Le rôle central de la médecine interne dans l’évolution des systèmes de santé...
Jnlf 2015 atelier cas cliniques sur la prise en charge thérapeutique de la SEP
1. Choix du traitement de première ligne
de la SEP
Audrey RICO (Marseille), Laurent SUCHET (Marseille)
JNLF Marseille Jeudi 2 avril : 17h00- 18h30
2. ► Le Dr Suchet déclare avoir des relations d’intérêt avec les compagnies suivantes: Biogen
Idec, Novartis, Genzyme, UCB, Eisai, Teva dans le cadre de financements de
symposium et avis d’expert
► Le Dr Suchet a participé à des essais cliniques de phase II et III financés par les
compagnies suivantes: Biogen Idec, Novartis, Roche, Genzyme
► Le Dr Rico- Lamy déclare avoir des relations d’intérêt avec : le réseau Pacasep, Biogen
Idec, Novartis, Genzyme , Teva, Serono, Bayer Sherring dans le cadre de financements
de congrès et d’avis d’expert
► Le Dr Rico- Lamy a participé à des essais cliniques de phase II et III financés par les
compagnies suivantes: Biogen Idec, Teva, Novartis, Roche, Genzyme, Medday, Trophos
Liens d’intérêts
3. Nicolas , 29 ans
Il y a 1 mois, installation en 48h d’un trouble de
la marche avec fatigabilité et ataxie
Stable puis amélioration depuis 5 jours
Examen clinique:
⁻ RCP neutre à droite, extension à gauche
⁻ ébauche Hofman gauche
⁻ Chute MI G au Mingazzini
⁻ Hypopallesthesie des 2 chevilles
⁻ Hypoesthésie epicritique niveau T6
4. T2: > 9 lésions, périventriculaires,
juxta corticales
1 lésion médullaire
T1: Pas de lésion active
LCR : profil IgG oligoclonal
7. SCI: médicament est indiqué chez les patients ayant présenté un seul événement démyélinisant et qui sont considérés à haut risque de développer une sclérose en
plaques cliniquement définie = Critères anciens !!!
(1): 1 poussée +/- critères IRM sous traitement/an, 2 poussées/an sans traitement (Elsep: 2 poussées + Gd)
**: critères 2010, donc certains sont SCI...
SCI
(critères
2005)
RR 2010
( SCI de
2005 avec
DIS et DIT)
Forme
Aggressive
Critères
Poussées
Classe ATC Prix/an
Avonex Oui oui >2/3ans L03AB07 >10000
Aubagio ** oui L04AA31 >10000
Betaferon Oui oui 2/2ans L03AB08 >10000
Copaxone Oui oui 2/2ans L03AX13 >10000
Elsep Oui(1) Cf (1) L01DB07 ?
Gilenya Oui(1) Cf (1) L04AA27 >23000
Lemtrada Oui(1) Cf (1) L04AA34 ?
Rebif Oui oui 2/2ans L03AB07 >10000
Tecfidera ** oui N07XX09 ?
Tysabri Oui(1) Cf (1) L04AA23 >25000
Résumé Indications
8. Présentation clinique
Données supplémentaires nécessaires
pour le diagnostic de SEP
2 poussées ou plus
Données cliniques ≥ 2 lésions
Non
2 poussées ou plus
Données cliniques 1 lésions
Dissémination spatiale IRM
ou
Deuxième poussée clinique impliquant d’autres sites
1 poussée ;
Données cliniques ≥ 2 lésions
Dissémination temporelle IRM
ou
Deuxième poussée clinique
1 poussée ;
Données cliniques 1 lésions
Dissémination spatiale et temporelle IRM
ou
Deuxième poussée clinique
Progression neurologique insidieuse
évocatrice de SEP
Durée d’évolution ≥ 1an
Et 2 des 3 critères suivants :
Dissémination spatiale sur l’IRM encéphalique
Dissémination spatiale sur l’IRM médullaire (≥2 les° T2)
LCR positif
Polman et al. 2005, Polman et al. 2011Critères de McDonald révisés
9. Dissémination spatiale 2010
Au moins 1 lésion T2 dans au moins 2 des 4 territoires
• infratentoriel
• médullaire
• périventriculaire
• juxtacorticale
NB : les lésions symptomatiques
de la moelle et du tronc cérébral
sont exclues du décompte
10. Dissémination temporelle 2010
1er événement
clinique
+ 1 les°T2 vs IRM initiale
IRM initiale
Présence simultanée de
les° asymptomatiques gado + et gado -
11. Patricia , 47 ans
- « voile devant OD » indolore stable depuis 1 mois
AV 10/10, FO normal, scotome central OD
- À 29 ans, deux mois après accouchement
troubles sensitifs des mains pendant 3 semaines
- Examen normal sauf abolition RCA
=> Que lui proposez vous ?
