Antiagregantes y anticoagulantes en síndrome coronario agudo (SCA)

1. Reunión Clínica Cardiológica
Core Curriculum PUC

2.  Agentes antiplaquetarios
› Ácido acetilsalicílico
› Inhibidores de los receptores de GP IIb/IIIa
› Inhibidores de los receptores P2Y12
› Terapia combinada
 Anticoagulantes
› Inhibidores indirectos de la cascada de la coagulación
› Inhibidores directos de la cascada de la coagulación
› Anticoagulantes orales

6.  “Espectadores” en mantención de Hemostasia  Rol central en la
trombosis coronaria y fenómenos inflamatorios asociados.
 Identificación de varios factores moleculares/humorales  terapias
blanco en manejo de SCA y prevención 2ª .
 Aspirina y antagonistas de ADP inhiben dos vías fundamentales de
la agregación plaquetaria  COX-1 y P2Y12
 Beneficio de la terapia antiagregante dual (AAS + Clopidogrel)
› Complicaciones trombóticas recurrentes  Resistencia?  IAM/ Trombosis stent
› Riesgo de sangrado
 Promisorios resultados con nuevos antagonistas ADP (Prasugrel y
Ticagrelor)

10.  Acetilación irreversible de la prostaglandina enzimática plaquetaria
G/H sintetasa -1 (COX-1)  impide producir Tromboxano A2
mediada por ácido araquidónico.
 ISIS-2: AAS tan efectivo en reducir la mortalidad vascular como la
SK sin un incremento en las hemorragias cerebrales.
 Eficacia en prevención secundaria demostrada (ATC)
› 25% de reducción en todos los eventos vasculares
› 30% reducción en infarto al miocardio
› 15% de reducción en mortalidad en pacientes de alto riesgo
› Beneficio supera el riesgo de sangrado

11.  17.187 pacientes con STEMI ≤ 24
horas
 4 grupos: aspirina oral (160 mg /
día durante 30 días) / SK /
ambos / placebo.
 Reducción significativa en
mortalidad a 35 días
 RRA 2,5%  NNT 40
 Reducción significativa de
reinfarto (1,0% vs 2,0 %) y ACV
isquémico (0,3% vs 0,6 %).
 Sin aumento de hemorragia
grave o ACV hemorrágico.

15.  CURRENT-OASIS 7: 2586 pacientes con SCA  bajas
dosis (75-100 mg/d) v/s altas dosis (300-325 mg/d).
*Posterior a dosis de carga.
› Sin diferencias en muerte CV, IAM o stroke a 30 días entre
ambas estrategias
› Estudios observacionales: sugieren aumento del riesgo de
sangrado mayor con el uso crónico de altas dosis de AAS
 En ausencia de isquemia recurrente dosis bajas de AAS
son el tratamiento de elección posterior a un SCA.
› Independiente de tratamiento médico v/s invasivo

16.  Metaanálisis de Bartolucci et al(2011):
› 14% de reducción en eventos CV
› 19% de reducción en IM no fatal
 Beneficio discutible en pacientes DM sin historia CV previa.
› Cohorte italiana (2012): 186425 pctes con AAS (≤ 300 mg) comparados con
186425 controles no tratados con AAS. (DM y no DM )
› Tasa de eventos hemorrágicos: 5.58 (95% CI, 5.39-5.77) por 1000 personas-
año para AAS v/s 3.60 (95% CI, 3.48-3.72) en no AAS.
› DM se asoció de forma independiente al riesgo de sangrado (5,35 frente a
3,32 por 1000 personas año en los no DM)
 Mayor beneficio en aquellos que han presentado evento CV previo.
 Ausencia de respaldo científico para indicación actual.

19.  Controversia respecto a este concepto.
 Respuesta variable a la terapia de antiagregación
plaquetaria.
 Meta-análisis: 5-65% podrían ser hiporespondedores 
recurrencia de eventos isquémicos.
› Variabilidad en las técnicas de medición
 Resistencia bioquímica actual medida por actividad directa
de la COX-1 es vista en <1% de los pacientes.
 Interacción de la AAS con AINEs  inhibición competitiva.

