Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr

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Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr

  1. 1. Doenças linfoproliferativas associadas ao vírus Epstein-Barr Juliane Musacchio, MD, PhD
  2. 2. Aspectos Históricos Denis Burkitt Em 1958, descreveu um câncer em pacientes pediátricos de um hospital de Uganda. Juliane Musacchio, MD, PhD 2
  3. 3. Aspectos Históricos Tumor com acometimento da região alveolar do processo mandibular Juliane Musacchio, MD, PhD 3
  4. 4. Aspectos Históricos Descrição de um câncer endêmico na população infantil da África Equatorial Juliane Musacchio, MD, PhD 4
  5. 5. Aspectos Históricos Descrição de um câncer endêmico na população infantil da África Equatorial  Linfoma de Burkitt Juliane Musacchio, MD, PhD 5
  6. 6. Aspectos Históricos Sir Michael Anthony Epstein Descreveu um novo tipo de vírus na cultura de linfoblastos dos pacientes com linfoma de Burkitt. Vírus Epstein-Barr Juliane Musacchio, MD, PhD 6
  7. 7. Aspectos Históricos • Identificação do genoma do EBV nas células do linfoma de Burkitt. Olweny et al. J Natl Cancer Inst, 1977 • Descrição da associação do EBV ao desenvolvimento do linfoma de Burkitt endêmico em 100% dos casos. Geser et al. Eur J Cancer Clin Oncol, 1983. Juliane Musacchio, MD, PhD 7
  8. 8. Doenças linfoproliferativas associadas ao EBV • linfoma de Hodgkin • linfomas associados à AIDS • linfomas pós-transplante • linfomas primários do sistema nervoso central • linfomas de cavidades • linfomas difusos de grandes células B • linfomas linfocíticos / leucemia linfocítica crônica • linfomas anaplásicos • linfomas de células “natural killer” / T angiocêntrico nasal • linfomas nodais T periféricos • micose fungóide sem imunodeficiência. Juliane Musacchio, MD, PhD 8
  9. 9. Doenças não-linfoproliferativas associadas ao EBV • carcinoma nasofaríngeo • carcinoma de cabeça e pescoço • carcinoma indiferenciado de língua • carcinoma epidermóide de orofaringe • carcinoma de esôfago • adenocarcinoma gástrico • hepatocarcinoma • tumores colorretais • adenocarcinoma de pulmão • carcinoma de pulmão “linfoepitelioma-like” • leiomiossarcoma associado à imunossupressão • carcinoma avançado de mama • lesões de alto grau de cérvix uterino Juliane Musacchio, MD, PhD 9
  10. 10. Biologia do vírus Epstein-Barr • Membro da família herpesviridae – HHV4 • Infecção generalizada na população humana – 90% a 95% • Modos de transmissão: saliva, transfusão sanguínea, transplante de medula óssea e de órgãos sólidos • Infecção nos países em desenvolvimento / classe social mais baixa vs. países industrializados / classe social mais alta • Manifestações da infecção pelo EBV: – Subclínica ou indistinguível de outras viroses respiratórias – Infecção primária como mononucleose infecciosa – 25% a 75%Juliane Musacchio, MD, PhD 10
  11. 11. Biologia do vírus Epstein-Barr Esfregaço sanguíneo: linfócitos atípicos e células de Downey Juliane Musacchio, MD, PhD 11
  12. 12. Biologia do vírus Epstein-Barr Ann Rev Pathol Mech Dis. 2006; 1: 375- 404Juliane Musacchio, MD, PhD 12
  13. 13. Biologia do vírus Epstein-Barr Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000. Juliane Musacchio, MD, PhD 13
  14. 14. Linfoma de Burkitt e EBV Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000. Juliane Musacchio, MD, PhD 14
  15. 15. Linfoma primário do SNC e EBV Antinori et al. Neurology 1997; 48: 687 136 pacientes com HIV Juliane Musacchio, MD, PhD 15
  16. 16. Câncer e EBV Hsu et al. Crit Rev Oncol Hematol, 2000. Juliane Musacchio, MD, PhD 16
  17. 17. DNA circulante do EBV e carcinoma de nasofaringe Lin et al. N Eng J Med 2004; 350: 2465 Níveis de DNA circulante do EBV em pacientes com carcinoma de nasofaringe de acordo com a resposta clínica. Juliane Musacchio, MD, PhD 17
  18. 18. Lei et al. Brit J Hematol 2000. DNA circulante do EBV e DLPT Níveis de DNA circulante do EBV em pacientes com DLPT de acordo com a resposta clínica. Juliane Musacchio, MD, PhD 18
  19. 19. Lei et al. Brit J Hematol 2000 DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T Níveis de DNA circulante do EBV em pacientes com linfoma de céls. NK/T de acordo com a resposta clínica. Juliane Musacchio, MD, PhD 19
