVE DISPONIBILI
Il trattamento dell' artrite reumatoide prevede l'utilizzo di farmaci sintomatici, farmaci in grado di
modificare il decorso della malattia (DMARDS) ed i sintomi e farmaci biologici.Sulla base di confronti
indiretti, anakinra sembra meno efficace di etanercept e adalimumab. Etanercept sembra causare un minor
numero d' interruzioni a causa di eventi avversi rispetto ad adalimumab, anakinra ed infliximab. Una
notevole eterogeneità nelle caratteristiche delle popolazioni implica una cautela nell'interpretare i risultati
[4].
Analisi combinata a 3-6-12 mesi per l'OUTCOME ACR 50 (tasso di eventi aggiustato nel gruppo placebo)
Trattamento
Numero di studi e
disegno
(n.pazienti)
Braccio
sperimentale
(effetto
assoluto)
Braccio di
controllo
(effetto
assoluto)
Effetto
relativo
Abatacept + DMARDS or biologici vs.
placebo+DMARDS or biologici
6 studi (n=1.712) 437 per 1000 207 per 1000
OR 3.03
(2.02 to
4.55)
Adalimumab+/-DMARD/Biologic
vs. placebo+/-DMARD/Biologic
8 studi (n=2.269) 491 per 1000 207 per 1000
OR 3.09
(2.18 to
4.39)

4. Data di redazione: 13/09/2011
Anakinra+/- DMARD/Biologic
vs placebo+/- DMARD/Biologic
4 studi (n=1164) 304 per 1000 207 per 1000
OR 1.58
(0.97 to
2.56)
Etanercept+/- DMARD
vs placebo+/- DMARD
4 studi (n=1205)
565 per 1000 207 per 1000
OR 4.47
(2.70 to
7.38)
Infliximab+DMARD
vs placebo+DMARD
3 studi (n=819)
433 per 1000 207 per 1000
OR 2.26
(1.21 to
4.21)
Rituximab+DMARD
vs placebo+DMARD
3 studi (n=823)
518 per 1000 207 per 1000
OR 3.59
(2.02 to
6.37)
Tocilizumab, certolizumab e golimumab non sono stati inclusi in questa revisione.
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
L’indicazione per abatacept in prima linea biologica nei pazienti con artrite reumatoide (AR) è stata
registrata sulla base dei risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, di fase III, che ha confrontato
l’efficacia dell’associazione di abatacept e metotressato rispetto al solo metotressato, in pazienti con AR
precoce, metotressato naive. Sono stati randomizzati 509 pazienti adulti, con diagnosi di AR da 2 anni o
meno, ma con malattia ad elevata attività ed evidenze di erosione, a ricevere abatacept 10 mg/kg in
associazione a metotressato o placebo in associazione a metotressato [5]. I pazienti non dovevano essere
mai stati trattati con metotressato o essere stati trattati con il farmaco ad un dosaggio non superiore a 10
mg per un periodo massimo di 3 settimane, ma aver interrotto il trattamento da almeno 3 mesi prima
dell’arruolamento. Gli obiettivi co-primari dello studio erano: la percentuale di soggetti che raggiungevano
la remissione al dodicesimo mese di trattamento (remissione definita da un punteggio DAS 28-proteina C
reattiva <2,6) e la progressione del danno articolare, misurata mediante radiografia, utilizzando il punteggio
totale (TS) della scala Genand-modified Sharp. A 12 mesi di trattamento, la percentuale di remissioni è stata
significativamente maggiore nei pazienti trattati con abatacept rispetto al controllo (41.4% vs 23.3%,
p<0.001). I soggetti trattati con abatacept hanno dimostrato una minore progressione del danno strutturale
rispetto a quelli trattati solo con metotressato (p=0.04); a 12 mesi la variazione media dal basale del
punteggio totale (TS) nei pazienti trattati con abatacept è stata di 0.63, circa la metà rispetto a quella del
gruppo di controllo (1.06). La risposta ACR 50 (endpoint secondario) è stata raggiunta da un numero
statisticamente superiore (p<0.001) di soggetti del gruppo abatacept (57.4%) rispetto al gruppo di controllo
(42.3%) e un numero significativamente maggiore di soggetti del gruppo abatacept ha anche ottenuto una
miglior risposta ACR 20, ACR 50, ACR 70 e ACR 90.
