Aula 4 metabolismo do glicogênio

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  • Neste slide podemos ver um resumo de quais as reacções catabólicas e anabólicas mais importante dos glícidos
  • Para esta parte do trabalho interessa-nos saber que o glicogénio é uma molécula constituída exclusivamente por resíduos de glicose unidos entre si por ligações alfa 1-4 e alfa 1-6 nas ramificações
  • Voltando ao segundo slide, podemos dizer que nesta parte do trabalho nos vamos focar nesta secção aqui (CARREGAR)
  • Neste esquema podemos ver a sequência de reacções que caracterizam a glicogenólise.
    O glicogénio é degradado pela acção de 3 enzimas em 4 reacções. Vamos abordar cada uma destas reacções.
  • Na primeira reacção dá-se a remoção de um resíduo terminal de glicose, pela acção da glicogénio fosforilase, que quebra a ligação 1-4 com fosfato inorgânico.
    Mas esta enzima só consegue remover resíduos de glicose que estejam a mais de 4 resíduos de distância de uma ramificação, o que nos leva à segunda reacção:
  • A segunda reacção é catalisada pela enzima desramificadora do glicogénio que transfere três resíduos de glicose de uma ramo limite para outro ramo, como se vê na figura.
  • Na terceira reacção, o último resíduo da ramificação que tem uma ligação alfa 1-6 é eliminado por hidrólise, dando origem a glicose livre e glicogénio desramificado. A hidrólise é catalizada pela mesma enzima desramificadora.
  • A quarta reacção é uma isomerização catalisada pela fosfoglicomutase que converte glicose-1-P em glicose-6-P. A glicose 6-fosfato pode então ser utilizada na glicólise.
    Esta reacção é reversível e é precisamente a primeira reacção da glicogénese:
  • Contudo, Apesar do primeiro passo ser igual, a glicogénese não é exactamente inversa à glicogenólise.
  • Como a reacção em que a glicose 1-P se liga a uma molécula de glicogénio não é favorecida termodinamicamente em condições fisiológicas, ela tem de ser primeiro activada. Isto é, vai ser transformada numa espécie com alto potencial de transferência de fosfato, que é conseguido por reacção com uridina trifosfatada (UTP). Enzima responsável: UDP-glicosil transferase
  • A UDP-glicose, como tem um elevado potencial de transferência de fosfato, consegue doar glicose à extremidade 4' de uma cadeia de glicogénio. Esta reacção é catalisada pela glicogénio sintase.
    Mas a glicogénio sintase só catalisa reacções de adição de glicose a glicogénio já formado, o que implica que tem de haver outra molécula envolvida na formação inicial de glicogénio
    Essa molécula é a glicogenina:
  • A glicogenina inicia a formação de uma molécula de glicogénio com a adição de uma molécula de UDP-glicose ao grupo hidroxilo da tirosina da glicogenina, catalisada pela actividade de glicosiltransferase da própria glicogenina. Em seguida, a cadeia é prolongada pelas reacções de adição de mais seis resíduos de glicose (todos provenientes de UDP-glicose), catalisadas pela actividade de “prolongamento da cadeia” da glicogenina, formando uma cadeia de iniciação (primer). Posteriormente, a continuação da síntese de glicogénio dá-se por acção da glicogénio sintase, uma vez que já existe uma cadeia de glicogénio.
  • Por outro lado, a glicogénio sintase também não é capaz de formar ligações 1-6 entre os resíduos de glicose. Para que isso aconteça, é necessária uma enzima ramificadora, chamada amilo (1,4) para-(1,6)-transglicosilase ou glicosil-(4–>6)-transferase. Esta enzima transfere segmentos terminais de glicogénio de cerca de 7 resíduos de glicose para o grupo OH no carbono 6 de um resíduo de glicose (que pode estar na mesma ou noutra cadeia). E as ramificações devem estar a pelo menos 4 resíduos de distância uma da outra.
  • Esta vai ser a estrutura final do glicogénio, em que vemos no meio uma molécula de glicogenina ligada a um primer por ela formado.
  • Voltando ao segundo slide do nosso trabalho, agora vamos focar-nos nesta secção (CARREGAR)
  • O piruvato vai ser precursor base da gliconeogénese. Ele pode provir do oxaloacetato, do lactato e da alanina
  • No esquema vê-se que há 3 passos que só vão num sentido, isto é, são irreversíveis. São reacções catalisadas por enzimas diferentes, pelo que podemos dizer que a glicólise e a gliconeogénese não são exactamente iguais. Parte da primeiras reacções da gliconeogénese ocorre na mitocôndria, ao contrário da glicólise, que ocorre totalmente no citosol.
  • Também as reacções globais são diferentes. A gliconeogénese é dispendiosa em termos energéticos porque para se formar uma molécula de glicose gastam-se 4 ATP, 2 GTP e 2 NADH.
  • Nesta via, o oxaloacetato é convertido directamente em PEP.
    Esta via ocorre quando há elevada concentração de lactato no citosol, que faz com que não haja necessidade de converter oxaloacetato em malato e de volta a oxaloacetato porque já foi formado o NADH que vai posteriormente ser usado na fosforilação oxidativa.
  • A piruvato carboxilase é promovida pela acetil-CoA (que inibe o complexo piruvato desidrogenase), ou seja, é um modelador alostérico positivo da gliconeogénese. A concentração de acetil-CoA pode aumentar devido, por exemplo, à degradação de ácidos gordos em grande quantidade ou quando as necessidades energéticas da célula estão satisfeitas (porque a fosforilação oxidativa diminui, assim como o consumo de NADH, inibindo o ciclo do citrato);
    É inibida por ADP também por modelação alostérica.
    Na reacção de conversão da frutose 1,6-bisfosfato em frutose 6-fosfato, a enzima frutose 1,6-bisfosfatase que a catalisa é por AMP e é também inibida alostericamente pela frutose 2,6-fosfato (que favorece a fosfofruto cinase-1 da glicólise e mantém um controlo alostérico recíproco, fazendo com que apenas uma das vias esteja activada);
  • Aula 4 metabolismo do glicogênio

