1. 62
Quimioterapia antineoplásica II.
Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios
J. Flórez
I. AGENTES ALQUILANTES reactiva (fig. 62-3). La reacción del anillo con un grupo
nucleofílico generará el producto alquilante inicial. El
otro grupo cloroetilo origina un segundo radical aziridi-
1. Concepto nio que ocasiona otra alquilación y, de este modo, se ori-
Los agentes alquilantes provocan su acción citotóxica gina un puente cruzado entre dos grupos nucleofílicos
mediante la formación de enlaces covalentes entre sus alquilados. La sustitución del grupo N-metilo por otros
grupos alquilo y diversas moléculas nucleofílicas presen- grupos químicos restan nucleofilia, reactividad y citoto-
tes en las células. Las reacciones alquilantes se clasifican xicidad, pero aumentan la selectividad y mejoran la mane-
en reacciones SN1 (sustitución nucleofílica de primer jabilidad y el índice terapéutico. El melfalán, que tiene
L-fenilalanina, y el clorambucilo, que tiene ácido amino-
orden) y SN2 (sustitución nucleofílica de segundo orden)
(fig. 62-1). En la reacción SN1 se forma primero un pro- fenilbutírico, poseen actividad alquilante directa y son
ducto intermedio de gran capacidad reactiva y este inter- más selectivos que la mecloretamina; la ciclofosfamida es
medio reacciona con el grupo nucleofílico para originar inerte por sí misma debido al grupo de fosfamida cíclica
el producto alquilado. El paso limitante de la velocidad que sustituye al grupo N-metilo, pero en el organismo es
de esta reacción es la formación inicial del reactivo inter- transformada en productos activos; un análogo isomérico
medio. En la reacción SN2 existe un desplazamiento de la ciclofosfamida es la ifosfamida.
nucleofílico tanto en el agente alquilante como en el grupo
nucleofílico, por lo que la velocidad de reacción depende
2.2. Alquilsulfonatos
de la concentración de ambos reactivos.
Podría esperarse que los compuestos que alquilan a El busulfano presenta cuatro grupos metileno entre
través de un reactivo intermedio fueran menos selectivos dos grupos sulfonato (fig. 62-2). Su reacción de alqui-
que los menos reactivos. Sin embargo, no existe una re- lación presenta cinética SN2. Reacciona más extensa-
lación simple entre la reactividad química y la acción te- mente con grupos tioles de los aminoácidos y proteínas,
rapéutica. Son clínicamente útiles tanto los fármacos que pero también lo hace con el nitrógeno N7 de la guanina
alquilan mediante un mecanismo SN1, como los que lo ha- del ADN, como los demás agentes alquilantes (v. más
cen por el SN2, y los hay que actúan mediante reacciones adelante).
con características de ambos mecanismos.
2.3. Nitrosoureas
2. Clasificación y características químicas
Aunque la metilnitrosourea tiene cierta actividad ci-
2.1. Mostazas nitrogenadas totóxica, ésta aumenta notablemente con sus derivados
cloroetilados, como la cloroetilnitrosourea (CNU), la
La actividad biológica reside en la existencia del grupo
bis-cloroetilamina (fig. 62-2), unido a un nitrógeno triva-
lente. El primero de la serie fue el derivado mecloreta-
mina, un compuesto muy inestable, de gran reactividad y + Y–
SN1 : RX R+ + X– RY + X–
poca especificidad, y por ello muy irritante. En una pri- –
SN2 : RX + Y [X - R - Y] RY + X–
mera etapa, pierde un Cl y el carbono b reacciona con el
átomo de nitrógeno nucleofílico para formar la molécula
de aziridinio, que es cíclica, cargada positivamente y muy Fig. 62-1. Tipos de reacciones nucleofílicas.
1039

2. 1040 Farmacología humana
CI–CH2CH2
NITROSOUREAS
N — CH3
O
CI–CH2CH2 II
CI–CH2CH2–N–C–NH– R
I
Mecloretamina NO
R
CI–CH2CH2 O Cloroetilnitrosourea
II N –H
N—P
O Carmustina –CH2CH2–CI
CI–CH2CH2
Ciclofosfamida
CH2–CH2
Lomustina –CH CH2
CI–CH2CH2
CH2–CH2
N— — CH2CH–COOH
I
CI–CH2CH2 NH2 CH2–CH2
Semustina –CH CH–CH3
Melfalán
CH2–CH2
CI–CH2CH2
N— — (CH2)3 –COOH
CI–CH2CH2
Clorambucilo
O O
II II
H3C–S–O–(CH2)4 –O–S–CH3
II II
O O
Busulfano
Fig. 62-2. Estructura de agentes alquilantes.
carmustina (bis-CNU o BCNU), la lomustina (ciclohexil- descomponen espontáneamente en varios productos que
CNU o CCNU) y la semustina (metil-CCNU) (fig. 62-2). pueden ser los responsables de la acción citotóxica (v. 9).
La estreptozotocina es una nitrosourea natural producida
por levaduras del género Streptomyces; derivado suyo se-
2.4. Etileniminas y metilmelaminas
misintético es la clorozotocina, que posee un grupo clo-
roetilo y una molécula de glucosa. Las nitrosoureas se El tiotepa es la trietilenetiofosforamida y la altreta-
mina o hexametilmelamina es un análogo estructural de
TEM que posee tres grupos de metilamina asociados a
CH3 CH3 un anillo triazínico.
I I
Cl–CH2CH2–N–CH2CH2–Cl Cl–CH2CH2–N+
2.5. Alquilantes atípicos
+ R1 – NH2 Son productos que carecen de grupos cloroetilo, pero
H CH3 H CH3 H pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas
I I I I I
R2–N–CH2CH2–N–CH2CH2–N–R1 Cl–CH2CH2–N–CH2CH2–N–R1 biológicas a través de grupos alquilo, imonio, sulfonio y
+ R2 – NH2 formadores de epóxidos. Entre ellos destacan la procar-
bazina y la dacarbazina, que son inertes por sí mismas,
Fig. 62-3. Ejemplo de activación de un agente alquilante (me- pero que en el organismo se transforman, por reacciones
cloretamina), con formación de un reactivo intermedio, y al- muy complejas, en elementos intermedios reactivos con
quilación posterior de dos grupos amino. capacidad alquilante (v. 12).

3. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1041
3. Mecanismo general de acción Puede haber también alquilación en bases del ARN,
en posiciones similares a las descritas para el ADN. La
La acción de los agentes alquilantes es relativamente interacción con enzimas y otras proteínas, tanto por re-
cicloinespecífica, ya que pueden reaccionar con las célu- acciones alquilantes como por otras reacciones propias
las incluso en fase G0, pero los polinucleótidos de las cé- de los diversos compuestos, también pueden contribuir a
lulas son más susceptibles a la alquilación cuando sus la acción citotóxica.
estructuras se encuentran en situación de cambio o de
desparejamiento durante el proceso de replicación; por lo
tanto, la alquilación será más eficaz al final de la fase G1 3.1. Mecanismos de resistencia
y en la fase S. Incluso si la alquilación ocurre en cualquier Uno de los mecanismos responsables de la aparición
fase del ciclo, la expresión de la toxicidad resultante se de resistencias a los agentes alquilantes puede ser el in-
aprecia cuando las células entran en la fase de síntesis (S), cremento en la capacidad celular de reparar el ADN da-
impidiéndoles avanzar a través de la fase premitótica. ñado, por ejemplo, retirando los nucleótidos alquilados
Aunque son muchos los componentes celulares que su- y sustituyéndolos por nucleótidos normales. Este meca-
fren el proceso de alquilación (ADN, ARN, proteínas y nismo puede explicar también la resistencia cruzada que
membranas), la hipótesis más aceptada responsabiliza a aparece entre agentes alquilantes de naturaleza distinta.
la interacción con el ADN como el mecanismo más im- Otros mecanismos propuestos son la disminución de la
portante de la actividad antitumoral. Dentro del ADN, y penetración del fármaco en la célula, el incremento en el
aunque los grupos fosfato pueden interactuar con los contenido intracelular de grupos tiol, capaces de inacti-
agentes alquilantes, son las bases nitrogenadas las más var al compuesto alquilante, o una facilitación de los me-
afectadas. De ellas, la posición más activa en relación, por canismos de degradación.
