Este documento presenta un resumen del abordaje actual del crecimiento intrauterino restringido (CIR) precoz. El CIR precoz puede deberse a cromosomopatías, mosaicismo confinado a la placenta, alteraciones epigenéticas como la expresión monoalélica de genes imprintados, enfermedades monogénicas, malformaciones o insuficiencia útero-placentaria severa y precoz. El diagnóstico del CIR precoz requiere la datación, cálculo del nuevo percentil fetal, y evaluación de posible ins

1. Madrid, 1 de Marzo del 2013
Abordaje actual del CIR precoz
E. Antolín, R. Rodriguez,
B. Herrero, P. de Andrés, F. Herrero, MF. García-Santiago,JL. Bartha.
Sección de Ecografía y Medicina Fetal
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario La Paz

2. Conceptos y prevalencia
Pequeño para la edad gestacional (PEG) / pequeño
constitucional
─ PFE < del percentil 10 + ICP > 1 + IP medio a. uterinas < percentil
95
Crecimiento intrauterino restringido (CIR)
─ PFE < del percentil 10 + ICP < 1 +/- IP medio a. uterinas >
percentil 95
Pequeño para la EG anormal
─ PFE < percentil 3 +/- alteraciones del Doppler (cromosomopatías /
síndromes genéticos / infecciones congénitas)

3. Conceptos y prevalencia
PFE <10
PEG anormal (< p3) 1
10-20% 2
3
< 28sem
CIR (< p10 + Doppler patológico)
20-30%
PEG normal (pequeño constitucional)
50-70%

4. Algoritmo diagnóstico
PFE <p10
Cálculo del nuevo
Datación no percentil
si
si (ICP; a. uterinas)
¿existe insuficiencia placentaria? CIR
no
(<p3 ; < 28s.)
(> p3 ; > 28s.) PEG anormal
¿cromosomopatía / sdmes
PEG normal genéticos / infecciones?

5. CIR precoz / restricción precoz del crecimiento
• Enfermedades genéticas
– cromosomopatías
– mosaicismo confinado a placenta
– expresión monoalélica de genes:
• epigenética (metilaciones) / fenómenos de “imprinting”/ disomías
uniparentales (UPD)
– enfermedades monogénicas (CdLS y displasias esqueléticas)
– síndromes de microduplicación y microdelección
• Malformaciones (multifactoriales)
• Teratógenos (infecciones fetales / alcohol / fármacos / cocaína)
• Insuficiencia útero-placentaria severa y precoz:
– PE severa y precoz
– trombofilias
< 28sem

6. Cromosomopatías
• Trisomía 18, 13 y 21
• Monosomía X
• Triploidía (origen paterno)
• Otros: mosaicismo por trisomía 9q, delección parcial del
cromosoma 4q (sdme de Wolf-Hirschhorn), delección parcial
del cromosoma 5q (sdme Cri du Chat)…
cariotipo

7. Cromosomopatías

8. Mosaicismo confinado a placenta
• Linea aneuploide confinada a placenta y feto con
dotación cromosómica normal
– “rescate” de zigoto trisómico por una no disyunción
materna o paterna en la 1ª o 2ª división meiótica →
1/3 UPD
– zigoto diploide (error postfertilización): distribución anómala de
cromosomas en una división mitótica postzigótica
• 1-2% de BC
• 10% en CIR
• trisomía 16 (2, 7-10, 13-18, 21 y 22)
• múltiples muestras
Robinson W et al. Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia
and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn 2010; 30: 1–8.

9. Epigenética
• modificaciones del genoma humano heredables pero potencialmente
reversibles (es junto a la secuencia de DNA la forma fundamental de la
regulación génica)
• incluyen la metilación del DNA y modificaciones de las histonas dando lugar
a una expresión del gen monoalélica pero sin alterar la secuencia génica
• metilación del DNA (metiltransferasa): metilación CpG (metilación CpA)
• estos cambios se establecen en la linea germinal y se mantienen en todas
la células somáticas del organismo
• sobre el DNA y la cromatina pueden clasificarse en 2 categorias:
– activación de la cromatina → activa la expresión génica
– inactivación / represión de la cromatina → inhibe la expresión génica
• papel fundamental en el fenómeno de “imprinting”: existen algunos genes
(genes “imprinted”) cuya expresión depende del origen parental