Una review cochrane [6] ha metanalizzato i dati di numerosi RCT che confrontavano abatacept da solo o in
associazione a DMARDS o altri biologici, verso placebo, DMARDS o biologici, nel trattamento dell’artrite
reumatoide. Sono stati inclusi 7 studi, che erano però eterogenei relativamente alla linea di trattamento. I

5. Data di redazione: 13/09/2011
risultati della metanalisi hanno dimostrato che i pazienti trattati con abatacept avevano più del doppio
delle possibilità (2.2 volte) di raggiungere una risposta ACR 50 ad un anno rispetto al placebo, con una
differenza del 21% nel rischio assoluto tra i gruppi di trattamento e un NNT di 5. Gli autori concludono
affermando che vi è moderato livello di evidenza che abatacept è efficace e sicuro nel trattamento
dell'artrite reumatoide ma che sono necessari ulteriori studi a lungo termine e di sorveglianza post-
marketing per valutare l’efficacia e gli eventi avversi a lungo termine.
Tabella 1(Appendice)
DATI DI SICUREZZA
Nello studio registrativo, ad un anno di trattamento, le percentuali di eventi avversi, eventi avversi seri ed
interruzioni di trattamento, sono risultate simili nei due bracci di trattamento [5]. La percentuale di eventi
avversi che hanno causato l’interruzione del trattamento è stata del 3.1% nel gruppo abatacept rispetto al
4.3% del gruppo di controllo. Gli eventi avversi riportati con maggior frequenza (>10%) nel gruppo
abatacept + metotressato sono stati: nausea, infezioni delle vie aeree superiori e mal di testa (i dettagli
sono riportati in tabella). Sono stati registrati 6 decessi, 4 nel gruppo di controllo e 2 nel gruppo di
trattamento attivo, di questi ultimi uno è stato causato da una grave emorragia gastrointestinale e l’altro
da infarto del miocardio. E’ stato riportato un caso di tumore pancreatico in un paziente trattato con
abatacept, ma l’evento non è stato considerato correlato al trattamento. Nel gruppo abatacept è stata
registrata una percentuale maggiore di reazioni al sito di iniezione rispetto al gruppo di controllo,
soprattutto vertigini. Abatacept ha dimostrato bassa immunogenicità: solo 4 soggetti su 249 trattati col
farmaco sono risultati positivi agli anticorpi anti-abatacept.
Eventi avversi Abatacept + metotressato
(N=256)
Placebo + metotressato (N=253)

6. Data di redazione: 13/09/2011
Eventi avversi Abatacept + metotressato
(N=256)
Placebo + metotressato (N=253)
Eventi avversi globali
84.8% 83.4%
Eventi avversi seri
7.8% 7.9%
Infezioni
51.6% 54.9%
Infezioni del tratto respiratorio
superiore 10.2% 10.3%
Nasofaringiti
8.2% 10.3%
Influenza
7.4% 9.1%
Eventi infusionali acuti
6.3% 2.0%
Reazioni autoimmuni
2.3% 2.0%
ALTRI REPORT DI HTA
Il recente report del NICE [7] non raccomanda l’utilizzo del farmaco in associazione a metotressato come
prima linea biologica nei pazienti con artrite reumatoide che non abbiano risposto adeguatamente a
DMARDs. Il parere negativo è il risultato dell’analisi costo/efficacia in cui il farmaco è risultato dominato dai
farmaci anti-TNF somministrati per via sottocutanea (adalimumab, etanercpet, certolizumab) e da
infliximab, che in associazione a metotressato, sono risultati essere più efficaci e meno costosi e che
secondo il NICE rimangono i farmaci di prima scelta in questa categoria di pazienti.
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
Non sono pubblicati studi farmacoeconomici per abatacept nell’indicazione in esame.