15. SEP RR
pas de TT
IRM annuelle
À trois ans : pas
d’évolutivité
16. Consultation pour deuxième avis
Depuis 2 ans : paresthésies des mains et Lhermitte
non explorés
ll y a 6 mois : troubles sensitivo-moteur hemiface D
LCR : BOC +
Augmentation de la charge lésionellle T2 en 6 mois
Mariée depuis 3 ans
Désir d’enfants
Céline , 28 ans
20. Catégorie A Catégorie B Catégorie C Catégorie D Catégorie X
Définition études bien
conduites
ne
montrent
aucun
risque
humain
-pas de
toxicité
animale
-pas de
donnée
humain
- possible
- toxicité
animale
- pas de donnée
humain
- possible si
indispensables
-toxicité
humaine
prouvée
-possible si
indispensabl
es
- toxicité
animale et/ou
humaine
- contre-
indiqué
Tt de fond
SEP
Glatiramer (2) Fingolimod (2)
DMF (2)
Alemtuzumab
Natalizumab (2)
Interférons (2)
Mitoxantrone
(1)
Teriflunomide
(1)
Augmentation risque
Classification FDA à l’enregistrement
21. Ce que nous permettent les
connaissances actuelles
• Conception et grossesse : IFN β, Glatiramère,
azathioprine
• Allaitement : IFN β, (azathioprine)
• Natalizumab : conception
23. Eliane, 35 ans
Aout 2012 Diplopie
Janvier 2013 Hypoesthésie hémicorps droit
récupération incomplète
Traitement par IFN depuis mars 2013
Juin 2013 ataxie hémicorps gauche
24. Eliane, 35 ans
Aout 2012 Diplopie
Janvier 2013 Hypoesthésie hémicorps droit
récupération incomplète
Traitement par IFN depuis mars 2013
Juin 2013 ataxie hémicorps gauche
=> Remettez vous en cause le traitement ?
25. Eliane, 35 ans
Aout 2012 Diplopie
Janvier 2013 Hypoesthésie hémicorps droit
récupération incomplète
Traitement par IFN depuis mars 2013
Juin 2013 ataxie hémicorps gauche
….
IFN bien conduit, tolérance «acceptable»
Pas de poussée clinique depuis juin 2013
38. 136 patients de l’étude pivot IFNbeta1a
Valeur pronostic de l’IRM sous IFN
Bermel, Ann Neurol. 2013 ;73(1):95-103.
2 lésions actives
2 poussées
3 nouvelles lés° T2
39. Evaluation de la réponse au IFN
222 patients IFN pendant 1 ans :
- 1 poussée
- Progression du handicap
- 2 nouvelles lésions (lésion T2 nouvelle/élargie ou lésion active)
Influence sur poussées et EDSS entre 12 et 36 mois ?