21.  GP IIb/IIIa: receptor más abundante sobre la superficie
plaquetaria.
 Abciximab, Tirofiban y Eptifibatide previenen la formación
de puentes interplaquetarios + antiagregación
 Disminución de uso con advenimiento de tienopiridinas y
nuevos anticoagulantes.
 IGP ev en enfermedad coronaria estable e inestable + PCI
para reducir el IAM periprocedimiento
› Disminución del RR de 9% (P=0.015) para mortalidad e IM a 30 días
comparado con placebo
› Incremento del riesgo absoluto de sangrado en 1%

22.  IGP orales  exceso de mortalidad >30% + sangrado
 ISAR-REACT:
› Evaluar beneficio adicional de IGP al Clopidogrel (600 mg 2 hr previo
PCI en 3 grupos de riesgo)
› Sin beneficios adicionales de Abciximab sobre placebo en reducción
de complicaciones isquémicas y mortalidad, en grupo de bajo y
moderado riesgo, incluidos DM (ISAR-SWEET).
 ISAR-REACT-2:
› Abciximab + doble AAP disminución absoluta del riesgo de 3% y 25%
RRR en mortalidad y complicaciones isquémicas recurrentes a 30 días.
› Beneficio limitado a pacientes de alto riesgo y troponinas positivas.
 Administración intracoronaria  mayor inhibición plaquetaria /
mejoría en el flujo coronario y perfusión microvascular.

23.  Beneficio en uso >24 hr previo a PCI, inmediatamente antes
de revascularización, incluso en aquellos con carga de TPD.
 EARLY-ACS:
› 9492 pacientes con SCA s/SDST de alto riesgo  Eptifibatide (12-96 hr
previo a angiografía) v/s placebo
› Sin diferencias en outcomes primarios + mayor sangrado
 Abciximab en pacientes que no van a cateterismo (Clase III)
(GUSTO IV ACS)
 Beneficio en grupos de mayor riesgo
› Tn elevada al ingreso: PRISM y CAPTURE
› TIMI risk score  4: PRISM-PLUS

25.  Metaanálisis de De Luca et al (2005): reducción de
mortalidad a 30 días y 1 año de Abciximab comparado con
placebo.
 BRAVE-3: sin beneficios
 FINESSE: angioplastía facilitada v/s angioplastía 1ª con stent
 sin diferencia en mortalidad ni en efectos adversos.
 Considerar IGP cuando no se pueda realizar carga con
clopidogrel, en isquemia refractaria, PCI de alto riesgo,
terapia de rescate para complicaciones trombóticas.

26.  800 pacientes con STEMI < 24 h.
 Todos recibieron AAS 500 mg +
clopidogrel 600 mg + HNF 5000
UI.
 Placebo vs abciximab previo a
PCI.
 Outcome 1°: Tamaño del infarto
por SPECT  sin diferencia
estadística
 Sin diferencia en endpoint
combinado de muerte, IAM
recurrente, stroke o TVR urgente
(eventos CV).
 No hubo diferencia significativa
en sangrado mayor.

28.  Tienopiridinas:
› Clopidogrel, Ticlopidina y Prasugrel.
 Ciclopentiltriazolopirimidinas:
› Ticagrelor y Cangrelor  bloquean la
adenosin difosfato.

30.  Primera tienopiridina utilizada en la década de los 90’s
 Beneficio significativo sobre placebo.
 Eficacia similar a aspirina en la prevención secundaria
de eventos cardiovasculares post-SCA.
 En desuso debido a aparición de clopidogrel 
eficacia equivalente y menor toxicidad hematológica.

31.  CAPRIE: beneficio de clopidogrel en prevención secundaria
de eventos cardiovasculares.
 CURE: beneficios significativos en la adición a AAS en la
recurrencia de eventos isquémicos en angina inestable.
› 12 562 pctes con NSTE-ACS  Clopidogrel 300 mg en carga y
luego 75 mg/d v/s placebo. Seguimiento de 1 año.
› Clopidogrel: 2.1% RRA y 20% RRR en endpoint primario de
eventos CV a expensas de incremento de sangrado mayor y
menor no fatal.

33.  CLARITY-TIMI 28: evaluación de doble AAP + fibrinolíticos en
STEMI
› 20% de RRR en la incidencia de eventos CV adversos mayores a
30 días
› Sin incremento en sangrados mayores
 COMMIT: demostró reducción en la mortalidad con la
adición de clopidogrel al tratamiento estandar para STEMI
(7.5% v/s 8.1%, P=0.03)

35. Placebo + ASA
8 7.3%
Cumulative event rate (%)
Clopidogrel + ASA
6.8%
6
4
RRR: 7.1% [95% CI: -4.5%, 17.5%]
2 p=0.22*
0
0 6 12 18 24 30
Months since randomization
Bhatt DL et al. NEJM 2006;354:1706-17

36.  Mayor supresión de agregación plaquetaria con 600-900 mg
de carga que con 300 mg
 Saturación de absorción con 600 mg
 ARMYDA-2: menores tasas de IM periprocedimiento con 600
mg en dosis de carga.
 CURRENT-OASIS 7

39.  Ajuste del tratamiento de
acuerdo a la función
plaquetaria.
 HPR: high on-treatment
platelet reactivity
 GRAVITAS trial: uso de
Verify Now.