  20. 20. DNA do EBV e linfoma nasal de células NK / T Hsieh et al. Am J Clin Pathol 2007Lei et al. Clin Cancer Res 2002 Sobrevida global de 26 pacientes com linfoma céls NK/T de acordo com os níveis plasmáticos de DNA do EBV. Juliane Musacchio, MD, PhD 20
  21. 21. Linfoma de Hodgkin Thomas Hodgkin Descrição do linfoma de Hodgkin em 1832. Juliane Musacchio, MD, PhD 21
  22. 22. Linfoma de Hodgkin Dorothy Reed Descrição da célula de Reed-Sternberg Juliane Musacchio, MD, PhD 22
  23. 23. Linfoma de Hodgkin Descrição do pico bimodal de incidência do linfoma de Hodgkin em 1957. Brian MacMahon Juliane Musacchio, MD, PhD 23
  24. 24. • Evidência sorológica de infecção pelo EBV está associada a um risco de 3 a 4x de DH. Goldman et al. 1970 • História de mononucleose infecciosa associada a um risco de 3 a 5x de DH. Connely et al. 1974 • No linfoma de Hodgkin, o EBV foi encontrado pela primeira vez em 1987. Weiss et al. Am J Path 1987 • A variabilidade dos resultados sobre a prevalência do EBV no linfoma de Hodgkin é grande. Linfoma de Hodgkin e EBV Juliane Musacchio, MD, PhD 24
  25. 25. Linfoma de Hodgkin e EBV Clin Cancer Res Vol 9: 2114-2130, Jun 2003 Juliane Musacchio, MD, PhD 25
  26. 26. DNA do EBV e linfoma de Hodgkin Detecção do DNA do EBV no plasma pela técnica de RT-PCR. Coluna 1: pacientes com DH ao diagnóstico (n=28); coluna 2: pacientes em remissão (n=6); coluna 3: recaída (n=5); coluna 4: controles saudáveis (n=20). Wagner et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1855 Juliane Musacchio, MD, PhD 26
  27. 27. Níveis de DNA circulante do EBV em paciente do sexo feminino, 23 anos, com LH associado ao EBV de acordo com a resposta clínica. Gandhi et al. Clin Cancer Res 2006; 12 (2) DNA do EBV e resposta clínica Juliane Musacchio, MD, PhD 27
  28. 28. Características dos pacientes com linfoma de Hodgkin Número de pacientes: 30 Idade mediana: 28 anos (10-57) Sexo: Masculino: 14 (47%); Feminino: 16 (53%) Estadiamento Ann Arbor: Localizada: 11 (37%); Disseminada: 19 (63%) HIV- positivos: 6 (20%) Subtipo histopatológico: EN: 25 (86%); CM: 3 (11%); DL: 1 (3%) Positividade para LMP-1: 11 (37%) Juliane Musacchio, MD, PhD 28
  29. 29. Foi observada uma diferença estatisticamente significativa na prevalência do DNA circulante do EBV entre pacientes e controles (43% vs. 8%, p=0,03). 1 2 3 4 5 6 7 8 C bp Detecção do DNA do EBV pela técnica de PCR. Eletroforese em gel de poliacrilamida a 10% em buffer TBE 1x. Colunas 1, 3, 4 e 5: DH associada ao EBV; colunas 2 e 7: DH não-associada ao EBV; colunas 6 e 8: indivíduos saudáveis; C: controle positivo; bp: peso molecular DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin Juliane Musacchio, MD, PhD 29
  30. 30. • A prevalência do DNA circulante do EBV foi substancialmente maior nos pacientes com doença disseminada do que naqueles com doença localizada (63% vs. 9%, p=0,006). • A prevalência do DNA circulante do EBV nos 6 pacientes HIV- positivos foi de 100%. Nos 24 pacientes HIV-negativos, a prevalência foi de apenas 29% (p=0,0007). DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin Juliane Musacchio, MD, PhD 30
  31. 31. • A prevalência do DNA do EBV no plasma se correlacionou fortemente com o subtipo histopatológico. • A prevalência foi de 100% nos subtipos celularidade mista e depleção linfocítica, e de apenas 32% nos pacientes com esclerose nodular (p=0,02). • A presença do DNA circulante do EBV foi observada em 10 de 11 pacientes (91%) com expressão de LMP-1 no gânglio, e em somente 3 dos 19 pacientes (16%) com DH sem expressão da LMP-1 (kappa=0,79). Detecção do EBV no gânglio pela técnica de IHQ (LMP-1) DNA circulante do EBV e linfoma de Hodgkin Juliane Musacchio, MD, PhD 31
  32. 32. • O EBV está associado a vários tipos de câncer • Se realmente for comprovada uma relação entre causa e consequência, torna-se de extrema importância o desenvolvimento de uma vacina contra o EBV Considerações finais Juliane Musacchio, MD, PhD 32

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