10. Epigenética
Nelissen et al. Epigenetics and the placenta. Human Reproduction Update; 17: 397–417
KouKoura et al. DNA methylation in the human placenta and fetal growth (Review). Mol Med 2012; 5: 883-889

11. “Genomic imprinting”
Concepto: fenómeno epigenético por el cual ciertos genes se expresan
de diferente modo en función de su origen parental (el alelo “imprinted” es
silenciado de manera que el gen se expresa sólo por el alelo no “imprinted” que
puede haber sido heredado de la madre o del padre siendo su expresión
diferente)
Fenómeno de herencia no Mendeliana
Papel fundamental en el crecimiento de la placenta y del feto
metilación / UPD / duplicaciones y delecciones cromosómicas
UPD (herencia de 2 cromosomas homólogos de sólo un progenitor de
manera que el gen será activo dependiendo de si está localizado en el
cromosoma materno o paterno)
Teoría del conflicto parental:
─ Expresión de genes paternos: ↑ crecimiento
─ Expresión de genes maternos:↓ crecimiento
Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans.
Molecular Aspects of Medicine (2012)

12. “Genomic imprinting”
• La mayoria de los genes “imprinted” se encuentran en “clusters” y
contienen unas regiones de control:
– ICR (“imprinting control region”): controlan el fenómeno de
“imprinting” genómico de toda una región.
– DMRs (“secondary differentially methylated regions”):controlan el
fenómeno de “imprinting” de un único gen
• Las ICR y DMRs activan o inhiben dominios de cromatina de sus
respectivos cromosomas homólogos y modulan el patrón de expresión
específico del alelo del gen “imprinted”
IGF2
↑ crecimiento
↓ crecimiento

13. Alteraciones del crecimiento secundarias a fenómenos de
“imprinting”
Lim et al. Genomic imprinting effects in a compromised in utero environment:Implications for a healthy pregnancy. Sem Cel Develop Biol 2010: 201–208
Hall JG et al. Review and hypothesis: Syndromes with severe intrauterine growthrestriction and very short stature—are they
related to the epigenetic mechanism(s) of fetal survival involved in the developmental
origins of adult health and disease? Am J Med Genet 2010; Part A 152A:512–527.
Birth Defects of imprinted genes in humans . Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91: 682
Ishida et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2012
.

14. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de
“imprinting”
• Sdme de Silver Russell:
– Clínica:
• CIR prenatal y postnatal
• facies pequeña y de morfología
triangular
• relativa macrocefalia
• asimetría corporal
• criptorquidia / hipospadias
• dificultad en la deglución
– Anomalía genética:
• epigenético: hipometilación de
ICR 1 en 11p15.5 (35-65%)
• mUPD7 (10%) (formas menores)
Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64
Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682
Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 2012.

15. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de
“imprinting”
Síndrome de Prader Willi:
– Clínica:
• CIR prenatal y postnatal / polihidramnios
• anomalías craneofaciales: frente prominente; ↓ diámetro bifrontal;
micrognatia; pabellones auriculares displásicos; disminución de la
mímica facial por hipotonía muscular
• acromicria; braquidactilia, clinidactilia del 5º dedo
• hipogonadismo / criptorquidia
• VMG / anomalías del desarrollo cortical / ACC
• ↓ de la mineralización ósea
• dificultad en la succión
• retraso mental
• obesidad tras la lactancia
– Anomalía genética:
• delección intersticial “de novo” en 15q11-13 paterno (70%)
• mUPD15 (25%)
• epigenético: hipermetilación ICR en 15q11-q13 (1-3%)
Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64
Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682
Ishida et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2012

16. Patologías asociadas a CIR secundarias a
fenómenos de “imprinting”
Sdme de Prader-Willi:
Hallazgo ecográfico %
↓ movimientos fetales 75
Presentación podálica 66
CIR 62
Polihidramnios 47
Anomalías EE 24
hipogonadismo 9
n: 21 (11 propios; 10 revisión)
Geysenbergh B et al. Can fetal ultrasound result in prenatal diagnosis of Prader-Willi syndrome? Genetic Couns 2011; 22: 207

17. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de
“imprinting”
• mUPD14 / fenotipo like mUDP • DM neonatal tipo 1:
– CIR pre y postnatal – CIR severo
– anomalías dismórficas menores de
cara, manos y pies – hiperglicemia en periodo neonatal
que se resuelve a los 18meses
– pubertad precoz – sobreexpresión de genes “imprinted”
– hiperlaxitud paternos en 6q24
– retraso motor
– Obesidad – Anomalía genética:
• pUPD 6 (40%)
– Anomalía genética: • duplicación paterna de 6p24 (30%)
• mUPD14 • hipometilación ICR en 6q24 (28%)
• delección paterna de 14q32.2
• hipometilación de DMR 14q32.2
Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682
Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 2012.

18. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange
• Clínica:
– CIR prenatal y postnatal
– microcefalia
– anomalías faciales: micrognatia; filtrum largo; labios finos; anteversión de las
narinas; unión entre ambas cejas; implantación baja del pelo; retrognatia;
pabellón auricular de implantación baja
– anomalías EESS con oligo / polidactilia
– ↑ TN y/o ↑ PN
– malformaciones mayores (HDC; cardiopatías)
– alteraciones cognitivas / hipoacusia
• Diagnóstico:
– mutación en el gen NIPBL (5p13) (60%)
– mutación en el SMC1L1 ligado al X (<5%)
Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS):
a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848

19. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange
Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS):
a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848

20. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange
Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS):
a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848

21. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange
P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuras
labiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds.
Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275

22. Displasias esqueléticas
– huesos largos
– columna y tórax
– cabeza fetal (cráneo)
– perfil
– grado de mineralización
– contracturas
Acondrogénesis tipo IB: mutación del gen SLC26A2 (5q32); (6 mutaciones diferentes); AR / de novo
Acondrogénesis tipo II: mutación del gen Col2A1 (12q13.11); (mutación G316D)

23. Displasias esqueléticas
51mm.
mutación del gen FGFR3 (4p16.3); (2 mutaciones G1138A y G1138C); AD (10%) / de novo (90%)

24. Displasias esqueléticas
mutación del gen FGFR3 (4p16.3); (2 mutaciones G1138A y G1138C); AD (10%) / de novo (90%)

25. Malformaciones

26. ¿Ecografía dismorfológica?
• Cara:
– Sagital:
• frente (huidiza o abombada).
• raíz nasal (hipoplásica o muy prominente).
• tamaño de la barbilla (micrognatia y/o
retrognatia).
• filtrum (localizado entre la columela que
divide la nariz y el labio superior)
• orejas (tamaño y posición)
– Coronal
• orientación y el tamaño de las hendiduras
palpebrales
• forma de la nariz
• Micro o macrostomía
• lengua (posible macroglosia)
• labios (descartar fisuras)
• Resto del examen:
– estudio detallado de las extremidades incluyendo
manos y pies (morfología, orientación, número de
dedos)
P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuras
labiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds.
Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275

27. Estudios genéticos
• estudio de cariotipo (bandas G) en 1970s:
resolución de 5-10Mb
• 1990s:
– QF-PCR: dirigido a cromosomas específicos
(cromosomas “enteros”)
– FISH: dirigido a anomalías submicroscópicas
(microdelecciones y microduplicaciones intersticiales
o subteloméricas): resolución ≈ 2Mb
• aCGH a finales de los 2000s: hibridación del DNA caso
con un “pool” de DNA dirigido a áreas del genoma
asociadas a sdmes genéticos conocidos
(microdelecciones y microduplicaciones)
(siempre < 5Mb; hasta 10kb):
– regiones
– oligonucleótidos
– SNP (“single nucleotid polymorphism”) → estudios
de homozigosidad (disomía uniparental)
especialista medicina fetal / dismorfólogo / genetista
Hillma SC et al. Microarray comparative genomic hybridization in prenataldiagnosis: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 40: 385

28. Infecciones fetales
Degani et al. Sonographic Findings in Fetal Viral Infections: A Systematic
Review. Obstet Gynecol Survey 2006; 61: 329-336

29. Infecciones fetales
CMV
─ CIR severo y precoz
─ Oligoanhidramnios
─ placentomegalia
─ SNC: VMG; microcefalia; ↑ ecogenicidad periventricular; calcificaciones
(vasos de tálamos y ganglios basales); pseudoquistes periventriculares;
sinequias intraventriculares; anomalías del desarrollo cortical; lesiones
cerebelosas)
─ Hiperecogenicidad intestinal
─ Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas
PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem. tras la
infección materna)
¿cuantificación de la carga viral?
Malinger et al. Imaging of Fetal Cytomegalovirus Infection. Fetal Diagn Ther 2011;2 9:117–126