ejemplo, con la mecloretamina o el metilmetanosulfo-
nato, es el nitrógeno 7 (N7) de la guanina. Su alquilación
produce importantes cambios en las propiedades quími- 4. Acciones citotóxicas comunes
cas de la guanina. La carga positiva generada en el ani-
llo imidazólico lo hace más lábil, favoreciendo la forma La toxicidad más frecuente y la que más limita la do-
de tautómero enólico. Como consecuencia, la guanina sis que se puede administrar es sobre la médula ósea; pero
puede mostrar preferencia por emparejarse con la timina sus características en cuanto a tipo de células más afec-
en lugar de hacerlo con su pareja natural, que es la cito- tadas, iniciación, duración y velocidad de recuperación
sina; puede favorecerse la hidrólisis y sufrir el proceso de de la depresión medular, etc., son muy distintas según el
despurinación, desestabilizando así localmente el ADN agente alquilante que se emplee, como se detallará en
y favoreciendo la escisión de la cadena; finalmente, puede cada caso.
abrirse el anillo imidazólico, lo que también ocasiona la Producen también con frecuencia atrofia del tejido re-
despurinación. productor, con oligospermia e incluso aplasia germinal
Los agentes alquilantes bifuncionales, como la meclo- en los varones, y amenorrea en las mujeres. Ambas afec-
retamina, presentan la capacidad de reaccionar secuen- taciones son reversibles (v. tabla 61-2).
cialmente con los grupos N7 de dos residuos diferentes El riesgo de teratogenia es claro aunque no constante
de guanina en el ADN, produciendo una alquilación bi- cuando se administran en el primer trimestre del emba-
funcional que se manifiesta en forma de un puente cru- razo e inferior al originado por antimetabolitos del tipo
zado, bien dentro de una misma hebra de ADN o entre de los análogos del ácido fólico. No hay riesgo durante el
las dos hebras de la doble hélice. Numerosos datos indi- segundo y el tercer trimestres.
can que los agentes alquilantes bifuncionales, con algu- En administraciones prolongadas, los agentes alqui-
nas excepciones, son mucho más eficaces como antitu- lantes muestran capacidad carcinógena, tanto más cuanto
morales que los análogos monofuncionales, por lo que se mayor sea la duración del tratamiento. El cáncer secun-
acepta que la bifuncionalidad tiene mayor poder citotó- dario más frecuente es la leucemia aguda, pero pueden
xico que la monofuncionalidad; ésta, en cambio, parece surgir otros. La terapéutica combinada de varios fárma-
más responsable de la carcinogenicidad y la mutagenici- cos, o de éstos con radioterapia, puede elevar el riesgo de
dad. Sin embargo, si la alquilación monofuncional es inducción tumoral (v. tabla 61-2).
abundante y favorece fracturas del ADN en muchos si- La toxicidad pulmonar en forma de fibrosis pulmonar
tios, llega a tener también actividad citotóxica. puede ser causada por diversos alquilantes; los más peli-
Además de la posición N7 de guanina, algunos agen- grosos en este sentido son las nitrosoureas, sobre todo en
tes alquilantes, como las nitrosoureas, pueden alquilar la dosis altas, pero pueden producirla también el busulfano,
posición O6 de la guanina, originando productos mutá- la ciclofosfamida, el melfalán y el clorambucilo. Parece
genos; también la N3 de la adenina y, en menor grado, que se debe a la citotoxicidad directa del epitelio pulmo-
N3 de guanina, N1 y N7 de adenina, N3 y O6 de timina, nar, en el que se desarrollan alveolitis y fibrosis.
y N3 de citosina pueden comportarse como grupos reac- Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes, aunque
cionantes. su intensidad y forma de aparición varían mucho según

4. 1042 Farmacología humana
los enfermos. En el caso de la ciclofosfamida aparecen de ciones fisiológicas. Los principales efectos alquilantes y
manera diferida. citotóxicos se deben a la 4-OHCF y a la mostaza fosfora-
Existen otras reacciones adversas menos frecuentes o mida.
más específicas de un producto determinado, que se in- En el caso de la ifosfamida, la separación espacial de
dicarán en cada caso. los dos grupos cloroetilo se ajusta mejor a la distancia en-
tre las hebras de ADN para producir puentes de cruza-
miento; pero este mismo hecho retrasa la activación oxi-
5. Ciclofosfamida e ifosfamida
dativa en el anillo de la molécula, que se transforma en
Son agentes alquilantes bifuncionales (fig. 62-4). La 4-hidroxiifosfamida y aldoifosfamida; ésta produce la
ifosfamida es un análogo estructural de la ciclofosfamida, mostaza isofosforamida y la acroleína. Debido a este re-
de la que difiere en la localización de uno de los grupos traso, pueden actuar otras vías metabólicas oxidativas
cloroetilo, que pasa a asociarse al nitrógeno del anillo oxa- que originan metabolitos alquilantes y cloroacetaldehído
zafosforino. Su espectro de actividad antitumoral es algo con capacidad neurotóxica.
diferente. La acroleína acumulada en la vejiga urinaria es la res-
ponsable de la producción de cistitis hemorrágica no bac-
teriana, de gran incidencia sobre todo con la ifosfamida.
5.1. Propiedades y características
Se evita mediante la coadministración de compuestos
farmacocinéticas
ricos en grupos -SH, entre los que destaca el mercapto-
Ambas mostazas son profármacos que en el organismo etanosulfonato sódico o mesna, que en la actualidad se
se convierten en productos con actividad citotóxica al- administra junto con ifosfamida; el mesna se elimina com-
quilante mediante el sistema de oxidasas mixtas P-450-de- pletamente por la orina.
pendientes (fig. 62-4). La ciclofosfamida se transforma en La biodisponibilidad de la ciclofosfamida por vía oral
4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCF) y aldofosfamida, la es superior al 75 % y la de la ifosfamida es del 100 %.
cual produce espontáneamente acroleína y deja libre la Ambas se unen muy poco a proteínas plasmáticas y tie-
mostaza fosforamida, que posee alta capacidad alqui- nen una semivida de terminación muy variable, entre 4 y
lante. Además, la aldofosfamida produce, por oxidación 14 horas, pero como su actividad depende de sus diver-
enzimática, carboxifosfamida y mostaza nornitrógeno. sos metabolitos, reviste mayor importancia la farmacoci-
No está clara la contribución relativa de cada metabolito nética de éstos. Menos del 20 % de la ciclofosfamida y la
activo, pero parece que la carboxifosfamida y la mostaza ifosfamida se elimina como tal por el riñón, pero en caso
nornitrógeno carecen de actividad alquilante en condi- de insuficiencia renal aumenta la semivida de eliminación
CI–CH2 CH2 O Oxidación CI–CH2 CH2 O OH Oxidación
II N microsómica II N enzimática
N—P N—P 4-Cetociclofosfamida
O P-450 O
CI–CH2 CH2 CI–CH2 CH2
Ciclofosfamida 4-Hidroxiciclofosfamida
CI–CH2 CH2 O Oxidación CI–CH2 CH2 O Oxidación CI–CH2 CH2 O
II NH2 expontánea II NH2 enzimática II NH2
N—P N—P O N—P
OH OCH2 CH2 C OCH2 CH2 COOH
CI–CH2 CH2 CI–CH2 CH2 H CI–CH2 CH2
Mostaza fosforamida Aldofosfamida Carboxifosfamida
O
CH2 = CH–C CI–CH2 CH2
H
N—H
Acroleína CI–CH2 CH2
Mostaza nornitrógeno
Fig. 62-4. Metabolismo y activación de la ciclofosfamida.

5. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1043
de ambas, si bien no se aprecia una clara influencia sobre El mesna se administra como bolo IV en una dosis,
la actividad citotóxica. La ciclofosfamida atraviesa la ba- igual al 20 % de la de ifosfamida, a las 0, 4 y 8 horas de
rrera hematoencefálica mejor que la ifosfamida. inyectar cada día la ifosfamida; si el mesna se da por vía
Se ha detectado la existencia de polimorfismo gené- oral, la dosis ha de ser el 40 % de la de ifosfamida.
tico en la formación de carboxifosfamida; los carboxi-
ladores lentos pueden tener una deficiencia en aldehído- 6. Clorambucilo
oxidasa, producen menos carboxifosfamida y más mos-
taza fosforamida. Se absorbe bien por vía oral, alcanzándose la Cmáx en
1 hora. Produce un metabolito activo alquilante, la mos-
taza fenilacética, cuyo nivel máximo aparece a las 2-4 ho-
5.2. Reacciones adversas ras. La t1/2b de ambos productos es de 1,5 y 2,5 horas res-
Ambas producen toxicidad aguda en forma de náuseas pectivamente.
y vómitos; la ciclofosfamida puede ocasionar reacciones Su acción mielodepresora es moderada, gradual y re-
anafilactoides, borrosidad de visión y confusión; la ifos- versible. Puede producir atrofia gonadal y es carcinógeno.
famida puede ocasionar nefrotoxicidad (diferente de la Su indicación principal es la leucemia linfocítica cró-
cistitis, no controlable con mesna) y acidosis metabólica. nica y la macroglobulinemia de Waldenström. Puede ser
Como toxicidad diferida destaca la depresión de médu- útil en la enfermedad de Hodgkin y en otros linfomas.
la ósea, pero es más fácilmente reversible que con otros
La butionina sulfoximina (BSO) depleciona las células de glutatión
agentes alquilantes y afecta en menor grado las plaque- por inhibir la enzima g-glutamilcisteína-sintetasa. Al ser el glutatión un
tas; producen cistitis hemorrágicas controlables con elemento destoxicante de los agentes alquilantes, la BSO puede sensi-
mesna, alopecia, disminución de la secreción de hormona bilizar las células malignas frente a diversos agentes alquilantes para los
antidiurética con retención hídrica e hiponatremia. La que se haya desarrollado resistencia por incremento de la síntesis de
glutatión. Se está ensayando en el tratamiento con melfalán y cloram-
ciclofosfamida puede originar infertilidad temporal, te- bucilo. Se administra por vía IV, 6 dosis de 1.500-3.000 mg/m2 cada
ratogenia, infiltrados pulmonares y, en administración 12 horas; el agente alquilante se administra 1 hora después de la quinta
crónica, cáncer de vejiga. Con la ifosfamida destaca un dosis de BSO. Puede producir náuseas y vómitos.
cuadro encefalopático en forma de somnolencia, aluci-
naciones, borrosidad de la visión y coma; es también te- 7. Mecloretamina
ratógena.
Es la primera mostaza nitrogenada en que se descubrió aplicación
antineoplásica. Por su gran reactividad química resulta irritante, por lo
5.3. Aplicaciones terapéuticas que se debe administrar siempre por vía IV. Se transforma con gran ra-
pidez en el plasma y en los tejidos.
Como antineoplásica, la ciclofosfamida es particu- Es fuertemente tóxica; produce náuseas y vómitos, mielodepresión
larmente útil por su amplio espectro de acción, la faci- que afecta los leucocitos y las plaquetas, fenómenos de hipersensibili-
dad dérmica, alteraciones gonadales, neurotoxicidad con fenómenos de
lidad de administración y el rango amplio de dosis que se excitación del SNC, fenómenos de irritación vascular y tisular (si hay
puede utilizar. De ahí que su empleo sea extenso, princi- extravasación, puede ser controlada con tiosulfato sódico).
palmente en combinación con otros fármacos. Es muy útil A pesar de su acción irritante, continúa teniendo gran valor en uti-
en la enfermedad de Hodgkin y otros linfomas, en el lin- lización combinada en la enfermedad de Hodgkin, otros linfomas, me-
duloblastoma, micosis fungoide y neuroblastoma.
foma de Burkitt y en la leucemia linfoblástica aguda de
la infancia. En combinación se emplea en otros muchos
tipos de cáncer. El régimen de administración es muy va- 8. Melfalán
riado; son dosis pequeñas las dosis de 2-3 mg/kg por vía Se absorbe por vía oral, con una biodisponibilidad del
oral o IV; pueden usarse 4-8 mg/kg IV durante 6 días, 50-80 % y un tmáx muy variable, que puede llegar a ser de
seguidos como dosis oral de mantenimiento por 1- 8 horas. En parte se elimina por las heces y en parte por
5 mg/kg/día, o bien 3-5 mg/kg IV, 2 veces por semana, o la orina. La semivida es de unas 2 horas.
10-15 mg/kg IV cada 7-10 días. En ocasiones se prefiere La principal reacción adversa es la mielotoxicidad,
una dosis única y muy alta de 30 mg/kg, o una dosis de principalmente plaquetaria. Puede producir infiltrados y
40-50 mg/kg IV en infusión durante 2-5 días. fibrosis pulmonar, y puede ser carcinógeno.
Como inmunodepresora, véase capítulo 23. Las aplicaciones terapéuticas principales son el mie-
La ifosfamida se emplea sola o asociada con otros fár- loma, en combinación con otros fármacos, y el cáncer de
macos en diversos tumores sólidos, sarcoma de tejidos ovario.
blandos, tumores pulmonares, cáncer de ovario y testícu-
lo, y cáncer de cuello y de mama. La dosis suele ser de
5-8 g/m2 repetida 3 o 4 veces por semana, inyectando cada 9. Nitrosoureas
dosis en infusión IV diluida en 3 l de solución salina o
glucosada a lo largo de 24 horas, o bien en dosis fraccio-
9.1. Mecanismo de acción
nadas de 1,2-2,5 g/m2/día durante 3-5 días. Los cursos de Se descomponen espontáneamente en productos que
quimioterapia se repiten cada 3-4 semanas. son responsables de la acción citotóxica: iones cloroetil-

6. 1044 Farmacología humana
O
Producen también con frecuencia náuseas y vómitos.
II Pueden originar toxicidad renal, fibrosis pulmonar irre-
N
I versible, lesión hepática reversible, irritación local (en in-
Cl–CH2 CH2–N–C–NH– R
II yección IV) y reacciones neurológicas. La carmustina y
O la semustina tienen capacidad mutágena y carcinógena.
La estreptozotocina difiere radicalmente por su tro-
pismo tisular. Afecta de manera específica las células b
Cl–CH2 CH2–N=N–OH O=C=N– R
del páncreas y de ahí deriva su utilización clínica. Ade-
más, produce con frecuencia lesiones renales, hepáticas,
Fracción Fracción
diazonio isocianato reacciones locales, náuseas y vómitos; en cambio, afecta
escasamente la médula ósea.
Fig. 62-5. Activación de las nitrosoureas. 9.4. Aplicaciones terapéuticas
Se emplean en la enfermedad de Hodgkin, en otros lin-
diazonio y cloroetilcarbonio, por un lado, e isocianato, fomas y mielomas, generalmente en combinación con
por el otro (fig. 62-5); los primeros tienen capacidad de otros productos o como fármacos alternativos; en las leu-
alquilar grupos cloroetilo sobre unidades de citidilato y cemias meníngeas y en tumores cerebrales primarios o
guanilato del ADN, y el isocianato también puede car- metastásicos, por su capacidad de atravesar la BHE y en
bamoilar proteínas enzimáticas relacionadas con la du- otros tumores sólidos, como productos de segunda fila.
plicación y reparación del ADN y síntesis del ARN; aun- La carmustina se administra IV a dosis de 100-200 mg/m2
que esta acción no parece esencial para la actividad en infusión de 1-2 horas. La dosis habitual de lomustina
antitumoral, ya que la estreptozotocina no la posee, en es de 130 mg/m2 y la de semustina es de 200 mg/m2, am-
cambio puede ser causa de efectos tóxicos. bas en dosis única por vía oral. No se deben administrar
de nuevo hasta pasadas 6 semanas.
9.2. Características farmacocinéticas 10. Busulfano
Sus características químicas diferenciales se han ex- Se caracteriza por su acción específica sobre la médula ósea y, den-
puesto en 2.3. Destacan por su liposolubilidad, por lo que tro de ella, por una relativa selectividad por la serie granulocítica. A do-
se absorben bien por vía oral y atraviesan la BHE. La car- sis altas afecta también las plaquetas y los leucocitos.
