Mutaciones en el DNA mitocondrial y cáncer

1. «DNA mitocondrial en tumores
sólidos"
Q.B.P. Jorge Hernández Bello

2. ¿Que son los tumores sólidos?
• Los tumores sólidos corresponden a la presencia de una
masa sólida formada por células neoplásicas, ubicada en
cualquier sitio anatómico.
Cáncer de mama
Cáncer de próstata
Cáncer de células renales
Cambell et al., 2005. Aug; 13 (8) :790-80

3. Cáncer de mama
El cáncer de mama es uno de los cánceres
más frecuentemente diagnosticados en las
mujeres en todo el mundo.
Bray F, Jemal A, Gris N, Ferlay J,
Forman D Lancet Oncol. 2012 Aug;
13 (8) :790-801.

4. ¿Mitocondrias y Cáncer de mama?
2-10 copias
de DNAmt
estables en
condiciones
fisiológicas
• Las mitocondrias:
1º origen y destino de las (ROS) = Daño al DNA
carcinogénesis.
Benz CC, Yau C Nat. Cancer Apocalipsis. 2008 Nov; 8 (11) :875-9.
Arcilla Montier LL, Deng JJ, Bai Y J Genómica Genet. 2009 Mar, 36 (3) :125-31.

5. Mutaciones en DNAmt
• Se han reportado SNPs y deleciones mitocondriales somáticas en el tejido tumoral
de mama.
¿Cambios en el ADNmt están implicados en la carcinogénesis del cáncer de mama?
• Aumento del riesgo de cáncer de
mama, páncreas, pulmón.
+ copias de
DNAmt
• Mayor riesgo de cáncer de mama
(retrospectivo)
- Copias de
DNAmt
•
•
•
Radpour R, et al., Mama J. 2009 Sep-Oct; 15 (5) :505-9.
Shen J et al.,Mitocondria. 2010 Jan; 10 (1) 62-8.
Xia P et al., BMC Cancer. 2009 4.

6. ¿El daño en el DNA (mutaciones o # de copias) desencadena la carcinogénesis?
Ó
¿El desarrollo y el Tx para el cáncer pueden causar estrés oxidativo, lo que
podría afectar el número de copias de ADNmt?
Xia P et al., BMC Cancer. 2009 4.

7. Objetivo: evaluar la asociación entre el número de copias de ADNmt y el riesgo de
cáncer de mama en muestras de sangre periférica pre-diagnóstico.
Bharat Thyagarajan at al., PLoS ONE. 2013; 8 (6) : e65968.

8. • Metodología:
 Estudio cohorte de 63.257 individuos chinos (45-74 años) que se
inscribieron al (Singapore Chinese Health Study ) de abril 1993 a
diciembre de 1998.
 Entre el 2000 -2005 se contactaron 32.500
sobrevivientes y se les tomó una muestra sanguínea.
participantes
 Después, de los participantes que donaron una muestra y desarrollaron
cáncer de mama (183) al 2007, fueron incluidos en el presente estudio.
 Controles (sobrevivientes sanos)
•
•
Bharat Thyagarajan at al., PLoS ONE. 2013; 8 (6) : e65968.

9. • Análisis
# de copias de DNAmt: se midió mediante PCR en tiempo
real el programa (Applied Biosystems).
Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando
el software SAS versión 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).
Bharat Thyagarajan at al., PLoS ONE. 2013; 8 (6) : e65968.

10. Resultados
Bharat Thyagarajan at al., PLoS ONE. 2013; 8 (6) : e65968.

11. El número relativo de copias de ADNmt en relación con el riesgo de cáncer
de mama. The Singapore Chinese Health Study.
Bharat Thyagarajan at al., PLoS ONE. 2013; 8 (6) : e65968.

12. • Conclusión
• Este estudio apoya una asociación potencial entre el aumento
de número de copias de ADNmt y el riesgo de cáncer de
mama.
Bharat Thyagarajan at al., PLoS ONE. 2013; 8 (6) : e65968.

13. Objetivo: Determinar la asociación entre la edad de inicio del carcinoma de
células renales (CCR) y SNPs en el bucle de desplazamiento del DNAmt (D-loop)
Las variaciones en el DNAmt se acumulan ampliamente en la región D-Loop, en
donde se localiza el principal promotor para la transcripción.
Jinsheng Xu et al., Sci Rep. 2013; 3: 2408.

14. 75 pacientes con CCR y 75 controles fueron incluidos.
Se identificó el SNP 16293A / G
Resultados
Edades de inicio en los pacientes con RCC
Controles: 2 portaban el alelo 16293G
Casos: 13 pacientes portaban el alelo G.
Jinsheng Xu et al., Sci Rep. 2013; 3: 2408.

15. G
Comparación de la edad de inicio en los pacientes con RCC, según el
genotipo 16293A / G en el D-loop.(A), la curva de la edad de aparición de 75
pacientes con CCR. (B), la curva de la edad de aparición de 60 pacientes con CCR. ,
Cáncer de células renales RCC.
Jinsheng Xu et al., Sci Rep. 2013; 3: 2408.

16. Conclusión:
El SNP en D-loop es un biomarcador de la edad
de aparición del RCC.
El análisis de los polimorfismos genéticos en el
D-loop puede ayudar a identificar subgrupos de
pacientes con alto riesgo de un inicio precoz de
RCC.
Jinsheng Xu et al., Sci Rep. 2013; 3: 2408.

17. Reducción del contenido de DNAmt se ha asociado con la progresión del cáncer de
próstata.
La incidencia y mortalidad es mayor en Afroamericanos (AA) en comparación con
los caucásicos.
¿Existen diferencias en el contenido de DNAmt entre afroamericanos (AA)
y caucásicos de América (CA) ?
Shahriar Koochekpour et al., PLoS ONE. 2013; 8 (9) : e74688.

18. Para entender la importancia del ADNmt en la progresión del
cáncer de próstata, se determinó el contenido de ADNmt en
muestras de tejido normal de próstata, hiperplasia de próstata
(HBP) , tumores de próstata y glóbulos blancos.
Shahriar Koochekpour et al., PLoS ONE. 2013; 8 (9) : e74688.

19. Shahriar Koochekpour et al., PLoS ONE. 2013; 8 (9) : e74688.

20. conclusión
• Los hombres AA poseen bajos niveles de DNAmt
en tejidos normales y tumorales en comparación
con los hombres CA, lo que puede contribuir a
un mayor riesgo de cáncer de próstata, así como
también una mayor agresividad del tumor.
Shahriar Koochekpour et al., PLoS ONE. 2013; 8 (9) : e74688.