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Costi comparativi:
I costi sono stati calcolati per un paziente di 65 kg e quindi considerando, nel caso di abatacept, il consumo
di 3 fiale a somministrazione, nel caso di pazienti con peso inferiore a 60 kg vanno somministrate 2 fiale,
mentre nei pazienti con peso superiore a 100 kg vanno somministrate 4 fiale. Il costo del trattamento con
abatacept è superiore a quasi tutte le alternative considerate (solo il trattamento con infliximab e

7. Data di redazione: 13/09/2011
adalimumab, qualora si consideri il loro dosaggio massimo, risultano superiori). Abatacept come
tocilizumab, infliximab e rituximab, viene somministrato per via endovenosa.
Principio attivo Posologia
N° somministr/
anno
Costo
all'ospedale
per anno di
terapia
Spreco
per
somm.
Note
ABATACEPT 750 mg ev di 30
minuti ogni 4 sett
13.5 * € 13.671 -
Per i pazienti con peso
compreso tra i 60 e i 100 kg il
dosaggio è di 750 mg (3 fl di
farmaco) a
somministrazione.
CERTOLIZUMAB
400 mg sc (0, 2, 4
sett.); 200 mg sc
(ogni 2 sett. per
le
somministrazioni
successive)
26 °
€ 9.904 il 1°
anno,
€ 8.880 dal 2°
anno
-
Dal secondo anno la dose di
mantenimento è di 200 mg
ogni due settimane.
INFLIXIMAB
3 - 7.5 mg/kg
infusione ev di 2
ore ogni 8 sett
7.5*
€ 6.992 -
17.484 €
€ 23.3 - €
58.3
Il dosaggio standard è di 3
mg/kg a somministrazione
che può essere aumentato
fino a max di 7.5 mg/kg. con
l'utilizzo di 2 fl nel dosaggio
da 3mg/kg e 5 fl nel dosaggio
da 7mg/kg.
ETANERCEPT
50 mg sc., 1 volta
a settimana
52 € 12.448 - -
ADALIMUMAB 40 mg sc 1 volta
ogni 2 sett o ogni
sett
26 - 52
€ 12.113 -
24.226 €
-
Il dosaggio standard è di 40
mg ogni 2 sett, per i pazienti
che in monoterapia
mostrano una riduzione nella
risposta possono beneficiare
di un aumento della dose a
40 mg di adalimumab ogni
settimana

8. Data di redazione: 13/09/2011
RITUXIMAB 1 g infusione ev
di 2 ore ogni 6-12
mesi
2 - 4
€ 5.273 -
10.545 €
-
Un ciclo di terapia è
costituito da 2
somministrazioni di 1000 mg
a distanza di 2 sett, che
possono essere ripetute ogni
6-12 mesi. E' stato quindi
calcolato il costo per un ciclo
all'anno e per 2 cicli.
ANAKINRA 100 mg sc ogni gg 365 € 11.170 - -
GOLIMUMAB 50 mg, sc 1/ mese 13,5 * € 13. 138 - -
TOCILIZUMAB
8 mg / Kg ev, ogni
4 sett.
13,5 € 12,863 € 68
Il costo è stato calcolato per
un pz di 65 kg, considerando
l'utilizzo di un fl da 400 mg e
2 fl da 80 mg.
*è stato considerata la media delle somministrazioni dei primi due anni.
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
POPOLAZIONE TARGET
La ditta ha presentato una stima della popolazione target per la Regione Veneto, da cui risulterebbero 576
pazienti candidabili al trattamento con biologici [8]. Utilizzando i dati disponibili in letteratura, le
informazioni dei clinici e alcune informazioni contenute nel dossier della ditta, si è proceduto ad un nuovo
calcolo della popolazione eleggibile per singola indicazione. Le stime sono leggermente diverse da quanto
presentato.
Abbiamo considerato lo stesso dato di letteratura che utilizza la ditta, che stima un tasso di prevalenza
dell'artrite reumatoide dello 0,46% [9]. La popolazione adulta residente in Veneto è di circa 4.082.000 di
persone. Sono stati quindi stimati circa 18.778 pazienti affetti da artrite reumatoide. Da informazioni
forniteci dai clinici, globalmente circa il 10% dei pazienti affetti da artrite reumatoide sarebbe candidato ad
una terapia con farmaci biologici. Considerando quindi una percentuale del 10%, la popolazione candidabile
alla terapia con biologici potrebbe essere di 1.878 individui e quindi superiore rispetto alle stime fatte dalla
ditta.