Se absorbe bien por vía oral y tiene una t1/2 plasmática de 2-3 horas.
mustina, sin embargo, no se administra por vía oral por-
Se metaboliza extensamente. Se emplea en la leucemia mielocítica cró-
que se distribuye y metaboliza con gran rapidez. Se me- nica, en la fase estable, pero no sirve ni en la mielocítica aguda ni en las
tabolizan en abundancia: además de originar los iones fases agudas de la crónica; las dosis varían según la gravedad de la en-
activos anteriormente señalados, la carmustina es inacti- fermedad: 2-8 mg/día hasta que remite.
vada por desnitrosación, reacción activada por fármacos Las reacciones adversas más constantes son las derivadas de la mie-
lodepresión. Pueden aparecer, además, náuseas, vómitos, infiltración y
inductores como el fenobarbital; la lomustina y la se- fibrosis pulmonar, alopecia, azospermia y amenorrea, alteraciones cro-
mustina son hidroxiladas en su anillo ciclohexilo, pero el mosómicas y teratogenia.
metabolito hidroxilado mantiene actividad. La cinética
de la carmustina por vía IV es biexponencial, con una t1/2a 11. Tiotepa y altretamina
de 6 min y una t1/2b de 68 min. En el LCR se observan
El tiotepa actúa como agente alquilante; por su gran lipofilia pene-
concentraciones que son el 15-30 % de las plasmáticas,
tra con rapidez en el SNC. Aunque es activo en diversos tipos de tu-
así como concentraciones elevadas de los metabolitos ac- mores, su uso en la práctica se limita a la aplicación intracavitaria del
tivos de la lomustina y la semustina. La estreptozotocina cáncer superficial de vejiga, en dosis de 30-60 mg, y en ocasiones en el
se administra por vía parenteral y presenta una semivida tratamiento de efusiones malignas. Su principal toxicidad es la mielo-
de 15 min. depresión, incluso cuando se aplica intravesicalmente.
La altretamina ejerce una acción citotóxica relacionada con algún
producto intermedio obtenido a partir de los grupos metilo.
9.3. Reacciones adversas Se absorbe de manera muy variable por vía oral y sufre intensa me-
tabolización microsómica con formación de productos N-desmetilados
Todas las nitrosoureas destacan por la mielotoxicidad poco activos. Su semivida es de 5 a 10 horas.
Provoca con frecuencia náuseas y vómitos, y depresión de médula
de tipo diferido que compromete principalmente las pla-
ósea con leucopenia. Produce neurotoxicidad en forma de letargia, de-
quetas y los leucocitos: aparece a las 3-4 semanas de su presión, a veces alucinaciones, además de neuropatía periférica (pa-
administración y puede durar 2-3 semanas; la tromboci- restesias y pérdida de reflejos propioceptivos); para algunos autores, la
topenia puede iniciarse antes y suele ser más intensa que neurotoxicidad mejora con piridoxal.
la leucopenia. Cuando se administran con intervalos de Su mayor eficacia se aprecia en el cáncer de ovario, el carcinoma
pulmonar de células pequeñas, el cáncer de mama y algunos linfomas.
6 semanas, puede ocurrir que la recuperación no sea com- Cuando se utiliza como agente único, la dosis es de 260 mg/m2/día
pleta antes de dar la dosis siguiente y que sea preciso re- durante 14-21 días, con descanso de una semana, repitiendo varios ci-
ducirla. clos. En asociación, las dosis son menores.

7. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1045
12. Alquilantes atípicos Tras su administración IV, la procarbazina desaparece
del plasma con una t1/2 de 7 min. El derivado azo alcanza
12.1. Procarbazina la Cmáx en 10-20 min, seguido de los isómeros metilo y
bencilazoxi; tanto el metabolito azo como sus metaboli-
La actividad de la procarbazina se debe a su trans- tos aparecen en el cerebro a los 10-30 min. Los fármacos
formación metabólica en productos intermedios con ca- inductores del metabolismo aceleran la transformación
pacidad alquilante y en radicales libres; la transformación de la procarbazina.
se produce en el hígado y requiere el sistema de oxidasas Sus principales reacciones adversas agudas son náu-
y citocromo P-450 (fig. 62-6 A). Particular importancia seas y vómitos, y depresión del sistema nervioso (confu-
en la actividad citotóxica parece que tienen el derivado sión y somnolencia) cuando se da por vía IV. De forma
azo y sus derivados metilazoxi y bencilazoxi. El deriva- diferida aparecen depresión de médula ósea, estomatitis
do azo aparece pocos minutos después de la administra- y neuropatías periféricas. Produce hemólisis en pacien-
ción de procarbazina. Como consecuencia, los productos tes con déficit de glucosa-6-P-deshidrogenasa (v. cap. 9);
alteran el ADN y son los responsables de la actividad ci- es también inhibidora de la MAO, por lo que puede dar
totóxica, mutágena, carcinógena y teratógena. Es fre- reacciones tiramínicas como las descritas en el capítu-
cuente observar translocaciones de cromátidas e inhibi- lo 32. Son importantes sus acciones esterilizante, mutá-
ción en la síntesis de ADN, ARN y proteínas. gena, carcinógena y teratógena.
A
C CH3
II
CH3–NH–NH–CH2 O–NH–CH
CH3
Procarbazina
O CH3
II
CH3–N=N–CH2 C–NH–CH
CH3
Derivado «azo»
O O O O
CH3 CH3
II II
CH3–N=N–CH2 C–NH–CH CH3–N=N–CH2 C–NH–CH
CH3 CH3
Derivado metilazoxi Derivado bencilazoxi
B
O O
II II
N C–NH2 N C–NH2
+
CH3 CH3 –N N+
N N=N–N N NH2
CH3
Ion
Dacarbazina metildiazonio
Fig. 62-6. Activación de la procarbazina y la dacarbazina.

8. 1046 Farmacología humana
En combinación con otros antineoplásicos es uno de
los más activos en la enfermedad de Hodgkin, linfomas H3N Cl H3N Cl
no hodgkinianos, tumores cerebrales y carcinoma pul- SN2
monar de células pequeñas. La dosis por vía oral es de 2- Pt Pt
4 mg/kg/día durante la primera semana, aumentando a + Producto
nucleofílico (Nu)
4-6 mg/kg/día hasta conseguir la máxima respuesta o hasta
que la toxicidad la hace intolerable. En dosis de mante- H3N Cl H3N Nu
nimiento es de 1-2 mg/kg/día. Forma dicloro
+
Producto
nucleofílico
12.2. Dacarbazina SN1
H3N Cl
Sintetizada inicialmente como producto que podía in-
terferir en la síntesis de bases púricas, su mecanismo de Pt
acción resultó seguir otro camino; en el microsoma he-
pático y a través de procesos oxidativos, origina produc-
tos intermedios que liberan el ion metildiazonio con ac- H3N OH
tividad alquilante de los ácidos nucleicos (fig. 62-6 B). Forma cloroacuo
Se absorbe parcialmente por vía oral, pero se admi-
nistra normalmente por vía IV. Origina metabolitos ci-
OCOCH3
totóxicos que se eliminan por riñón en el 30-50 %. Su se-
H3N Cl
mivida plasmática es de 3-5 horas. Entre las reacciones
Pt
adversas destacan náuseas y vómitos, diarrea, reaccio- NH2 Cl
nes anafilácticas, sensación febril o cuadro seudogripal. NH2 (CH2)3–NH–CH2–CH2–S–PO3H2
OCOCH3
De forma diferida se produce depresión de la médula
ósea, aunque suele ser de intensidad moderada; en oca- JM-216 Amifostina
siones aparecen alopecia, toxicidad hepática, neurotoxi-
cidad y alteraciones dermatológicas. Es alto su índice de
carcino-genicidad y teratogenicidad. Fig. 62-7. Formas activas del cisplatino.
Se emplea en el tratamiento del melanoma y, en me-
nor grado, en la enfermedad de Hodgkin. La dosis es de
3,5 mg/kg/día IV durante 10 días. A veces se recurre a la
debe formar enlace covalente con el H2O, que sustituye
vía intraarterial: 250 mg/m2/día durante 5 días, en mela-
así a un Cl–, formándose un derivado «acuo». En la con-
nomas de pelvis o región maxilofacial.
centración de Cl– que existe en el plasma, el cisplatino se
Un derivado suyo es la temozolamida que está siendo evaluada para
puede encontrar en varias formas: dicloro, cloroacuo (clo-
el tratamiento de tumores cerebrales, melanoma y otros tumores. En el rohidroxi) y diacuo (dihidroxi) e incluso se pueden for-
organismo se convierte en un metabolito activo, la monometil-triaze- mar dipolímeros. Cualquiera de estas formas tienen ca-
noimidazol-carboxamida. Se administra por vía oral a la dosis 150 a pacidad para reaccionar con los productos nucleofílicos
200 mg/m2/día durante 5 días. Puede desarrollar alteraciones hemato-
que se encuentran en las células (fig. 62-7). La reacción
lógicas, gastrointestinales, alopecia e hiperglucemia.
directa puede ser importante sólo para los grupos bioló-
gicos tio, mientras que los grupos amino reaccionan sólo
a través del compuesto acuo.