40.  Ajuste del tratamiento de
acuerdo a la función
plaquetaria.
 HPR: high on-treatment
platelet reactivity
 GRAVITAS: uso de Verify
Now.
 ¿Utilidad en pacientes de
alto riesgo?
 ARTIC trial…

41.  Disminución de complicaciones trombóticas post implante
de stent.
 PCI CURE: 20% de los asignados a PCI presentaron:
› 1.9% ARR en eventos adversos CV a 30 días y
› 3.4% ARR a 9 meses en el grupo clopidogrel

42.  CREDO trial:
› Comparó doble AAP post PCI por 1 año v/s 4 semanas.
› Resultados a largo plazo  3% ARR y 26.9% RRR (P=0.02) en muerte,
IM o stroke.
› Menores eventos CV adversos si la dosis de carga se recibía >6 hr
antes de la PCI. *Preferiblemente 15 hr previas
 PCI-CLARITY-TIMI 28:
› Evaluación de dosis de carga previo v/s durante PCI en STEMI
› Grupo pretratamiento presentó 26% RRR en muerte, IM o stroke a 30
días
 Recomendaciones ACC/AHA: Clopidogrel al menos 1 mes
post implante de BMS y 12 meses para DES.

43.  Prodroga con un metabolismo muy ineficiente.
› 15% de la droga alcanza el receptor objetivo
 Alta reactividad plaquetaria (HRP) es un factor de riesgo para
eventos isquémicos recurrentes, particularmente trombosis de
stent e IM post PCI.

44.  3627 pacientes con SCA
sometidos a PCI.
 Clopigrel (75 mg) más
omeprazol (20 mg) vs
clopigogrel solo.
 Seguimiento medio 133 d.
Detenido prematuramente.
 Sin diferencia en eventos CV
(muerte, IAM, stroke,
revascularización).
 Disminucion significativa de
eventos GI(HD, úlcera GI,
gastropatía erosiva) HR 0.55.

46.  Antagonista del receptor CYP2Y12
 Provee inhibición irreversible de la activación plaquetaria más
consistente y rápida.
 Menor variabilidad interindividual que clopidogrel.

47.  EP primario compuesto CV  Reducción significativa (9,9% vs 12,1%)
 Reducción en trombosis de stent en 50% (1,1% vs 2.4%).

48.  Aumento significativo 32% de
sangrado relacionado con
CRM (2,4% vs 1,1%)
 Análisis posterior indica que el
balance seguridad/eficacia
puede ser desfavorable en
pacientes con:
› Historia AVC o TIA previo
› Mayores de 75 años
› Menores de 60 kilos
 TRILOGY-ACS: Prasugrel v/s
Clopidogrel en el manejo
inicial del NSTE-ACS…

49.  CPTP
 Inhibidor directo y
reversible de P2Y12
 No requiere mediación
por CYP450
 Acción más rápida y
mayor inhibición de la
activación plaquetaria
que clopidogrel.

51.  18624 pacientes con SCA
(moderado y alto riesgo) y
STEMI con PCI primaria.
 EP primario compuesto
(Muerte CV, IAM o ACV no
fatal) evaluado a los 12
meses.
 Reducción significativa EP
primario (9,8% vs11,7%)
 RRA 1,9%  NNT 53
 Sin aumento de sangrados
mayores.
 Disminución significativa de
la mortalidad CV y global.

52. Incremento en 2 eventos adversos, disnea y pausas ventriculares (eventos
de leve y moderada intensidad)

53. CHAMPION
 Primer inhibidor iv del receptor de ADP
P2Y12.
 Inhibición plaquetaria rápida y
profunda, pero reversible (30-60 min).
 8.877 pacientes con SCA (AU/NSTEMI o
STEMI) planificados para PCI.
 Clopidogrel (600 mg 30 min previo a
PCI) vs Cangrelor iv (iniciado 30 min
previo a PCI y continuado por 2 h post
PCI).
 Cangrelor no superior a Clopidogrel
respecto al endopoint 1° (muerte, IAM
o revascularización a las 48 h).
 Aumento de sangrados casi
significativo con cangrelor.

