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Introdução   Doença coronária precoce é definida pela sua apresentação em    mulheres com menos de 55 anos e homens com m...
Transcrição TNF-α   Linfotoxina alfa (TNF-α, superfamília do fator de necrose    tumoral) é uma citocina produzida pelos ...
Objetivo Correlacionar fatores clínicos, laboratoriais   genéticos, de trombose e lipídicos de   pacientes com até 50 ano...
Casuística e MétodosEstudo caso-controle:   Pacientes entre 18-50 anos, seguidos no InCor-    HCFMUSP com DAC diagnostica...
Características clínicas e laboratoriais                                  Todos         Controles          DAC            ...
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Casuística e Métodos   Presença de fragmentos com 782 pares de base = alelo    homozigoto natural AA (dominante);   Pres...
Características do polimorfismo                                 A/A             A/G            G/GLTA 252A->G             ...
Regressão Logística - DAC
Curva ROC do polimorfismo                 Model:                 1.Family history (CAD)                 2.Smoking         ...
Probabilidade de DAC
Conclusões   Estudos de associação genética têm dificuldade em estabelecer relações    causais e necessitam números gigan...
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Linfotoxina alfa mutante em pacientes com doença arterial coronária precoce sem outros fatores de risco coronário

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Linfotoxina alfa mutante em pacientes com doença arterial coronária precoce sem outros fatores de risco coronário