II. CISPLATINO
1. Características químicas 2. Mecanismo de acción
El cisplatino es el compuesto inorgánico cis-diami- Actúa de manera preferente sobre las bases del ADN,
nodicloroplatino en el que el platino se encuentra en es- en particular con el N7 de la guanina debido a su gran nu-
tado de oxidación +2, es decir, tiene cuatro enlaces diri- cleofilia, al igual que lo hacen los agentes alquilantes.
gidos hacia las cuatro esquinas de un cuadrado en cuyo Además, se comporta como un agente bifuncional pro-
centro se encuentra el átomo metálico, formándose así duciendo enlaces o puentes cruzados entre las dos hebras
un complejo planar (fig. 62-7). del ADN, lo cual implica una profunda modificación en
El platino forma enlaces covalentes, por lo que sus re- la estructura y función del ADN; también parece que se
acciones se asemejan en cierto modo a las reacciones de forman puentes cruzados entre moléculas de guanina per-
sustitución del carbono, especialmente a las reacciones tenecientes a la misma hebra e, incluso, entrecruzamien-
de alquilación. tos entre moléculas de ADN y proteínas. Como conse-
En el ambiente acuoso de la solución del cisplatino, cuencia se produce una fuerte inhibición en la síntesis de
como se encuentra en los líquidos orgánicos, el platino ADN.

9. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1047
La tiourea y otros compuestos tioles presentan avidez 5. Aplicaciones terapéuticas
por el platino y son capaces de desplazarlo de su fijación
al ADN, formando complejos estables e irreversibles. De El cisplatino es particularmente útil en el carcinoma
acuerdo con ello parece que se comportan como agentes de testículo y de ovario, en combinación con otros pro-
de «rescate», disminuyendo la acción citotóxica del cis- ductos. Tiene cierta actividad en otros carcinomas, como
platino. el de células pequeñas del pulmón, estómago, coriocar-
cinoma, vejiga urinaria, mama, corteza suprarrenal, cue-
3. Características farmacocinéticas llo uterino, útero, cabeza y cuello, pulmón, linfoma no
hodgkiniano y osteosarcoma. Si se da solo, se administra
El cisplatino se administra por vía IV en solución que a la dosis de 100 mg/m2; puede hacerse de una vez o re-
debe tener suficiente cloruro sódico para evitar la des- partido en 5 días, repitiéndose los ciclos cada 3 semanas.
composición del fármaco. Dentro del plasma, la elevada Si se da en combinación con otros antineoplásicos, la do-
concentración de Cl– impide en gran parte la «acuización» sis puede reducirse a 20-30 mg/m2.
del producto expuesta en la figura 62-7. Asimismo, el cis-
platino se une también a proteínas, mediante enlaces co-
valentes, lo cual puede significar la pérdida irreversible 6. Derivados con platino y protectores
de la actividad biológica. A las células de los tejidos pa-
san las formas dicloro, clorohidroxi y dihidroxi señaladas Se ha realizado un extraordinario esfuerzo por en-
en el apartado 1. contrar nuevos derivados de platino que mejoren el es-
La concentración plasmática disminuye inicialmente pectro del cisplatino, o reduzcan su toxicidad, o venzan
con rapidez como consecuencia de su paso a los tejidos la resistencia de novo o adquirida que frecuentemente
y de la excreción renal, con una semivida de 10-40 min. aparece con este fármaco. Se han obtenido derivados de
Luego, la concentración plasmática puede aumentar segunda y tercera generación que difícilmente superan
como consecuencia de la creciente unión a proteínas, la prueba de la eficacia clínica. Uno que mejora la toxi-
hasta que vuelve a disminuir lentamente con una larga cidad del cisplatino es el carboplatino, utilizado ya en la
semivida de 1-5 días, quizá como consecuencia de su in- clínica.
tensa fijación a los tejidos. Inicialmente, el platino alcanza El carboplatino es el cis-diamino-[1,1-ciclobutano-
elevadas concentraciones en el riñón (20-45 %), lo que dicarboxilato]-platino, que sufre hidrólisis inicial para
puede contribuir a la acción nefrotóxica del fármaco; se formar un derivado monoacuo y, por lo tanto, una forma
fija también en piel, hueso y músculo; atraviesa escasa- monofuncional de reacción con el ADN. Se forman puen-
mente la BHE. Se elimina principalmente por el riñón en tes de cruzamiento intrahebra e inhibición de la síntesis
las primeras horas (15-60 %), siguiendo después una ex- de ADN. Es muy útil en el carcinoma de ovario y se uti-
creción lenta durante varios días. En pequeña proporción liza también en el neuroblastoma, leucemias refractarias
es excretado también por bilis y saliva. y cáncer de vejiga, cerebro, mama, testículo, cabeza y cue-
llo, endometrio, cuello y laringe.
Se elimina sin modificar por orina en el 60-70 % y su
4. Reacciones adversas
t1/2 es de 2,5-6 horas; es preciso reducir la dosis en caso de
La más llamativa es la acción nefrotóxica, que afecta insuficiencia renal.
los túbulos proximales y distales; la lesión se parece en Presenta menor neurotoxicidad, ototoxicidad y nefro-
parte a la que produce el Hg. La toxicidad aparece con toxicidad, pero en cambio parece que tiene mayor mie-
dosis de 2 mg/kg o 50-75 mg/m2, pero se puede evitar me- lotoxicidad diferida, que limita la dosis indicada. Se eli-
diante abundante hidratación del paciente y diuresis os- mina completamente por vía renal. La dosis habitual es
mótica con manitol. La intensidad de la lesión guarda re- de 360 mg/m2 administrada una vez cada 4 semanas; aun-
lación con la dosis; a veces puede ser irreversible. Desde que puede ser útil en pacientes tratados previamente con
el punto de vista funcional se aprecia una disminución del cisplatino, han aparecido resistencias cruzadas.
aclaramiento de creatinina (mayor que el que corres-
ponde al moderado aumento de BUN y creatinina en Han suscitado ciertas esperanzas, aunque aún muy problemáticas,
plasma), y una marcada pérdida de Mg que puede origi- los compuestos platino (IV) ormaplatino, iproplatino, JM-216 y oxa-
nar un cuadro agudo de hipomagnesemia que exige su re- liplatino. El JM-216 presenta buena absorción oral y parece que vence
la resistencia al cisplatino causada por problemas de transporte ce-
posición. lular. Su perfil toxicológico es más parecido al del carboplatino. El
Las náuseas y los vómitos que produce durante varias oxaliplatino carece de toxicidad renal y hematológica y presenta ac-
horas son de extraordinaria intensidad y exigen la admi- tividad en el cáncer colorrectal; produce neuropatía de carácter sen-
nistración abundante de poderosos antieméticos, de- sorial.
biéndose iniciar incluso antes de comenzar la infusión de Se ha recurrido también a utilizar fármacos que protejan a los
tejidos de la toxicidad del cisplatino. El único aceptado hasta la ac-
cisplatino. Aparecen también ototoxicidad, neuropatía tualidad para uso clínico es la amifostina, un compuesto sulfhidrilo
periférica, depresión de médula ósea, hemólisis y reac- orgánico. En el organismo es metabolizada y captada como un me-
ciones anafilácticas. tabolito tiol por los tejidos normales y no por los tumorales. Son va-

10. 1048 Farmacología humana
rios los mecanismos que pueden contribuir a su efecto protector: re- Además, las antraciclinas forman radicales libres se-
ducción de la formación de radicales reactivos de oxígeno, inactiva- miquinónicos por reducción enzimática; estos radicales
ción de radicales por interacción directa y donación de protones al
ADN lesionado por causa de estos radicales. Ciertamente prote- libres pueden afectar el ADN por procesos de alquilación
ge parcialmente de la nefrotoxicidad, neurotoxicidad y mielotoxi- o pueden provocar la peroxidación de lípidos celulares
cidad. no saturados, que represente la lesión de la célula. Esta
Se absorbe parcialmente por vía oral y se metaboliza por completo acción, sin embargo, posiblemente contribuya más a la ac-
en el organismo. Ella misma tiene cierta toxicidad: náuseas y vómitos,
e hipotensión que requiere una administración muy lenta. La dosis es
ción cardiotóxica de las antraciclinas que a la acción an-
910 mg/m2, 30 min antes de iniciar la medicación con un derivado de tineoplásica. Las antraciclinas también pueden alterar la
platino. membrana, inhibir la fosforilación oxidativa de las mito-
condrias e inhibir diversas enzimas relacionadas con el
ADN y el ARN: polimerasas, helicasas y enzimas repa-
III. ANTIBIÓTICOS radoras.
1.3. Características farmacocinéticas
1. Antraciclinas
La doxorrubicina se absorbe mal por vía oral y atra-
1.1. Características químicas viesa mal la barrera hematoencefálica; el 70 % se une a
proteínas plasmáticas y se metaboliza extensamente, uno
El primer antibiótico de esta serie con actividad cito- de cuyos metabolitos, el doxorrubinol, es más cardiotó-
tóxica fue la daunorrubicina, obtenida del Streptomyces xico y menos antitumoral que la doxorrubicina. Ambos
peucetius; su derivado 14-hidroxilado, la doxorrubicina, se eliminan por bilis en el 40-50 % y por la orina en el
fue obtenido de una mutante (var peucetius) y mostró ma- 5 %. La t1/2 es de 18-30 horas.