IPOTESI DI IMPATTO DI BUDGET
La ditta ha presentato un modello economico che confrontava una sequenza di trattamento con biologici
formata da abatacept, infliximab e rituximab con altri schemi in cui in seconda e terza linea biologica si
mantenevano rispettivamente infliximab e rituximab mentre si sostituiva la prima linea biologica
rappresentata da abatacept rispettivamente con: etanercept, tocilizuamb, golimumab, adalimumab o
certolizumab. L’analisi teneva conto sia del costo dei trattamenti farmacologici, stimando per abatacept un
dosaggio medio (come da dati clinici) di 2,7 fiale al posto delle 3 fiale, sia dei costi di somministrazione
riportati in precedenti modelli economici [10] e sintetizzati in tabella. La ditta ha stimato quindi un costo

9. Data di redazione: 13/09/2011
del farmaco di € 12.481 il primo anno e di €11.590 il successivo; questi valori risultano inferiori rispetto a
quanto calcolato da UVEF (€13.671 come media dei primi due anni) in cui diversamente si utilizza il
dosaggio medio di 3 fiale che tiene conto anche del possibile spreco del farmaco.
Nel modello si stimano dei costi effettivi, calcolati in Italia, in base al materiale e al tempo dell’infermiere.
UVEF sottolinea che riterrebbe preferibile calcolare il costo della somministrazione per endovena
utilizzando la tariffa complessiva della prestazione per la Regione Veneto, ma che nonostante questo i costi
utilizzati sembrano essere conservativi.
Il modello si sviluppa a partire da due assunti fondamentali:
1) Ad ogni livello di malattia (ACR da I a IV) corrisponde un diverso costo annuo per la gestione della
stessa; i dati sul costo economico della patologia, in Italia, sono stati ricavati da un precedente
articolo di letteratura [11] .
ACR I ACR II ACR III ACR IV
Visite ed esami €311,36 €415,15 €452,21 €495,56
Ospedalizzazioni €712,31 €1.190,41 €1.917,54 €2.490,26
Altro (ADI,
Fisioterapia, etc)
€ 340,01 €701,25 €1.632,70 €2.786,67
2) I trattamenti hanno un’efficacia diversa tra loro e questa efficacia si traduce in un diverso controllo
sulla gravità della patologia; i trattamenti più efficaci consentono ai pazienti di rimanere negli stadi
meno gravi dell’ACR, mentre coi trattamenti meno efficaci si può osservare un maggior numero di
pazienti negli stadi ACR più alti. La ditta misura quindi l’efficacia a seconda della distribuzione
teorica dei 576 pazienti (popolazione eleggibile calcolata dalla ditta e riportata nella sezione
precedente) negli stadi ACR in funzione del diverso trattamento con i farmaci biologici. Le stime a 3
Farmaco Costi somministrazione
Abatacept € 18,91
Tocilizumab € 18,22
Rituximab € 60,32
Infliximab € 26,37
Etanercept – Adalimumab
Golimumab - Certolizumab
€ 1,94

10. Data di redazione: 13/09/2011
anni sulla distribuzione dei pazienti negli stadi ACR in funzione della terapia biologica, sono
sintetizzate nella tabella successiva.