  1. 1. HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA FACULDADE DEMEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – FMUSP INSTITUTO DO CORAÇÃO Linfotoxina alfa mutante em pacientes com doença arterial coronária precoce sem outros fatores de risco coronário* Autores: Júlio Yoshio Takada Celia Maria Cassaro Strunz Solange Desiree Avakian José Antonio Franchini Ramires Antonio de Pádua Mansur *Estudo apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP *Não há conflitos de interesse
  2. 2. Introdução Doença coronária precoce é definida pela sua apresentação em mulheres com menos de 55 anos e homens com menos de 65 anos de idade; A faixa etária entre 20-49 anos contribuiu com 15% das internações por doença coronária em 2011– DATASUS; NRMI (Canto et al. JAMA 2011): 14% dos paciente no primeiro infarto não apresentavam os fatores de risco tradicionais; Ozaki e cols. (2002) descreveu associação entre 94 indivíduos com infarto do miocárdio e a variante LTA-252A->G/6p21.3.
  3. 3. Transcrição TNF-α Linfotoxina alfa (TNF-α, superfamília do fator de necrose tumoral) é uma citocina produzida pelos linfócitos que promove inflamação e apoptose. Mutação: substituição de A por G (recessivo) no cromossomo 6, braço curto, posição 21.3.
  4. 4. Objetivo Correlacionar fatores clínicos, laboratoriais genéticos, de trombose e lipídicos de pacientes com até 50 anos de idade e a ocorrência de DAC.
  5. 5. Casuística e MétodosEstudo caso-controle: Pacientes entre 18-50 anos, seguidos no InCor- HCFMUSP com DAC diagnosticada (evento clínico, teste funcional ou anatômico; Controles: pareados para idade, avaliados por outros motivos na triagem do ambulatório geral (SPA- InCor); Modelo estatístico: regressão logística; Total = 525 (336 casos e 189 controles).
  6. 6. Características clínicas e laboratoriais Todos Controles DAC p N=525 N=189 (36%) N=336 (64%) Idade (Anos) 39,9 ± 6,6 39,7 ± 8,8 40,2 ± 4,9 0,459 Homens, n (%) 271 (51,6) 69 (36,5) 202 (60,1) <0,001 Hipertensão 150 (28,6) 33 (17,5) 117 (34,8) <0,001 Tabagistas 56 (10,7) 7 (3,7) 49 (14,6) Ex-tabagistas 159 (30,3) 29 (15,3) 130 (38,8) <0,001 Não tabagistas 309 (59,0) 153 (80,9) 156 (46,6) Diabetes 87 (16,6) 23 (12,2) 64 (19,2) 0,039 Dislipidemia 298 (56,9) 83 (43,9) 215 (64,2) <0,001 História familiar DAC 255 (48,8) 33 (17,5) 222 (66,5) <0,001 IMC (kg/m2) 27,4 ± 4,9 26,7 ± 4,8 27,6 ± 5,0 0,088 Colesterol (mg/dl) 210,6 ± 51,6 211,3 ± 44,5 210,3 ± 55,4 0,81 HDL (mg/dl) 43,1 ± 11,8 46,4 ± 11,9 41,1 ± 11,2 <0,001 LDL (mg/dl) 135,2 ± 42,6 137,0 ± 38,9 134,2 ± 44,6 0,447 Triglicérides (mg/dl) 172,6 ± 208,5 151,9 ± 166,1 184,4 ± 228,6 0,062 Glicose (mg/dl) 108,9 ± 39,9 103,3 ± 26,9 112,1 ± 45,3 0,005 Apolipoproteína A1 (mg/dL) 1,28 ± 0,23 1,34 ± 0,21 1,23 ± 0,22 <0,002 Apolipoproteína B (mg/dL) 1,02 ± 0,3 1,01 ± 0,2 1,01 ± 0,2 0,861 Fibrinogênio (g/L) 335,2 ± 107,4 334,3 ± 97,9 335,6 ± 112,5 0,891 Lipoproteína (a) (mg/dL) 47,7 ± 47,6 32,8 ± 32,6 50,1 ± 49,2 0,007 Proteína S % 92,0 ± 24,9 94,4 ± 29,4 91,8 ± 24,5 0,586 Proteína C % 105,4 ± 31,5 98,8 ± 29,5 106,0 ± 31,7 0,238 Antitrombina III % 94,8 ± 17,4 100,0 ± 12,7 94,2 ± 17,8 0,021
  7. 7. Casuística e Métodos Selecionados 335 pacientes para avaliação do polimorfismo da linfotoxina alfa (252A->G); Coleta de dados clínicos e material biológico; DNA genômico retirado de leucócitos periféricos por “salting- out”; Estudo da mutação SNP 252A-G (rs909253), com “polymerase chain reaction” (PCR), seguido da técnica de restrição de fragmentos longos; “Digestão” por enzimas de restrição, seguido de eletroforese.
  8. 8. Casuística e Métodos Presença de fragmentos com 782 pares de base = alelo homozigoto natural AA (dominante); Presença de fragmentos com 586 e 196 pares de base = alelo homozigoto mutante GG (recessivo) Presença de fragmentos com 782, 586 e 196 pares de base = alelo heterozigoto AG; O polimorfismo é representado pela combinação AG ou GG. Mas para fins deste estudo e em concordância com a literatura, consideramos apenas o homozigoto GG.
  9. 9. Características do polimorfismo A/A A/G G/GLTA 252A->G p N=143 N=154 N=38Idade (anos) 39,6 ± 6,6 40,8 ± 8,8 39,6 ± 4,9 0,092Homens (%) 75 (52,5) 104 (67,5) 22 ( 57,9) 0,028Hipertensão 41 (28,7) 60 (38,9) 15 (39,6) 0,138Tabagistas 25 (17,5) 21 (13,6) 3 (8,1)Ex-tabagistas 55 (38,5) 61 (39,6) 14 (37,8) 0,618Não tabagistas 63 (40,1) 72 (46,7) 20 (54,1)Diabetes 26 (18,4) 29 (18,8) 9 (23,7) 0,756Dislipidemia 91 (63,6) 95 (62,1) 29 (76,3) 0,253História familar DAC 99 (69,7) 95 (62,1) 28 (73,7) 0,237IMC (kg/m) 27,9 ± 4,9 27,6 ± 4,8 26,2 ± 5,0 0,216Colesterol (mg/dl) 211,1 ± 51,6 210,6 ± 44,5 207,5 ± 55,4 0,941HDL (mg/dl) 42,4 ± 11,8 40,3 ± 11,9 39,6 ± 11,2 0,181LDL (mg/dl) 132,6 ± 42,6 136,0 ± 38,9 134,0 ± 44,6 0,804Triglicérides (mg/dl) 189,7 ± 208,5 176,9 ± 166,1 196,8 ± 228,6 0,843Glicose (mg/dl) 112,5 ± 39,9 111,5 ± 26,9 113,5 ± 45,3 0,963Apolipoproteína A1 (mg/dl) 1,26 ± 0,23 1,21 ± 0,21 1,22 ± 0,22 0,324Apolipoproteína B (mg/dl) 0,99 ± 0,3 1,03 ± 0,2 1,02 ± 0,2 0,634Fibrinogênio (g/L) 333,1 ± 107,4 332,3 ± 97,9 355,6 ± 112,5 0,507Lipoproteína (a) (mg/dL) 50,7 ± 47,6 48,5 ± 32,6 55,1± 49,2 0,101Proteína S % 90,12 ± 24,9 92,8 ± 29,4 93,9 ± 24,5 0,566Proteína C % 103,9 ± 31,5 108,8 ± 29,5 102,3 ± 31,7 0,325Antitrombina III % 94,3 ± 17,4 94,1± 12,7 94,3 ± 17,8 0,996
  10. 10. Regressão Logística - DAC
  11. 11. Curva ROC do polimorfismo Model: 1.Family history (CAD) 2.Smoking 3.Hypertension 4.Dyslipidemia
  12. 12. Probabilidade de DAC
  13. 13. Conclusões Estudos de associação genética têm dificuldade em estabelecer relações causais e necessitam números gigantescos de pacientes (isto é uma limitação). O “peso” dos fatores de risco tradicionais é sempre maior.ENTRETANTO... A simples substituição de pares de base (252A->G) eleva a atividade de transcrição do TNF-α e induz maior expressão de moléculas de adesão (VCAM1) para monócitos expressos no endotélio; A diferença que encontramos entre homens e mulheres está em linha com maior atividade inflamatória em homens (modelo in vivo = sepse), e com efeito anti-inflamatório dos estrógenos endógenos presentes nessa faixa etária; Na ausência de fatores de risco para DAC, é possível a contribuição de polimorfismos que alterem a resposta inflamatória.
  14. 14. OBRIGADO!

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