yor y más extensa actividad biológica. Posteriormente se La farmacocinética de la daunorrubicina es parecida,
han obtenido otros derivados: epirrubicina, idarrubicina, originando también un metabolito activo, el daunorru-
pirarrubicina y zorrubicina. Están constituidos por un bicinol; por la orina se eliminan entre el 15 y el 25 % y
compuesto de estructura tetracíclica, de carácter cromó- sus t1/2 son de 18-20 y de 25-30 horas, respectivamente.
foro, unido por enlace glucosídico a un aminoazúcar, la La epirrubicina se absorbe por vía oral en el 20-30 %,
daunosamina (fig. 62-8). Las pequeñas diferencias es- se elimina por orina en el 10 % y la t1/2 es de 30-40 ho-
tructurales son suficientes para que presenten propieda- ras. La idarrubicina y su metabolito activo, el idarrubi-
des y espectro antitumoral diferentes. La desmetoxila- cinol, atraviesan algo mejor la barrera hematoence-
ción de la idarrubicina incrementa fuertemente su fálica y sus t1/2 son de 13-26 y 38-60 horas, respectiva-
lipofilia y su penetrabilidad en las células, siendo 10 ve- mente.
ces más citotóxica.
1.4. Reacciones adversas
1.2. Mecanismo de acción Su toxicidad es parecida. Inicialmente aparecen náu-
seas y vómitos, diarrea, signos de irritación local, sobre
Se han descrito múltiples acciones biológicas de las todo si hay extravasación, estomatitis y alopecia. La mie-
antraciclinas, cuya contribución a las acciones antineo- lodepresión alcanza su mayor grado durante la segunda
plásica y citotóxica fundamentales puede ser variable. semana, afectando en mayor proporción la serie blanca
Destaca su capacidad para intercalarse entre los pares que la roja o las plaquetas. Existe una sinergia o sensibi-
de bases adyacentes de ADN y fijarse con intensidad di- lidad entre antraciclinas y radiaciones, incrementando la
versa. Esta acción modifica las propiedades del ADN, toxicidad en órganos aunque no hayan sido irradiados di-
pero por sí misma no es suficiente para ejercer su acción rectamente.
letal. Una de las acciones que actualmente se considera Una toxicidad muy específica afecta el corazón, que se
crítica es la inhibición de la topoisomerasa II (topo II). presenta de dos formas: a) la aguda producida por una
Las antraciclinas se fijan al complejo binario ADN- dosis, con alteraciones ECG caracterizadas por cambios
topo II formando un complejo ternario, de gran estabili- de la onda T y del intervalo ST, y presentación de arrit-
dad, que facilita la rotura irreversible tanto de cadenas mias; pueden llegar a producir también un síndrome de
sencillas como de cadenas dobles de ADN (v. cap. 61, pericarditis-miocarditis aguda con insuficiencia cardíaca
IV, 1). De hecho, células en las que una mutación pro- congestiva y b) la crónica, que depende de la acumula-
voca una alteración de la topo II (at-mdr) se hacen re- ción de dosis sucesivas y que afecta específicamente el
sistentes a las antraciclinas (y a otros antineoplásicos, ori- miocardio: la lesión miocárdica origina una insuficiencia
ginando así una de las formas de resistencia múltiple, cardíaca resistente al tratamiento con digitálico. El riesgo
como después se comentará); por el contrario, células de cardiotoxicidad es similar para todos los compuestos;
con aumento de los niveles de topo II se vuelven hiper- aumenta cuando la dosis total de doxorrubicina y dau-
sensibles a estos antibióticos. norrubicina supera los 550 mg/m2 y es aún mayor si se

11. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1049
CONH2 NH2
O OH
I O N
II
12 10
II 14 H CONH2
1 11
9
13 CH2R O
2 OH
D C B A II
3 4 6 8
5 7
Aglicona N N CH3 N R
II I O
I H II
CH3O O OH O HO N
O NH2 S
II NH N
O
5' CH3 N II O
O H N CH3 O CH3 S
4' CH3 Daunosamina H H
HO 3' 2'
O N
NH2
HO
OH N
O H
Daunorrubicina R=H O OH
OH
Doxorrubicina (adriamicina) R=OH
Idarrubicina 4-Desmetoxi-daunorrubicina OH
Epirrubicina Isómero 4'-epi de doxorrubicina
Zorrubicina Cadena lateral en C9 sustituida por O
HO
C=N–NHCO–C6H5 O NH2
I
CH3 Bleomicina A2: R = –NH–CH2–CH2–CH2–S+ (CH3)2
Bleomicina B2: R = –NH–CH2–CH2–CH2–CH2–NH–C–NH2
Pirarrubicina 4'-Doxorrubicina
I II
NH
O
O
O O
II II
H2N CH2OCNH2
OCH3
H 3C N
Sar Sar II
O NH
L-Pro L-Meval L-Pro L-Meval
Mitomicina
D-Val O D-Val O
L-Thr L-Thr H H
O=C C=O HO O NCH2CH2NCH2CH2OH
N NH2
O O
CH3 CH3 HO O NCH2CH2NCH2CH2OH
H H
Dactinomicina
Mitoxantrona
Sar = sarcosina
Meval = N-metilvalina
Fig. 62-8. Estructura de antibióticos con actividad antineoplásica.
asocia radioterapia o cuando existe previamente cardio- La forma de antraciclinas en liposomas intenta focalizar el sitio de
patía, o en edades extremas (niñez y ancianidad). acción, restringiendo su penetración en las células cardíacas y preser-
vándola en otros tejidos (médula ósea, hígado, bazo y ciertos tumores).
El riesgo disminuye si se administran las dosis con un ritmo sema-
nal, o en infusión continua, o en asociación con el desrazoxano. Se trata 1.5. Aplicaciones terapéuticas
de un producto quelante intracelular que impide que el Fe intervenga
en la transferencia de un electrón desde la doxorrubicina hasta el oxí- Las antraciclinas se caracterizan por su amplio espec-
geno molecular para generar radicales libres de oxígeno; con ello dis- tro; con mucho, es la doxorrubicina la más empleada. Su
minuye la toxicidad cardíaca sin alterar la actividad antitumoral. Se ad- actividad es máxima en leucemias aguda linfocítica y no
ministra a la dosis de 500 mg/m2 por cada 50 mg/m2 de doxorrubicina,
linfocítica, cáncer de mama, pulmón (células pequeñas),
por vía IV 30 min antes del antibiótico. Puede provocar leucopenia li-
gera e hipotensión; su t1/2 es de 2-4 horas y se elimina por orina sin mo- linfomas, mieloma, neuroblastoma, sarcomas de hueso y
dificar el 35-50 %. tejido blando, timoma y tumor de Wilms. Es de segunda

12. 1050 Farmacología humana
fila en el cáncer de ovario y de testículo, y tiene una acti- moléculas como el ARN o las proteínas. Estas roturas se
vidad marginal en cáncer de vejiga, estómago, cabeza y manifiestan en forma de brechas, fragmentaciones y de-
cuello, tiroides, próstata y pulmón (células no pequeñas). leciones del material cromosómico. Para ello, la bleomi-
La epirrubicina no presenta ventajas sobre la doxorrubi- cina se intercala entre dos hebras de ADN; la porción
cina a dosis equimielotóxicas. La daunorrubicina se re- amino de la molécula, que posee un tripéptido con dos
serva para la leucemia aguda. anillos tiazólicos y un grupo dimetilsulfonio, se asocia a
las bases guanina separándolas de su pareja la citosina;
La doxorrubicina se administra a la dosis de 60-75 mg/m2 en forma en un segundo paso, los radicales libres formados por la
de bolo o de infusión a lo largo de 2-4 días, repitiendo cada 3-4 sema-
interacción del complejo Fe2+-bleomicina rompen la he-
nas; existen también otras pautas. La daunorrubicina se administra a la
dosis de inducción de 45 mg/m2/día durante 3 días; en la forma de lipo- bra de ADN. Este complejo funciona como una oxidasa
somas, 40 mg/m2 cada 2 semanas. La epirrubicina, 90-120 mg/m2 en ferrosa, que cataliza la reducción del oxígeno molecular
forma de bolo, repetido cada 3-4 semanas. La idarrubicina (leucemia en radicales superóxido o hidroxilo; en este proceso, el
no linfocítica aguda), 12 mg/m2/día durante 3 días como dosis de in- Fe2+ se oxida en el Fe3+, que debe ser regenerado poste-
ducción.
riormente. Como resultado de la rotura de ADN apare-
cen fragmentos de ADN, nucleósidos, bases libres.