Farmaco Anno Pz in ACR I Pz in ACR II Pz in ACR III Pz in ACR IV
1 292 179 67 37
2 328 193 46 9
Abatacept-
Infliximab-
Rituximab
3 312 197 55 12
1 259 195 84 38
2 286 211 67 11
Tocilizumab-
Infliximab-
Rituximab
3 274 212 75 14
1 327 150 59 40
2 360 160 40 15
Etanercept-
Infliximab-
Rituximab
3 330 172 55 19
1 286 178 71 40
2 313 192 55 16
Adalimumab-
Infliximab-
Rituximab
3 292 197 68 19
1 222 201 108 45
2 241 216 98 21
Golimumab-
Infliximab-
Rituximab
3 233 215 104 23
1 240 199 95 41
2 262 215 83 16
Certolizumab-
Infliximab-
Rituximab
3 252 215 90 19
Questa differenza di efficacia dei trattamenti nel controllo della malattia non è stata misurata in maniera
diretta (anche perché mancano RCT) né tanto meno attraverso una metanalisi che abbia sintetizzato e
confrontato i possibili studi clinici, ma si sono utilizzati semplicemente i dati degli studi clinici che non
necessariamente possono essere confrontati tra loro a causa di:
1) difficoltà strettamente metodologiche;
2) possibile eterogeneità delle popolazioni (ad esempio nel modello per il tocilizumab si è considerata
una popolazione giapponese difficilmente paragonabile ad una caucasica europea dal punto di vista
genetico)
3) possibili bias nella selezione degli studi da confrontare.

11. Data di redazione: 13/09/2011
La ditta globalmente nel suo modello (come sintetizzato nella tabella successiva), in funzione dei costi
complessivi dei trattamenti, del costo della malattia per gravità degli stadi ACR e dell’efficacia del farmaco
nel controllo della patologia, stima per abatacept in 1° linea biologica vs le alternative un risparmio ad
eccezione del confronto con certolizumab, che risulta più conveniente da un punto di vista dei costi con un
risparmio di circa €1,77 milioni nonostante sia considerato dal modello meno efficace nel controllo della
patologia. Il risparmio di abatacept vs le alternative emerge dalla stratificazione dei pazienti che per
abatacept sono classificati in un numero superiore negli stadi ACR più bassi rispetto agli altri comparator. Le
analisi sono state sviluppate utilizzando una popolazione eleggibile (come riportato nella sezione
precendente) di 576 pazienti in scenari con completa sostituzione tra farmaci (es 100% con abatacept vs
100% con etanercept). I risultati sono presentati in termini cumulati a 3 anni.
Farmaci in 1° Linea
Biologica
Costo Farmaci Costi malattia
(Ospedale, Visite,
ADI etc)
Costo Totale Risparmi
abatacept vs
comparator
Abatacept - Infliximab -
Rituximab €10.003.533 €1.795.378 €11.798.911
-
Tocilizumab - Infliximab
- Rituximab €10.122.264 €1.907.457 €12.029.721
+ €230.810
Etanercept - Infliximab
- Rituximab €10.440.986 €1.771.444 €12.212.430
+ €413.519
Golimumab - Infliximab
- Rituximab €9.885.399 €2.079.951 €11.965.350
+ €166.439
Adalimumab-
Infliximab - Rituximab €10.124.897 €1.866.638 €11.991.535
+ €192.624
Certolizumab-
Infliximab - Rituximab €8.031.697 €1.996.120 €10.027.817
- €1.771.094
Sull’analisi UVEF rileva alcune perplessità circa:
1) Il calcolo dei costi dei trattamenti farmacologici che sembrano sottostimare quelli di abatacept
(perché considerano un dosaggio di 2,7 fiale invece di 3, ossia senza includere lo spreco del
trattamento), sovrastimando invece i comparator ad eccezione di tocilizumab.
2) I confronti sulle differenze nell’efficacia delle terapia e la stratificazione nei diversi stadi ACR. Infatti
mentre possono essere considerati attendibili i costi in funzione dello stadio ACR ricavati dalla
letteratura [11], rimane il problema dei confronti indiretti “grezzi” utilizzati. Questi confronti
devono essere utilizzati con molta cautela e comunque sviluppati attraverso tecniche specifiche e
non prendendo i risultati di studi non necessariamente confrontabili tra loro sia per bias di
selezione che per eterogeneità delle popolazioni.

12. Data di redazione: 13/09/2011
Le stime presentate dalla ditta sembrano poco convincenti e sembra poco verosimile poter ipotizzare un
risparmio legato all’utilizzo di abatacept in prima linea biologica (essendo più costoso dei comparator) e ciò
a maggior ragione qualora venga attivata una gara per categoria omogenea per gli anti-TNF.