30. Infecciones fetales

31. TXP
─ CIR
─ SNC: VMG; hidrocefalia; ↑ ecogenicidad periventricular;
calcificaciones intraparenquimatosas (focos nodulares
hiperecogénicos); ↑ ecogenicidad periventricular; pseudoquistes
periventriculares; disgenesia de CC.
─ Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas
─ ascitis
PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem.
tras la infección materna)
Malinger et al. Prenatal brain imaging in congenital toxoplasmosis. Prenat
Diagn 2011; 31: 881–886.

32. Trombofilias (adquiridas / hereditarias)
• Factores de riesgo:
─ antecedentes de TVP
─ antecedentes obstétricos:
• abortadora de repetición 1ºt
• muerte intrauterina
• DPPNI
• CIR severo y precoz
• PE
─ CIR severo y precoz en la gestación actual
• Estudio de trombofilias:
─ mutación del gen que codifica para:
• Factor V de Leiden
• Protrombina
• MTHFR
• Déficit de proteína C determinación 8-10s. postparto
• Déficit de proteína S
• Antitrombina
• Ac. anticardiolipina / anticoagulante lúpico
Howley HE et al. Systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growth
restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192:694

33. Protocolo de estudio del CIR precoz
• Anamnesis
• Exploración física de los padres
• Ecografía (anatomía y Doppler)
• Analítica materna
• Técnicas invasivas (estudio genético)
• Si ILE o éxitus:
– Rx
– anatomía patológica
– guardar muestra

34. Protocolo de estudio del CIR precoz
• Anamnesis:
– antecedentes familiares
– historia médico/obstétrica: consumo de tóxicos, abortos de repetición,
antecedentes de CIR precoz o muertes fetales intraútero, síntomas de
infección (profesiones en contacto con niños)
• Exploración física de los padres: PEG, rasgos dismórficos,
signos sugestivos de displasia esquelética
• Analítica materna:
– antecedentes PE / CIR / sospecha de insuficiencia útero placentaria:
• estudio de trombofilias (postparto)
• control de TA y proteinuria 24h.
• analítica completa con perfil hepático
– tóxicos en orina si Doppler normal
– screening serológico materno TORCH (si se dispone de LA y la IgG para
CMV o TXP es +, independientemente de la IgM, se solicitará PCR)

35. Protocolo de estudio del CIR precoz
• ecografía
– estudio morfológico
• anomalías estructurales sugestivas de cromosomopatía
• signos ecográficos inespecíficos de infección fetal
• estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos)
• ecocardiografía
• estudio Doppler
– IP AU / IP ACM / ICP
– arterias uterinas: IP medio a. uterinas > p95

36. Estudio ecográfico

37. Estudio ecográfico
• estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos)

38. Estudio ecográfico
• estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos)
síndrome de microcefalia-coriorretinitis y linfedema
gen KIF11 (10q23.33) / AD

39. Estudio ecográfico

40. Protocolo de estudio del CIR precoz
• Técnicas invasivas:
– amniocentesis:
• estudio genético:
– cariotipo
– a-CGH (microdelecciones, duplicaciones…)
– estudio de mutaciones puntuales si caso índice o hallazgos
ecográficos orientados
– estudio de metilaciones
• PCR CMV / TXP (amnio > 21s.; 5-7 sem. tras la supuesta
infección)
– cordocentesis
+
• serología
• perfil biológico
anatomía patológica (ILE /
éxitus)
especialista medicina fetal / dismorfólogo / genetista / AP

41. Conducta ante el CIR precoz
• asesoramiento multidisciplinar
• cromosomopatía / sdmes genéticos / anomalías
estructurales: ILE; conducta obstétrica no agresiva; hospital
de tercer nivel
• infecciones fetales: triple tto en la TXP; CMV
(gammaglobulina hiperinmune CMV-específica 200UI/Kg peso
materno?)
• insuficiencia útero-placentaria precoz y severa:
• tto con AAS / heparina de bajo peso molecular
• seguimiento Doppler arterial y venoso (junto a los tests
biofísicos clásicos de bienestar fetal)
no etiología → complejo asesoramiento prenatal

42. ¡Gracias por su atención!