1.6. Resistencia a las antraciclinas La susceptibilidad a la bleomicina es máxima cuando
las células se encuentran en la fase G2 o en mitosis, pero
Son abundantes los casos en los que, en el curso del
pueden también ser sensibles en la fase G1; de ahí que se
tratamiento, surgen resistencias de carácter múltiple que
prefiera administrar en infusión continua para aprove-
afectan también otros antineoplásicos: dactinomicina,
char todas las oportunidades de acción celular.
gramicidina D, podofilotoxinas, puromicina, placlitaxel y
alcaloides de la Vinca. En muchos de ellos se demuestra
la inducción de proteína transportadora P170 (PGP, pro- 2.3. Características farmacocinéticas
ducida por el gen mdr-1) en las células resistentes (v.
cap. 3, I, C, 4, y cap. 61, I, 4). Es posible que contribuyan Se administran por vía parenteral; en inyección IV pre-
a provocar este tipo de resistencia otras proteínas (P150, senta una t1/2a de 24 min y una t1/2b de 4 horas; en infusión
P190, MPR o multidrug resistance protein, etc.), cuyo pa- continua, la semivida es de 3-9 horas. En 24 horas se eli-
pel no se conoce bien todavía. En ocasiones, la resisten- mina por riñón el 45-70 % en forma no metabolizada, por
cia se debe a modificaciones o anomalías en la topo II, en lo que el aclaramiento depende muy estrictamente de la
los mecanismos de destoxicación relacionados con el glu- función renal; cuando el aclaramiento de creatinina es
tatión. Pueden coincidir varios de estos mecanismos. bajo, la semivida aumenta hasta las 30 horas. Adminis-
trada por vía intracavitaria (intrapleural e intraperito-
Se intenta frenar o revertir el desarrollo de resistencia múltiple me- neal) el 45 % pasa también a la circulación general.
diante fármacos que interfieran en algunos de los mecanismos implica- La bleomicina puede ser inactivada en los tejidos por
dos; quizás el más frecuente sea el relacionado con la PGP. Para ello se
han ensayado anticuerpos anti-PGP, verapamilo, ciclosporina y un de- hidrolasas; la piel y el pulmón, sin embargo, carecen de
rivado suyo no inmunodepresor (PSC833), tamoxifeno, cefoperazona dicha enzima, lo que puede explicar el hecho de que el
y trifluoperazina. Los resultados son esperanzadores aunque muy va- fármaco presenta mayor toxicidad en estos tejidos.
riables, siendo la ciclosporina (v. cap. 23) la más eficaz por el momento;
para estos efectos, la dosis es de 10-18 mg/kg/día en infusión IV durante
3 días o más.
2.4. Reacciones adversas
Las más frecuentes aparecen en la piel: el 50 % de los
2. Bleomicinas
pacientes que reciben dosis convencionales presentan eri-
tema, induración, hiperqueratosis, pelado de la piel e, in-
2.1. Características químicas
cluso, ulceraciones; pueden aparecer hiperpigmentación,
Forman una familia de glicopéptidos con un peso mo- alopecia y alteraciones de las uñas.
lecular de 1,5 kD, sintetizados por el hongo Streptomyces Menos frecuente, pero más grave, es la toxicidad pul-
verticillis; el preparado clínico es una mezcla de bleomi- monar, que se manifiesta en formas de neumonitis in-
cina A2 y B2. Aunque el producto nativo del Streptomy- tersticial y se convierte en fibrosis intersticial de curso
ces contiene Cu2+ fijado a la bleomicina en forma de com- progresivo hasta alcanzar una grave insuficiencia pulmo-
plejo coordinado, las formas activas contienen Fe2+ for- nar. La lesión se inicia en las arteriolas y las vénulas pul-
mando el complejo mediante unión a una serie de N que monares y en el tejido alveolar, apreciándose un fuerte
se encuentran en una porción de la molécula (fig. 62-8). aumento en la síntesis de colágeno pulmonar. Las lesio-
nes son difícilmente reversibles y los intentos de reducir
el cuadro inflamatorio con antiinflamatorios no esteroi-
2.2. Mecanismo de acción
deos o con esteroides no resultan demasiado eficaces. El
La acción fundamental es la de producir roturas en riesgo se inicia con dosis totales próximas a las 450 U
las hebras del ADN de manera específica, y no en otras (3-5 %) y aumenta progresivamente con la dosis y la edad.

13. 62. Quimioterapia antineoplásica II. Agentes alquilantes. Antibióticos. Agentes varios 1051
A diferencia de otros antineoplásicos presenta escasa una t1/2 de unas 36 horas. Por este motivo, no hay necesi-
mielotoxicidad; puede desencadenar reacciones de hi- dad de administrarla durante varios días seguidos, sino
persensibilidad, con urticaria, edema y broncospasmo; en una vez a la semana con una dosis suficientemente alta.
casos de linfomas se ha descrito una reacción aguda y Se metaboliza en escasa cantidad, siendo excretada en
grave con fuerte hiperpirexia, hipotensión e insuficiencia forma activa sobre todo por la bilis (50 %) y la orina (6-
cardiorrespiratoria, causados quizá por la liberación del 30 %).
pirógeno endógeno.
3.4. Reacciones adversas
2.5. Aplicaciones terapéuticas
Es altamente tóxica. Produce anorexia, náuseas y vó-
Es particularmente útil en el carcinoma de testículo, mitos, irritación tisular, efectos sensibilizantes sobre la
de preferencia asociada a vinblastina o a cisplatino, en la acción radioterápica en varios tejidos, alopecia, estoma-
enfermedad de Hodgkin y otros linfomas, y en carci- titis y otras ulceraciones. De forma diferida provoca de-
nomas de células escamosas de cabeza y cuello, piel, pene, presión de médula ósea, sobre todo de las series granu-
cuello uterino y vulva. Es también útil como agente es- locítica y plaquetaria, que alcanza el máximo entre 7 y
clerosante en las efusiones pleurales y epicárdicas, en el 14 días; es altamente inmunodepresora.
sarcoma de Kaposi, sarcomas de tejidos blandos, osteo-
sarcoma, melanoma y otros tumores.
A pesar de una posible mayor eficacia, no es reco- 3.5. Aplicaciones terapéuticas
mendable la administración IV en infusión continua por- La dactinomicina es particularmente útil en el corio-
que aumenta el índice de toxicidad. Se administra por vía carcinoma, el rabdomiosarcoma y el tumor de Wilms;
IV o IM en inyecciones de 10-20 U/m2, 1 o 2 veces por se- también se aplica en el sarcoma de Ewing, el carcinoma
mana, sin pasar de las 400 U. Se puede administrar en in- testicular, el de útero, el sarcoma de Kaposi, el melanoma,
fusión intraarterial para ciertos carcinomas o de forma el osteosarcoma y la leucemia no linfocítica aguda. La do-
tópica; la dosis intrapleural es de 60 U/m2. sis habitual es de 0,25-0,6 mg/m2/día administrados IV,
durante 1-5 días; pueden repetirse cursos cada 3 semanas.