43. En pratique ?
2 poussées
ou
1 poussée + IRM
1 poussées + IRM stable
ou
0 poussée + IRM
0 poussée + IRM stable
Non répondeur
Changement TT
Répondeur
IRM annuelle
IRM
à 6 mois
IRM
IRM
stable
IRM ? = + 2 lésions (lésion T2 nouvelle /élargie ou lésions active)
Tenir compte délai d’installation de l’effet , de l’observance
44. Banquier très actif
SEP diagnostiquée en mai 2012
Une poussée médullaire C5C6 traitée
Critères McDonalds 2010 reunis
Possible poussée sensitive droite 2009
Mise sous traitement par IFN β-1a fin 2012
Charles , 38 ans
45. Depuis 2 ans sous IFN β-1a :
Problème de tolérance: Sd grippal persistant, mal
contrôlé par les correcteurs
A du interrompre ses loisirs le week-end
Avoue sauter une injection si événement, voyage…
pas de poussée
IRM stable
Cas Clinique 3 (2)
47. Manon , 28 ans
Février 2012 PF droite sans séquelle
Novembre 2012 : paresthésies quadridistales et
urgenturie non résolutives
Traitement par IFN depuis janvier 2013
Vient à sa consultation semestrielle avec son IRM
annuelle réalisée il y a un mois
Depuis 3 semaines : asthénie, majoration des
paresthésies et de l’urgenturie
53. SEP remittente diagnostiquée en 2004 sur
poussée cérebelleuse
IRM : lésion cérébelleuse + 3 sustentorielles
PL : SIT + BOC +
Mise sous traitement acétate de glatiramer
Traitement bien suivi pendant 10 ans
Cas Clinique 4 (1)
Fabrice, 43 ans
54. CRS mobile
Vient de changer d’affectation, police autoroute
Pas de poussée, examen stable
IRM stable
Demande voie orale
Cas Clinique 4 (2)
55. 215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis at
Brigham and Women's Hospital (CLIMB)) ayant un suivi d’au moins 7ans.
- Evaluation sans traitement.
● 46 % NEDA + à 1 an
● 7.9% NEDA + à 7 ans
- Sous yraitement valeur pronostic du NEDA à 2 ans .
NEDA (no evidence of disease activity) à 2 ans prédictif d’une variation
d’EDSS ≤0.5 à 7 ans
Valeur du
No Evidence Disease Activity
(NDA) valeur prédictive ?
Définition NEDA :
-Pas de nouvelle T2 ou de lésion
active
-Pas de poussée
- pas de progression de l’activité
57. Béatrice, 68 ans
• Première poussée à 30 ans ( 1976 :NORB G)
• Deuxième poussée à 34 ans hémiparésie D
• De 34 à 59 ans : 1 poussée sensitive/1 à 2 ans (non traitées)
• Puis diagnostic de forme secondairement progressive :
– Majoration déficit sensitivo-moteur MI
– Endoxan de 06/ 2006 à 11/2008 (DC = 11g) arrêt pour
intolérance (PM 300m)
• Majoration paraparésie courant 2013 (PM 50m)
59. Quelle stratégie ?
Prise en charge symptomatique
Corticoïdes d’épreuve
Cyclophosphamide,
methotrexate
IRM
60.
61.
62.
63. • Amélioration fonctionnelle et clinique après
deux séries de bolus (PM 300 m)
• Compte tenu de l’aggravation clinique, de la
corticosensibilité et de l’activité inflammatoire
focale
• Mise en place d ’un Tt de deuxième ligne
• Amélioration puis stabilisation clinique, pas
de « progression »
