Aspectos relevantes en la respuesta inmunitaria ante clones de células transformadas. Inducción de la respuesta inmunitaria.

1. INMUNIDAD ANTITUMORAL
INMUNOLOGÍAMÉDICA
Lina Marcela Merlano & Jesús Turizo Hernández
Universidad de Sucre. Facultad Ciencias de la Salud. Programa de Medicina.

2. Objetivos
Aprender cómo reconoce y destruye el sistema inmune a las células tumorales.
Identificar los principales antígenos tumorales y su grado de inmunogenicidad.
Conocer las aplicaciones de la inmunología tumoral en el tratamiento del cáncer.

3.  El cáncer es un importante problema de salud en todo el mundo y una de
las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en niños y
adultos.
 Los cánceres se originan por la proliferación incontrolada y la
diseminación de clones de células transformadas.
Introducción

4. • En ocasiones aparecen células que ya no están sujetas a los mecanismos
normales de control del crecimiento tumor o neoplasia.
• El tumor que no es capaz de crecer por tiempo indefinido y que no invade los
tejidos circundantes sanos se denomina benigno.
• El que prosigue su crecimiento y se vuelve invasor de forma progresiva se
llama maligno cáncer.
• Además del crecimiento incontrolado, los tumores malignos emiten
metástasis.
Cáncer: origen y terminología
Figura 1: Crecimiento tumoral y metástasis

5. Características generales de la inmunidad antitumoral
• Los tumores expresan antígenos que son reconocidos como extraños por el
sistema inmune del individuo portador del tumor.
• Muchos tumores están rodeados por infiltrados de células mononucleares.
• Las respuestas inmunitarias no puede prevenir con frecuencia el crecimiento
de los tumores.
• El sistema inmunitario se puede activar por estímulos externos para matar de
forma eficaz a las células tumorales y erradicar los tumores.

6. Características generales de la inmunidad antitumoral
Figura 2: Demostración experimental de la inmunidad tumoral.

7. Antígenos tumorales
Se han identificado dos tipos de antígenos tumorales:
1. Antígenos específicos de tumor (TSA): Son únicos de las células
tumorales.
2. Antígenos asociados a tumor (TAA): También son expresados en células
normales.
En cánceres humanos y animales se han identificado diversos antígenos
tumorales que pueden ser reconocidos por los linfocitos T y B.

8. Productos de genes mutados
• Algunos antígenos tumorales son producidos por mutantes oncógenos de
genes celulares normales
Mutaciones puntuales, eliminaciones,
translocaciones cromosómicas o
inserciones de genes víricos
Afecta protoncogenes celulares y genes
supresores de tumores
Productos sintetizados en el citoplasma
de las células tumorales
Procesamiento de antígenos de la clase
I

9. Mecanismo lítico:
Perforinas y Granzimas
Caracterización de los mecanismos por los que los linfocitos T
Citotóxicos (CTL) matan a células infectadas o tumorales
Figura 2

10. Productos de genes mutados
Figura 2: Demostración experimental de la inmunidad tumoral.
• Los antígenos tumorales pueden ser sintetizados por genes mutados
aleatoriamente.

11. Tirosinasa Biosíntesis de melanina Melanocitos normales
y melanomas Clones de LTC y LTH (Melanoma) Reconocen
péptidos de tirosinasa
Proteínas celulares con expresión anormal
• Los antígenos tumorales pueden ser proteínas celulares normales que se
expresan de forma anormal Melanomas

12. Antígenos de los virus oncógenos
• Los productos de los virus oncógenos actúan como antígenos tumorales y
desencadenan respuestas especificas de linfocitos T que pueden erradicar los
tumores.
• Virus de Epstein Barr (VEB)
Linfomas de linfocitos B y el Ca nasofaríngeo
• Virus del Papiloma Humano (VPH)
Ca Cervical
• Adenovirus
Inmunodeficiencias
Virus de ADN implicados
Los antígenos proteínicos codificados por el virus se encuentran en el
núcleo, citoplasma o membrana plasmática de las células tumorales.

13. Antígenos de los virus oncógenos
Capacidad de la inmunidad
adaptativa de evitar el
crecimiento tumoral inducido
por virus de ADN.
Los linfomas por
VEB, cáncer
cutáneo y de
cuello uterino
aparecen con
más frecuencia en
ptes
inmunodeprimidos
.
Infecciones por
adenovirus
induce tumores
con mucha más
frecuencia en
ratones
neonatales.
Los antígenos
tumorales
codificados por
virus no son
exclusivos de cada
tipo tumoral.
La inmunización
de las mujeres
con las
proteínas de las
cubiertas del
VPH previene
las lesiones
precancerosas
en el cuello
uterino.