3. Dactinomicina (actinomicina D) Otra forma es 1-2 mg/m2 cada 3 semanas.
3.1. Características químicas 4. Mitoxantrona
Es un antibiótico producido por una cepa de Strep- Es un producto sintético con estructura antraquinó-
tomyces que pertenece a una familia de cromopéptidos nica y, por lo tanto, relacionado estructuralmente con los
formados por un grupo cromóforo común, la actinocina, antibióticos antraciclínicos. Produce enlentecimiento en
y dos cadenas laterales de pentapéptidos dispuestas cada la progresión del ciclo celular, proporcional a su concen-
una en forma circular y variables según la actinomicina tración y al tiempo de su exposición y, aunque no se la
considerada (fig. 62-8). pueda considerar ciclo-específica, su máxima actividad ci-
totóxica se produce en la fase última de la fase S. Actúa
3.2. Mecanismo de acción fundamentalmente sobre el ADN, provocando roturas de
La actinomicina D se fija selectivamente a las mo- la hebra porque estabiliza el complejo ADN-topoisome-
léculas del ADN, preferentemente por asociación del rasa II, al igual que las antraciclinas, y porque produce
cromóforo fenoxazona con fracciones secuenciales de- radicales libres. También puede originar agregación de
soxiguanilil-3'5'-desoxicitidina, mientras que los anillos ADN como consecuencia de entrecruzamiento molecu-
polipeptídicos descansan en el surco menor de la doble lares por fuerzas electrostáticas. Se han desarrollado
hélice del ADN. La consecuencia funcional de este pro- resistencias por mecanismos múltiples, incluida la mayor
ceso es la inhibición de la síntesis de ARN dirigida por capacidad para reparar el ADN. Posee también propie-
ADN, porque falla la capacidad de prolongar adecuada- dades inmunodepresoras y antivíricas.
mente la cadena de ARN y, secundariamente, la inhibi- Al igual que las antraciclinas desaparece del plasma
ción de la síntesis de proteínas. Además, la dactinomicina con una cinética trifásica de 3-10 min, 0,3-3 horas y hasta
provoca rotura de cadenas de ADN, posiblemente debida 12 días. Se une a las proteínas plasmáticas en el 78 % y
a la inhibición de la topoisomerasa II. tiene un altísimo volumen de distribución (2.248 l/m2),
porque se fija fuertemente a los tejidos; es excretada so-
bre todo por la bilis (30 %) y en escasa cuantía por la orina
3.3. Características farmacocinéticas
(< 10 %).
No se absorbe bien por vía oral, por lo que hay que ad- En conjunto es mejor tolerada que las antraciclinas. Su
ministrarla por vía parenteral, en general IV. El nivel toxicidad aguda consiste en náuseas y vómitos modera-
plasmático baja inicialmente de forma rápida por la di- dos, estomatitis y aparición de pigmento verde azulado
fusión a los tejidos, pero después lo hace lentamente, con en orina y esclerótica. La diferida consiste en depresión

14. 1052 Farmacología humana
de médula ósea, con granulocitopenia, alopecia y cardio- IV. OTROS FÁRMACOS
toxicidad.
Como monoterapia IV, la mitoxantrona ha mostrado
eficacia en el cáncer de mama, el linfoma no hodgkiniano,
1. L-Asparraginasa
la leucemia aguda no linfoblástica y la leucemia mieló- Es una enzima que hidroliza la asparragina en ácido
gena crónica. Puede asociarse en regímenes que clási- aspártico y amoníaco. La L-asparragina es un aminoácido
camente llevan antraciclinas, mejorando en general la no esencial sintetizado por las células del organismo hu-
tolerancia. En combinación con la citarabina puede em- mano por transaminación del ácido L-aspártico; el grupo
plearse como tratamiento de inducción en la enfermedad amino es aportado por la glutamina, siendo catalizada
hematológica maligna, en pacientes con mieloma múlti- la reacción por la L-asparragín-sintetasa. Esta enzima
ple o leucemia linfoblástica aguda; también se ha probado abunda en las células que, de este modo, sintetizan su pro-
con ciertos resultados positivos en el cáncer de hígado y pia asparragina, pero algunas células, como las leucémi-
de ovario. En aplicación regional se ha administrado en cas linfoblásticas agudas, carecen de asparragín-sintetasa,
efusiones malignas, por vía intraarterial en carcinoma he- por lo que su suministro de asparragina depende exclusi-
pático y mamario, y por vía intraperitoneal en el carci- vamente del medio extracelular. En tal caso, la reducción
noma de ovario. plasmática de L-asparragina provocada por la L-asparra-
La dosis en tumores sólidos es de 14 mg/m2, una vez ginasa significa la interrupción del aporte del aminoácido
cada 3 semanas; se debe esperar a que se recupere la a dichas células y su consiguiente incapacidad para sinte-
mielodepresión y ajustar la dosis en proporción a la de- tizar proteínas. La citotoxicidad del producto es propor-
presión producida. Como monoterapia de leucemias, cional a la inhibición de la síntesis proteica.
12 mg/m2/día durante 5 días; en combinación con cita- La L-asparraginasa se obtiene normalmente de Es-
rabina, 12 mg/m2/día durante 3 días. En leucemias pe- cherichia coli, aunque también son posibles otras fuen-
diátricas, 8 mg/m2/día durante 5 días. tes, como Erwinia carotavora y Serratia marcescens; tiene
unos 140 kD, y está compuesta por cuatro subunidades,
5. Mitomicina C cada una de las cuales posee un centro activo.
Se administra por vía parenteral; presenta una semi-
Está producida por el Streptomyces caespitosus. Posee vida plasmática de 14-22 horas. En los pacientes que
un grupo quinónico unido a un grupo indólico y dos gru- muestran hipersensibilidad al producto, el aclaramiento
pos laterales muy lábiles, un metoxiformamido y un ani- plasmático es mucho más rápido. Penetra con dificultad
llo de aziridina (fig. 62-8). En el organismo es activado, en el LCR, aunque muestra actividad antileucémica en
bien por reducción de la quinona o por la transformación ese espacio.
en productos reactivos intermedios con capacidad alqui- La L-asparraginasa produce frecuentes reacciones de
lante. En consecuencia, puede actuar a través de los ra- manera inmediata: náuseas y vómitos, escalofríos y fie-
dicales libres formados o a través de su capacidad alqui- bre. Algunas reacciones adversas son consecuencia de la
lante sobre moléculas de ADN, donde forma puentes inhibición de la síntesis de ciertas proteínas, como la al-
cruzados por asociación a la posición O6 de la guanina. búmina plasmática, la insulina pancreática, los factores
Se absorbe mal por vía oral. Tras administración IV de la coagulación (II, V, VII, VIII, IX y X), lipoproteínas
desaparece del plasma en dos fases, la primera de 2-7 min séricas y la antitrombina III. Puede producir cuadros neu-
y la segunda de 30-45 min; se distribuye con gran rapidez rológicos en forma de desorientación, convulsiones y
a los tejidos pero atraviesa mal la BHE. coma. Con frecuencia provoca disfunción hepática y ele-
Es bastante tóxica; produce náuseas y vómitos, diarrea, vación del amoníaco en el plasma; puede ocasionar pan-
irritación local si hay extravasación, y mielodepresión que creatitis hemorrágica. Son también frecuentes las reac-
aparece entre 5 y 8 días después de la administración, con ciones de hipersensibilidad: urticaria, broncospasmo e
trombocitopenia y leucopenia. Además, puede producir hipotensión. En cambio, afecta muy poco la médula ósea,
insuficiencia renal a la dosis de 180 mg; en ocasiones se los epitelios y las mucosas. Es particularmente útil en la
han descrito infiltrados y fibrosis pulmonares, alopecia y leucemia linfoblástica aguda resistente a otras terapéuti-
estomatitis. cas, pero la duración de su efecto es bastante grave. La
Su utilidad es escasa, máxime si se tiene en cuenta su dosis es de 200 U/kg/día durante 28 días.
toxicidad. Puede darse en ciertos carcinomas como el de
pulmón de células no pequeñas, los de páncreas, cuello,
2. Amsacrina
colon y recto, y en el melanoma. La dosis es de 2 mg/m2/día
durante 5 días, o de 10-20 mg/m2 una vez cada 6-8 se- Es una acridina que inhibe la síntesis de ADN por fi-
manas. jarse a las bases e intercalarse entre pares de bases; es po-
sible que intervengan también otros mecanismos. Las cé-
lulas más sensibles se encuentran en fases S y G2.
6. Mitramicina (plicamicina)
Se fija a proteínas plasmáticas en el 98 %; su desa-
Véase capítulo 57. parición del plasma es bifásica, con una semivida terminal