64. Quand évoquer une forme progressive ?
• Evolution très lente
• Non cortico-sensible
• Pas d’évolutivité ni d’activité IRM
–sur plusieurs IRM successives
–cérébrales et médullaires
• Si doute : test thérapeutique avec Tt actif
=> Éviter perte de chance
65. Angelina, 25 ans
SEP RR diagnostiquée 2014 devant des
« vertiges »
IRM : lésion tronc cérébral+ 4 sustentorielles,
apparition de deux lésions T2 à trois mois
PL : SIT +, BOC +
Situation personnelle complexe
Instable professionnellement et affectivement
Sort beaucoup
Une IVG (oublie CO) => pose d’un Implanon
67. Remington et al, Int J MS Care 2013;15;36-45
Compliance aux traitements
68. Compliance aux traitements : fingolimod
Agashivala et al BMC Neurology 2013,13:138
Bergvall et al J Med Econ. 2014 Oct;17(10):696-707
• 80% des jours bien pris pour fingolimod
• 60 à 70% pour les injectables
(1900 patients rétrospectifs)
Bergvall données comparables
(3750 patients rétrospectifs)
Taux de discontinuation de 28%
fingolimod contre 40% environ
injectables
69. SEP rémittente
Hypoesthesie hemicorps Dt pd 1 mois
il y a 4 ans
NORB gauche il y a 9 mois
Mise sous tériflunomide il y a 6 mois
Veux arrêter la pilule pour avoir un
enfant
Agnes 30 ans
71. Procédure d’élimination
• colestyramine : 8 g x 3 /jour
( 4 g x 3 /jour en cas de problème de tolérance)
Ou
• poudre de charbon actif 50 g toutes les 12 h
Par voie orale pendant 11 jours.
∆ Contraception hormonale inefficace
=> Elimination si deux dosages de la concentration plasmatique
<0.02 mg/L à 14j d’intervalle
73. Flora, 30 ans
SEP RR début à 20 ans (diplopie )
IFN béta 1a à partir de janvier 2005 ; tolérance médiocre
Rares poussées sensitives non cortico-requérantes
Pas d’évolution significative de l’IRM
Arrêt en début de grossesse => réduction fatigue et anxiété
Grossesse sans poussée
Anxiété anticipatoire à la reprise de l’IFN
74. Mise en place du Tecfidera
Semaine 1 : 120 mg x 2/j => RAS
Semaine 2 : 240 mg x 2/j
- « gastroentérite aigue » avec vomissements,
diarrhées et douleurs abdominales
- Arrêt du traitement au bout de 48h
Reprise après une semaine d’arrêt à 120 mg x 2/j
pendant 2 semaines puis 240 mg x 2/j
- Rares bouffées vasomotrices
- Pas de symptômes digestifs
- Pas de poussée
74
75. Bilan biologique à 3 et 6 mois
M3 Apparition lymphopénie à 850/ mm3
M6 Persistance lymphopénie à 500/ mm3 stable à M7
M9 Lymphopénie 500 / mm3
75
=> Remettez vous en cause le traitement ?
78. 21 ans école d’ingénieur de haut niveau
• Mai 2010: paresthésies main et jambe droites
résolutives en 3 semaines
• Septembre 2010: troubles du comportement avec
ralentissement, irritabilité, désinhibition, faiblesse
hémicorps gauche, troubles urinaires
Amandine 21 ans
83. Au total
• Traitement initial à la mesure de la situation
• Surveillance sous ou sans traitement :
Au minimum : Cs et IRM annuelle
Même si patients stable
Même si forme peu évolutive
Même si forme SP
• Changer de traitement si réponse insuffisante
clinique et/ou IRM
• Attention au diagnostic hâtifs de forme SP
Notas do Editor
Surveillance IRM à trois mois
Nous n’avons pas les critères diagnostiques
Nous ne connaissons pas la cinétique de la maladie
Classification de la FDA de l'utilisation des médicaments durant la grossesse (selon le risque pour le foetus)
A : Etudes contrôlées chez l'animal et chez la femme n'ont pas montré de risque au 1er trimestre, et le risque foetal est écarté.
B : Etudes chez l'animal rassurantes mais pas d'études contrôlées chez la femme enceinte, ou effets secondaires chez l'animal non confirmés par des études contrôles chez la femme au 1er trimestre.
C : Les études chez l'animal ont montré des effets secondaires mais pas d'études contrôlés chez la femme, ou absence d'études chez l'animal et la femme. Utilisation possible si le bénéfice potentiel est supérieur au risque.
D : Le risque pour le foetus est établi, mais le bénéfice du médicament peut être supérieur à ce risque si la maladie est sévère ou met en jeu le pronostic vital.