14. Antígenos oncofetales
Son proteínas que se expresan en concentraciones elevadas de células
cancerosas y en los tejidos fetales normales del desarrollo.
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
• Molécula de adhesión celular que favorece la unión de
las células tumorales
• Células del tubo digestivo y hepáticas de los fetos de
dos a seis meses de edad.
• Ca de colón, páncreas, estómago y mama
α- fetoproteína (AFP)
• Saco vitelino e hígado.
• Es sustituida por la albumina en la vida adulta.
• Ca hepatocelular, tumores de células germinales,
canceres gástricos y pancreáticos.

15. Antígenos tumorales

16. RESPUESTAS INMUNITARIAS
FRENTE A LOS TUMORES

17. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Células normales
Linfocitos NK

18. PTPP
PTK
P
PActivación Inhibición

19. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Células tumorales
Linfocitos NK

20. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Células tumorales
NKG2D NKG2D NKG2D
MICA MICB UBLP

21. NKG2D NKG2D NKG2D
MICA MICB UBLP
DAP10
DAP12
DAP10
DAP12
DAP10
DAP12
α β α β α β

22. YXXM
YXXM
ITAM
ITAM
NKG2D
DAP10 DAP12
P P
PI3K
Grb2
P
P
Src
SyK/ZAP70

23. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
Células tumorales
FcγRIII
IgG
FcγRIII
IgG
FcγRIII
IgG

24. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK

25. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Linfocitos NK
 Las citocinas, como interferones e interleucinas (IL-2 e IL-12), potencian la
capacidad tumoricida de los NK.
 La efectos antitumorales de estas citocinas se atribuyen a la estimulación de
la actividad de los NK.

26. Respuestas inmunitarias innatas frente a los tumores
Macrófagos
IFN-γ
H2O2
O2-
NO2-
TNF-α
Macrófago
Célula tumoral

27. Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T
 El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral es la destrucción de las
células tumorales por los LTC CD8+.
 Los LTC pueden destruir tumores inducidos por carcinógenos y tumores
inducidos por virus de ADN in vivo.
 Los LTC pueden realizar una función de vigilancia al reconocer y destruir a las
células potencialmente malignas que expresan Ag asociados a MHC I.

28. Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T

29. Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T

30. Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Linfocitos T

31. Respuestas inmunitarias adaptativas frente a los tumores
Anticuerpos
 Los huéspedes portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra
diversos antígenos tumorales.
 Los anticuerpos pueden destruir células tumorales mediante la activación del
complemento o mediante citotoxicidad celular.

32. EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS POR LOS TUMORES

33. Edición tumoral
 La edición tumoral consiste en la supervivencia y el crecimiento excesivo de
células tumorales variantes con menor inmunogenia.
 Los antígenos tumorales pueden inducir una tolerancia inmunitaria específica.
 Los antígenos tumorales son antígenos propios con los que entrará en
contacto el sistema inmunitario.
 Las células tumorales presentan sus antígenos a los linfocitos maduros
de una forma tolerógena.

34. Edición tumoral
 Los tumores pierden la expresión de los antígenos que desencadenan las
respuestas inmunitarias.
 Los tumores pueden no inducir la aparición de LTC, porque la mayoría de las
células tumorales no expresa coestimuladores ni moléculas del CPH de la
clase II.
 Los productos de las células tumorales pueden suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales

35. Evasión inmunitaria por los tumores

36. INMUNOTERAPIA ANTITUMORAL

37. Inmunidad antitumoral
Especificidad
Inmunidad activa Inmunidad pasiva
Potenciar la
respuesta
inmunitaria débil
Administrar
anticuerpos o LT
específicos de tumor
Generalidades

38. Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Vacunación con células tumorales y antígenos tumorales

39. Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Vacunación con células tumorales y antígenos tumorales

40. Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con
coestimuladores y citocinas

41. Estimulación de las respuestas inmunitarias antitumorales activas
Potenciación de la inmunidad antitumoral del huésped con
coestimuladores y citocinas

42. Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Terapia celular adoptiva
La terapia celular adoptiva es la transferencia de células inmunitarias cultivadas
que tienen reactividad antitumoral a sujetos portadores de un tumor.

43. Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Terapia celular adoptiva

44. Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Tratamiento con anticuerpos antitumorales
Los anticuerpos monoclonales específicos frente al tumor pueden ser útiles para
la inmunoterapia antitumoral específica.

45. Anticuerpos
antitumorales
Opsonización, fagocitosis y la
activación del complemento
Pacientes con linfoma de
linfocitos B tratados con anti-
CD20 → tratamiento más
satisfactorio.
Trastuzumab → específico
frente al producto del
oncogén HER-2/Neu.
Inmunoterapia antitumoral pasiva con linfocitos T y anticuerpos
Tratamiento con anticuerpos antitumorales