54.  Inhibidor competitivo
directo , reversible del
receptor P2Y12.
 Formulación oral y EV.
 Inhibición plaquetaria
máxima en minutos.
 Potencial uso
periprocedimientos.
 INNOVATE-PCI (fase III)

55.  Aspirina sin utilidad en prevención primaria  mayor riesgo de
sangrado mayor.
 Uso de IGP en STEMI en disminución, por mejora en tienopiridinas.
 Los IGP han demostrado ampliamente su eficacia en los SCA de
alto riesgo.
 Antagonistas del receptor P2Y12 (Prasugrel y Ticagrelor) con un
efecto antiplaquetario mayor que el alcanzado con clopidogrel.
 Prasugrel limitado a pacientes con anatomía coronaria ya
conocida y con bajo riesgo de sangrado.

56.  Aspirina: sin necesidad de suspensión
 Clopidogrel: 5-7 días
 Prasugrel: 7 días
 Ticagrelor: 72 horas
 Cangrelor: 1 hora

58. EXTRACT TIMI 25
 20.506 pacientes con STEMI
trombolizados.
12%
 UFH (por al menos 48 h) vs
enoxaparina (bolo 30 mg iv
seguido de 1 mg/kg sc c/12 h
durante hospitalización, X 7 d).
9%
 EP primario: Muerte o IAM
recurrente a 30 d.
 Disminución de EP primario
compuesto por reducción del
infarto.
 Aumento significativo de
sangrados mayores (1.4 vs 2.1%),
pero no de HIC.

62. OASIS 6
 12.000 pacientes con STEMI.
11.2%
 Fondaparinux (2.5 mg/d iv 1ª
dosis y luego sc) vs HNF.
 Endpoint 1° fue muerte o reinfarto 9.7%
a 30 días
 Dism. significativa del endpoint 1°.
 Tendencia a menos sangrados
mayores.
 Beneficio observado en pacientes
no reperfundidos y trombolizados,
pero no en pacientes sometidos a
PCI (sin diferencia).

64. HORIZONS-AMI
 3602 pacientes con STEMI < 12h
sometidos a PCI. En todos AAS-
clopidrogel.
 UFH + inh GP IIb/IIIa (abciximab o
eptifibatide) vs bivalirudina
monoterapia.
 EP primario: Eventos clínicos
adversos a 30 días (muerte,
reinfarto, ACV y revascularización
por isquemia)
 Disminución EP primario y
sangramientos mayores.
 Reducción significativa de
mortalidad cardíaca y global.
 Sí hubo mayor incidencia de
trombosis aguda.

66. CLASE I
 Para los pacientes en que se va a proceder a PCI primaria que han sido
tratados con ASA y tienopiridina, regímenes anticoagulantes de apoyo son:
 a. Tratamiento previo con heparina no fraccionada, bolos adicionales de
heparina no fraccionada o HBPM debe ser administrados según sea
necesario para mantener niveles terapéuticos.
 b. Bivalirudina es útil como medida de apoyo para PCI primaria, con o sin
tratamiento previo con heparina no fraccionada (Nivel de Evidencia: B)
CLASE IIa
 En los pacientes con STEMI tratados con PCI que se encuentran en alto
riesgo de sangrado, la anticoagulación bivalirudina es razonable (Nivel de
evidencia: B).

69.  Riesgo de eventos isquémicos recurrentes permanece aún
elevado a 30 días y a largo plazo.
 Antagonistas de Vit K han demostrado disminuir este riesgo,
cuando se asocian a AAS.
 Escasa evidencia de triple terapia (TACO + doble AAP) 
alto riesgo de sangrados mayores.
 Nuevos anticoagulantes orales son más fáciles de usar que
AVK 
 Eventual rol en prevención 2ª  Evaluación de seguridad.

71. RE-DEEM
 Determinación de dosis en
pacientes con SCA tras el evento
índice.
 Eventos adversos graves en el 9%
del grupo de 50 mg, en el 8% del
grupo de 75 mg, en el 9% del
grupo de 110 mg, en el 6% del
grupo de 150 mg y un 9% en el
grupo placebo.
 Hemorragia fue relativamente
baja y parecía aumentar
dependiendo de la dosis.

75.  Importantes avances en nuevos antiagregantes plaquetarios y
anticoagulantes.
 TRITON y PLATO demostraron que AAP más potentes reducen los
eventos CV a expensas de mayores tasas de sangrado.
 Uso de IGPs en disminución con incremento en uso de antagonistas
de ADP más potentes.
 Duración de la antiagregación dual, aún en estudio.
 Ensayos complementarios son necesarios para determinar la real
utilidad de los nuevos anticoagulantes orales en los SCA.

77. Reunión Clínica Cardiológica
Core Curriculum PUC