X : Les études chez l'animal ou la femme ont montré des anomalies foetales : médicament contre-indiqué
Corrélation entre l’augmentation de la charge lésionnelle durant les 5 première années de suivi (patients inclus après un premier événement démyélinisant) et le handicap (EDSS) à 20 ans (r=0.69) (Finisku et al, Brain, 2008)
Corrélation entre l’augmentation de la charge lésionnelle durant les 2 premières années de suivi (SEP rémittente précoce) et le handicap (MSFC) à 13 ans (r=0.5) (Rudick et al, Ann Neurol 2006)
L’augmentation de la charge lésionnelle durant les 2 premières années de suivi (SEP rémittente précoce) est un marqueur prédictif du fonctionnement cognitif à 13 ans (r=0.52) (Rudick et al, Ann Neurol 2006;60:236–242).
Le degré de perte de volume cérébral durant les 2 premières années de suivi de patients au stade précoce de la SEP rémittente est un marqueur prédictif du handicap (EDSS) à 2 ans (A Minneboo et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:917–923).
La perte de volume cérébral sur les 2 premières années de suivi est un marqueur prédictif du handicap (EDSS) à 10 ans dans les formes débutantes de SEP primaire progressive (Khaleeli et al, Ann Neurol 2008;63:790–793)
Le degré de progression de l’atrophie cérébrale durant la première année de suivi est un marqueur prédictif du handicap cognitif à 5 ans chez des patients au stade précoce d’une SEP rémittente (Summer M et al, Multiple Sclerosis 2008; 14: 197–204).
Corrélation entre l’augmentation de la charge lésionnelle durant les 5 première années de suivi (patients inclus après un premier événement démyélinisant) et le handicap (EDSS) à 20 ans (r=0.69) (Finisku et al, Brain, 2008)
Corrélation entre l’augmentation de la charge lésionnelle durant les 2 premières années de suivi (SEP rémittente précoce) et le handicap (MSFC) à 13 ans (r=0.5) (Rudick et al, Ann Neurol 2006)
L’augmentation de la charge lésionnelle durant les 2 premières années de suivi (SEP rémittente précoce) est un marqueur prédictif du fonctionnement cognitif à 13 ans (r=0.52) (Rudick et al, Ann Neurol 2006;60:236–242).
Le degré de perte de volume cérébral durant les 2 premières années de suivi de patients au stade précoce de la SEP rémittente est un marqueur prédictif du handicap (EDSS) à 2 ans (A Minneboo et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:917–923).
La perte de volume cérébral sur les 2 premières années de suivi est un marqueur prédictif du handicap (EDSS) à 10 ans dans les formes débutantes de SEP primaire progressive (Khaleeli et al, Ann Neurol 2008;63:790–793)
Le degré de progression de l’atrophie cérébrale durant la première année de suivi est un marqueur prédictif du handicap cognitif à 5 ans chez des patients au stade précoce d’une SEP rémittente (Summer M et al, Multiple Sclerosis 2008; 14: 197–204).
Ann Neurol. 2013 Jan;73(1):95-103. doi: 10.1002/ana.23758.
Predictors of long-term outcome in multiple sclerosis patients treated with interferon β.
Bermel RA1, You X, Foulds P, Hyde R, Simon JH, Fisher E, Rudick RA.
Abstract
OBJECTIVE:
To identify early predictors of long-term outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) treated with intramuscular (IM) interferon beta-1a (IFNβ-1a).
METHODS:
A multicenter, observational, 15-year follow-up study of patients who completed ≥2 years in the pivotal trial of IM IFNβ-1a for RRMS was conducted. One hundred thirty-six patients participated in the 15-year follow-up (69 originally randomized to IM IFNβ-1a and 67 to placebo). After the 2-year clinical trial, treatment was not regulated by study protocol. Disease activity during the 2-year trial was defined as: ≥2 gadolinium-enhancing lesions (cumulative) on year 1 and/or year 2 magnetic resonance imaging (MRI); ≥3 new T2 lesions on year 2 MRI compared to baseline; and ≥2 relapses over 2 years. Odds ratios were calculated for early disease activity predicting severe Expanded Disability Status Scale (EDSS) worsening (worst quartile of change, ≥4.5 EDSS points) during the 15-year interval.