    1. 1. Introdução
    2. 2. Glicogénio Polissacárido; Pouco solúvel; Bastante ramificado; Constituído exclusivamente por monómeros de glicose unidos entre si por ligações 1,4 (e 1,6 nas ramificações):
    3. 3. Glicogénese, glicogenólise e gliconeogénese Glicose Glicogénio Glicogénese Glicogenólise
    4. 4. Glicogenólise – Esquema geral – Ligação α 1  6 Glicose 1-Fosfato Glicose 1-Fosfato Glicogênio Fosforilase Ligação α 1  4 Glicogênio Transferase Glicosidase Glicose
    5. 5. Glicogenólise 1ª Reacção Remoção de um resíduo de glicose terminal de um ramo do glicogénio:
    6. 6. Glicogenólise 2ª Reacção Desramificação do glicogénio:
    7. 7. Glicogenólise 3ª Reacção Remoção do resíduo de glicose final
    8. 8. Glicogenólise 4ª Reacção Conversão da glicose 1-P em glicose 6-P: fosfoglicomutase
    9. 9. E para onde vai a Glicose 1- Fosfato?
    10. 10. Glicogénese 1ª Reacção Conversão da glicose 6-P em glicose 1-P: fosfoglicomutase Lembra da Glicose-1-P da Glicogenólise. Pois bem, ela será usada agora.
    11. 11. Glicogénese 2ª Reacção Conversão da glicose 1-P em UDP-glicose: Uridina Difosfato
    12. 12. Glicogénese 3ª Reacção Ligação da UDP-glicose a uma molécula de glicogénio: glicogénio sintase UDP
    13. 13. Glicogénese Formação de uma molécula nova de glicogénio • Adição de UDP-glicose ao grupo hidroxilo do Tyr da glicogenina; • Adição de mais 6 resíduos de glicose;
    14. 14. Glicogénese  A ramificação das cadeias de glicogénio é feita por uma enzima “ramificadora” (amilo (1,4) para-(1,6)-transglicosilase ou glicosil-(4–>6)-transferase)
    15. 15. Glicogénese – Estrutura do Glicogénio –
    16. 16. Cuidado com Dietas com abstenção de Carboidratos!
    17. 17. Gliconeogénese • Ocorre quando a necessidade de glicose se torna maior que a quantidade de glicose estocada na forma de glicogênio hépatico. • Assim o organismo necessita de outras formas de manter a glicemia: Gliconeogénese
    18. 18. Gliconeogénese - Precursores do piruvato -
    19. 19. Gliconeogénese - comparação com Glicólise - A gliconeogénese e glicólise não são exactamente idênticas: • A gliconeogénese não ocorre só no citosol; • Sete das dez reacções da glicólise são reversíveis e inversas às da gliconeogénese; • As restantes três são irreversíveis;
    20. 20. Gliconeogénese - comparação com Glicólise - Reacções globais: Gliconeogénese Glicólise
    21. 21. Gliconeogénese - Reacções Irreversíveis - 1ª Reacção: A piruvato carboxilase é uma enzima da mitocôndria que requer a biotina como coenzima (transportador de HCO3 – activado). 2ª Reacção: Necessita de NADH mitocondrial. Piruvato carboxilase Malato desidrogenase mitocondrial
    22. 22. Gliconeogénese - Reacções Irreversíveis - 3ª Reacção (no citosol): É formado NADH citosólico 4ª Reacção: A PEP (fosfoenolpiruvato). Malato desidrogenase citosólica PEP carboxicinase citosólica
    23. 23. Gliconeogénese - Reacções Irreversíveis - Via Alternativa: Utiliza o lactato como precursor. 1.Lactato é convertido a piruvato pela lactato desidrogenase (com formação de NADH); 2.Piruvato entra na mitocôndria e é convertido a oxaloacetato pela piruvato carboxilase; 3.Oxaloacetato é convertido em PEP pela PEP carboxicinase mitocodrial e passa para o citosol.
    24. 24. Gliconeogénese
    25. 25. FIM

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