1. INMUNOTERAPIA EN CANCER
JHONATAN TORO ATARÁ
MEDICINA INTERNA USCO
RESIDENTE I AÑO

2. INTRODUCCIÓN
• 12,7 millones de nuevos casos de cancer c/año
• 7,6 millones de muertes por cancer c/año
• Aumento de la incidencia y mortalidad por cancer en
países en vía de desarrollo
• Incremento del 60% en proporción de nuevos casos
para el año 2030
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 19(8); 1893–907. 2010 AACR

3. INTRODUCCIÓN
• Considerada componente central en el tratamiento
del cancer
• Reconocimiento de proteínas tumorales por el
sistema inmune
• Manipulación del sistema inmune para activar la
inmunidad anti-tumoral
• Interacción tumor-sistema inmune
The Oncologist 2010;15:112–118

4. INTRODUCCIÓN
• Inmunización pasiva
 Anticuerpos monoclonales
 Introducción de adyuvantes microambiente tumoral
 Liberación de citoquínas sistémicas
• Disminución efectos tóxicos quimioterapia estandar
• Mecanismo curativo en trasplante de médula ósea
• Profilaxis tumoral
 Vacunas contra onco-virus
The Oncologist 2010;15:112–118

5. • Inmunidad protectora anti-tumoral
• Circuito inmune-regulador de la tolerancia
tumoral
The Oncologist 2010;15:112–118

6. CLASES DE TRATAMIENTO
 Quimioterapia
 Terapia hormonal
 Inmunoterapia
The Oncologist 2010;15:112–118

7. M. G. Crespo-Leiro, et al

8. CATEGORÍAS ANTÍGENOS TUMORALES
CATEGORIA Ag TUMORAL CAUSA DE ANTEGINICIDAD EJEMPLO
Productos génicos propios Estructura molecular Proto-oncogen: Ras
mutados (proto- anormal causada por Gen supresor de tumor: P53
oncogenes, genes supresores mutación
Proteínas celulares normales Expresión anormal o aberrante Sobre-expresión: Tirosinasa,
no expresadas o en bajo (células desdiferenciadas) MART, gp100, Her-2/neu
nivel en células normales Desdiferenciadas: CEA, AFP
Aberrante: Ag ca testicular
Glicolípidos ó Glicoproteínas Sobreexpresión ó Mucinas: Muc-1, CA19-9, CA 125
estructura anormal Gangliosidos: GM₂, GD₂
Ag grupo sanguíneo
Productos virus oncogénicos Proteínas externas Virus DNA
Ca cervical: proteías HPV E6 y E7
Linfoma: EBV proteína EBNA-1
Virus RNA
Leucemia céluas T/linfoma: HTLV-1
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

9. LA HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA
NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011

10. Estructura del receptor de antígenos
Receptor CEL T Receptor CEL B
Región
unión Ag Región
Región
unión Ag
unión Ag
Región
Región
variable
variable
Cadena
liviana
Región
constante Cadena Región
pesada constante
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

11. ACTIVACIÓN CÉLULA T Célula Dendrítica
Cel T TCR CMH + péptido
CD 28 CD80/CD86
Señales de
Activación
diferenciación
IL-2
Señales
proliferación
IL-2R
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

12. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
MHCII +
CD4+Th1 péptido
activado
TCR
Macrófago
tisular
Th1 reactivado
Citoquinas
atracción-
activación
macrófagos
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

13. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CTLs
Células tisulares
TCR
CD8+ activadas con péptidos
CTLs presentados por
MHC I
CTLs
identificación/unión
apropiados (MHC I +
péptidos)
Perforinas- daño membrana celular
Inducción apoptosis
CTLs reasumen la búsqueda Células blanco
para células blanco muertas
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

14. ACTIVACIÓN CÉLULAS B
Cel B sin
estimular
Th2
activado
CD folicular
TCR
IgM/IgD
Frag. Ag
externo
IL-4 IL-4R
Th2
activado
CD folicular
Otras señales
activado
Cel B de memoria
Cel. plasmática
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

15. ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN COMPLEMENTO
Vía MBL Vía alterna Vía clásica
Iniciado por la unión de
Unión de frag,C’ C3b a Unión de componente C1 a
MBL a la manosa superficie
superficie microbiana Ag unidos a IgM ó IgG
microbios
Clivaje componente C3 para
formación C3a y C3b
Clivaje componente C5 para
formación C5a y C5b
Lisis de células Incremento fagocitosis
Inducción de inflamación
microbianas (opsonización)
C5b + C6,C7,C8,C9 C3b ataca superficie
Frag. C3a,C4a,C5a activan y
formación poros membrana microbiana incrementa
atraen leucocitos
microbiana unión/ingestión
Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735

16. EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LOS QUIMIOTERAPÉUTICOS
NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011

17. VÍAS DE PRESENTACIÓN ANTÍGENOS TUMORALES
N Engl J Med 2008;358:2704-15

18. INMUNIDAD ANTITUMORAL
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1

19. Mecanismos inmunoestimuladores e inmunosupresores en microambiente tumoral
N Engl J Med 2008;358:2704-15

20. INMUNOSUPRESIÓN TUMORAL
VEGF-A ADENOSINA
ESCAPE
TUMORAL
TGF-b PGE2
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1

21. Células dendríticas presentando antígenos
N Engl J Med 2008;358:2704-15

22. INCREMENTO DE LA ACTIVACIÓN CD VÍA TLR
Cancer Immunol Immunother (2010) 59:1573–1582

23. VACUNAS CÉLULAS DENDRÍTICAS COMBINADAS
The Journal of Immunology, 2011, 186: 1325–1331

24. ESQUEMA TRASFERENCIA CELULAR ADOPTIVA
Current Pharmaceutical Biotechnology, 2010, 11, 672-684

25. Anticuerpos monoclonales
• Acs papel central en protección contra micro-
organismos
• Admistración exógena de Acs contra blancos
tumorales
• Nuevos anticuerpos monoclonales
• Seis blancos tumorales

26. TERAPIA ESTABLECIDA INDICACIÓN
Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:83–117

27. Blancos para terapia con anticuerpos
Receptores Receptores
activadores inhibidores
Células T
Anticuerpos Anticuerpos
agonistas Estimulación bloqueadores
células T
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1

28. ACTIVIDAD BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI CTLA4
N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1

29. EFECTO CELULAR ESPECÍFICO DE CITOQUINAS
CEL B CEL T CD4 CEL T CD8 CEL NK
Especialmente Treg
Especialmente no Treg
+/-
Th17 Tfh CITOTOXICIDAD CITOTOXICIDAD
Cancer J 2010;16: 392–398

30. Estudios clínicos
DOSIS TOXICIDAD ACTIVIDAD BIOLÓGICA ACTIVIDAD ANTITUMORAL
Cancer J 2010;16: 392–398

31. Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores
RESPUESTA INMUNE INNATA
•No específica
•Carencia de memoria
•Citoquinas inflamatorias, sistema C’ y fagocitosis (macrófagos,
PMN, CD).
RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA
•Alta especificidad
•Desarrollo células de memoria
•Linfocitos B y T (Linfocitos T citotóxicos específicos CD8⁺, Linfocitos
T ayudadores CD4⁺; Th1 y Th2.
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011

32. …Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores
ACTIVACIÓN DE CELULAS T DE RESPUESTA
•Células presentadoras de antígenos: CD
•Interacción MHC – TCR
•Señales co-estimuladoras
•Células T pueden matar directamente células tumorales
•Activación indirecta de vías apoptóticas por medio de citoquinas
•Reclutamiento de células asesinas (macrófagos)
Regulación y supresión de células T respondedoras
Mecanismos reguladores intrínsicos (CTLA-4, PD1)
Mecanismos reguladores extrínsicos (IL-10), MDSC.
NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011

33. Respuesta terapéutica ideal:
 Calidad de LCTs obtenidos
 Calidad de Th CD4 inducidos
 Eliminación de células Treg
 Interrupción del microambiente inmunosupresor por
parte del tumor

34. ESTUDIOS

35. N Engl J Med 2010;363:711-23
F. Stephen Hodi, et al.

36. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:715–727
•Oncogen HER-2/neu
•Péptido HER-2₉(828)

37. Rao et al. Journal of Translational Medicine 2011, 9:17

38. Benqiang Rao, Minyan Han, Lei Wang, Xiaoyan Gao, Jun Huang, Meijin Huang,
Huanliang Liu, Jianping Wang

39. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA PARA EL TRATAMIENETO DE MALIGNIDAD HEMATOLÓGICA
Pathology (October 2011) 43(6), pp. 605–615

40. Philip W. Kantoff, M.D, et al. 2010;363:411-22
• IMPACT -Immunotherapy for
Prostate Adenocarcinoma
Treatment-
• Estudio doble ciego, placebo,
controlado
• Sipuleucel: 341 pacientes
• Placebo: 171 pacientes
• P= 0,03

41. Dennis Slamon, M.D, et al
THC:
docetaxel, carboplatin, tra
stuzumab.
AC-T:
doxorubicin, cyclophospha
mide

42. GRACIAS!