RESULTS:
The proportion of patients experiencing early disease activity was lower in patients on IM IFNβ-1a than placebo for all disease activity markers (range, 23.5-29.0% vs 41.0-45.5%). In the IM IFNβ-1a group, persistent disease activity predicted severe EDSS worsening: gadolinium-enhancing lesions (odds ratio [OR], 8.96; p < 0.001); relapses (OR, 4.44; p = 0.010); and new T2 lesions (OR, 2.90; p = 0.080). In placebo patients, early disease activity was not as strongly associated with long-term outcomes (OR range, 1.53-2.62; p = 0.069-0.408).
INTERPRETATION:
Disease activity despite treatment with IFNβ is associated with unfavorable long-term outcomes. Particular attention should be paid to gadolinium-enhancing lesions on IFNβ therapy, as their presence strongly correlates with severe disability 15 years later. The results provide rationale for monitoring IFNβ-treated patients with MRI, and for changing therapy in patients with active disease
Ann Neurol. 2013 Jan;73(1):95-103. doi: 10.1002/ana.23758.
Predictors of long-term outcome in multiple sclerosis patients treated with interferon β.
Bermel RA1, You X, Foulds P, Hyde R, Simon JH, Fisher E, Rudick RA.
Abstract
OBJECTIVE:
To identify early predictors of long-term outcomes in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) treated with intramuscular (IM) interferon beta-1a (IFNβ-1a).
METHODS:
A multicenter, observational, 15-year follow-up study of patients who completed ≥2 years in the pivotal trial of IM IFNβ-1a for RRMS was conducted. One hundred thirty-six patients participated in the 15-year follow-up (69 originally randomized to IM IFNβ-1a and 67 to placebo). After the 2-year clinical trial, treatment was not regulated by study protocol. Disease activity during the 2-year trial was defined as: ≥2 gadolinium-enhancing lesions (cumulative) on year 1 and/or year 2 magnetic resonance imaging (MRI); ≥3 new T2 lesions on year 2 MRI compared to baseline; and ≥2 relapses over 2 years. Odds ratios were calculated for early disease activity predicting severe Expanded Disability Status Scale (EDSS) worsening (worst quartile of change, ≥4.5 EDSS points) during the 15-year interval.
RESULTS:
The proportion of patients experiencing early disease activity was lower in patients on IM IFNβ-1a than placebo for all disease activity markers (range, 23.5-29.0% vs 41.0-45.5%). In the IM IFNβ-1a group, persistent disease activity predicted severe EDSS worsening: gadolinium-enhancing lesions (odds ratio [OR], 8.96; p < 0.001); relapses (OR, 4.44; p = 0.010); and new T2 lesions (OR, 2.90; p = 0.080). In placebo patients, early disease activity was not as strongly associated with long-term outcomes (OR range, 1.53-2.62; p = 0.069-0.408).
INTERPRETATION:
Disease activity despite treatment with IFNβ is associated with unfavorable long-term outcomes. Particular attention should be paid to gadolinium-enhancing lesions on IFNβ therapy, as their presence strongly correlates with severe disability 15 years later. The results provide rationale for monitoring IFNβ-treated patients with MRI, and for changing therapy in patients with active disease
Traitement de deuxième ligne en fonction sérologie JC
IFN
LEMTRADA ® est indiqué chez les patients adultes atteints d’une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou IRM.
(2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée après au moins 6 mois de traitement immuno-mudulateur)
LEMTRADA ® est indiqué chez les patients adultes atteints d’une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou IRM.
(2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée après au moins 6 mois de traitement immuno-mudulateur)
LEMTRADA ® est indiqué chez les patients adultes atteints d’une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou IRM.
(2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée après au moins 6 mois de traitement immuno-mudulateur)
LEMTRADA ® est indiqué chez les patients adultes atteints d’une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) définie par des paramètres cliniques ou IRM.
(2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée après au moins 6 mois de traitement immuno-mudulateur)