BIBLIOGRAFIA
1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Harrison, Principi di medicina Interna 17° edizione
3. www.eular.org (accesso agosto 2011)
4. Singh A et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No: CD007848
5. Westhovens R. et al, Ann Rheum Dis 2009
6. Maxwell L. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1.
7. www.nice.org.uk (accesso agosto 2011)
8. Modulo di richiesta della ditta (data on file)
9. Salaffi F. et al, Clin. Exp. Rheu. 2005; 23:819-828
10. Benucci et al. Farmacoeconomia e percorsi terapeutici 2009; 10(1):19-31
11. Leardini et al, Clinical and experimental rheumatology 2002; 20:505-515.
SINTESI
Abatacept esplica la sua attività anitinfiammatoria modulando selettivamente un segnale chiave di
costimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28. Il farmaco è già in
PTORV per il trattamento dell’artrite reumatoide nei pazienti che abbiano fallito un precedente
trattamento con DMARDs, incluso almeno un farmaco anti-TNF e nel trattamento dell’artrite giovanile
poliarticolare idiopatica. L'artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica a eziologia sconosciuta,
caratterizzata da diverse manifestazioni sistemiche, ma il quadro tipico dell'AR conclamata è rappresentato
da una sinovite infiammatoria persistente che interessa generalmente le articolazioni periferiche in modo
simmetrico. La prevalenza della malattia è di circa lo 0.8% nella popolazione generale. L'incidenza è sei
volte maggiore nelle donne dai 60 ai 64 anni rispetto a quelle dai 18 ai 29 anni. Le linee guida dell'EULAR
del 2010 sono antecedenti all’autorizzazione dell’estensione di indicazione di abatacept come prima linea
biologica da parte dell’EMA e pertanto raccomando di utilizzare il farmaco solo dopo fallimento di almeno
un anti-TNF (raccomandazione con grado di forza A e livello di evidenza 1b). L’indicazione per abatacept in
prima linea biologica nei pazienti con artrite reumatoide (AR) è stata registrata sulla base dei risultati di uno
studio multicentrico, randomizzato, di fase III, che ha confrontato l’efficacia dell’associazione di abatacept e
metotressato rispetto al solo metotressato, in pazienti con AR precoce, metotressato naive. Sono stati

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randomizzati 509 pazienti adulti a ricevere abatacept 10 mg/kg in associazione a metotressato o placebo in
associazione a metotressato. Gli obiettivi co-primari dello studio erano: la percentuale di soggetti che
raggiungevano la remissione al dodicesimo mese di trattamento e la progressione del danno articolare,
misurata mediante radiografia. A 12 mesi di trattamento, la percentuale di remissioni è stata
significativamente maggiore nei pazienti trattati con abatacept rispetto al controllo (41.4% vs 23.3%,
p<0.001). I soggetti trattati con abatacept hanno dimostrato una minore progressione del danno strutturale
rispetto a quelli trattati solo con metotressato. Una review cochrane ha metanalizzato i dati di numerosi
RCT che confrontavano abatacept da solo o in associazione a DMARDS o altri biologici, verso placebo,
DMARDS o biologici, nel trattamento dell’artrite reumatoide. I risultati della metanalisi hanno dimostrato
che i pazienti trattati con abatacept avevano più del doppio delle possibilità di raggiungere una risposta
ACR 50 ad un anno rispetto al placebo, con una differenza del 21% nel rischio assoluto tra i gruppi di
trattamento e un NNT di 5.
Nello studio registrativo, ad un anno di trattamento, le percentuali di eventi avversi, eventi avversi seri ed
interruzioni di trattamento, sono risultate simili nei due bracci di trattamento. Gli eventi avversi riportati
con maggior frequenza (>10%) nel gruppo abatacept + metotressato sono stati: nausea, infezioni delle vie
aeree superiori e mal di testa. Abatacept ha dimostrato bassa immunogenicità: solo 4 soggetti su 249
trattati col farmaco sono risultati positivi agli anticorpi anti-abatacept.
Il recente report del NICE non raccomanda l’utilizzo del farmaco in associazione a metotressato come
prima linea biologica nei pazienti con artrite reumatoide che non abbiano risposto adeguatamente a
DMARDs. Il parere negativo è il risultato dell’analisi costo/efficacia in cui il farmaco è risultato dominato dai
farmaci anti-TNF somministrati per via sottocutanea (adalimumab, etanercpet, certolizumab) e da
infliximab, che in associazione a metotressato, sono risultati essere più efficaci e meno costosi e che
secondo il NICE rimangono i farmaci di prima scelta in questa categoria di pazienti.
Il costo del trattamento con abatacept è superiore a quasi tutte le alternative considerate (solo il
trattamento con infliximab e adalimumab, qualora si consideri il loro dosaggio massimo, risultano
superiori). Abatacept come tocilizumab, infliximab e rituximab, viene somministrato per via endovenosa. La
ditta ha presentato una stima della popolazione target per la Regione Veneto, da cui risulterebbero 576
pazienti candidabili al trattamento con biologici. Utilizzando i dati disponibili in letteratura, le informazioni
dei clinici e alcune informazioni contenute nel dossier della ditta, si è proceduto ad un nuovo calcolo della
popolazione eleggibile per singola indicazione. Secondo la nostra analisi la popolazione candidabile alla
terapia con biologici potrebbe essere di 1.878 individui e quindi superiore rispetto alle stime fatte dalla
ditta.
La ditta ha presentato un modello economico in cui si confrontava una sequenza di trattamento con
biologici formata da abatacept, infliximab e rituximab con altri schemi in cui in seconda e terza linea
biologica si mantenevano rispettivamente infliximab e rituximab mentre si sostituiva la prima linea
biologica rappresentata da abatacept rispettivamente con: etanercept, tocilizuamb, golimumab,
adalimumab o certolizumab. Il modello ha stimato i costi delle terapie, i costi di infusione e l’efficacia dei
trattamenti valutata come capacità dei farmaci di mantenere i pazienti negli stadi (ACR I – IV) meno gravi
della patologia. Nell’analisi lo schema con abatacept su un totale di 576 pazienti risultava più conveniente
dei confronti ad eccezione della sequenza con certolizumab verso la quale si stimava un costo incrementale
di €1,77 milioni. L’analisi presentata non viene considerata sufficientemente robusta a causa delle stime di
costo dei trattamenti che hanno sottostimato abatacept (non considerando il possibile spreco) e
sovrastimato quello dei comparator. Inoltre i risultati positivi, nel modello, per abatacept sono da imputare
ad una maggiore efficacia per cui i pazienti con questo schema si trovavano negli stadi più bassi della scala
ACR. Questi confronti sono stati calcolati attraverso dei confronti indiretti, non aggiustati con le apposite
tecniche statistiche e considerati poco attendibili per possibili problemi legati ai bias di selezione degli studi
ed alla eterogeneità delle popolazioni. Le stime presentate dalla ditta sembrano poco convincenti e sembra
poco verosimile poter ipotizzare un risparmio legato all’utilizzo di abatacept in prima linea biologica
(essendo più costoso dei comparator) e ciò a maggior ragione qualora venga attivata una gara per categoria
omogenea per gli anti-TNF.

14. Data di redazione: 13/09/2011
APPENDICE
Tabella 1
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori
garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che
ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Referenza n. pazienti, patologia,
trattamenti
Disegno/Fase Misure di esito
principali
Risultati Jadad score*
Westhovens R. et al,
Ann Rheum Dis 2009
509 pz >18 anni, con AR da 2
anni o meno, MTX naive o non
trattati con MTX da almeno 3
mesi, ad un dosaggio <10
mg/sett.
Trattamento:
- abatacept 10 mg/kg + MTX
(N=256)
- placebo + MTX (N=253)
RCT,
multicentrico,
doppio cieco,
analisi ITT / III
- % di remissioni
(DAS28<2.6) ad 1
anno;
- danno strutturale
misurato con Genant-
modified Sharp
scoring system total
score (TS)
- % di remissioni: 41.4%
abatacept vs 23.3% placebo
(p<0.001)
- variazione TS: 0.63 abatacept
vs 1.06 placebo, 0=0.040
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