1. DNA Y CÁNCER

2.  Inmortalización
 Transformación
 Metástasis

3.  Oncogenes
 Protooncogenes
 Genes supresores de tumores

4. ONCOGENES
 genes causantes del cáncer, derivan de proto-
oncogenes, genes celulares que promueven el
crecimiento y diferenciación normales.
 Son alteraciones (mutaciones) de los proto-
oncogenes, que llevan a un crecimiento y
multiplicación descontroladas.

5. PROTO-ONCOGENES.
 Misma secuencia de bases que un
oncogen, pero permanece silente, sin
alcanzar su expresión fenotípica.
 Forman parte de la carga genética de las
células normales y codifican para la síntesis
de moléculas polipeptídicas

6. CÓMO SE DESCUBRIERON LOS PROTO-
ONCOGENES.
 Primeramente como “pasajeros” en genoma
de retrovirus transformadores agudos.
 Se descubrieron secuencias tranformadoras
extrañas (oncogenes víricos o v-onc)

7. Estas secuencias v-onc eran casi
idénticas a secuencias encontradas en
el ADN celular normal.
Como se descubrieron primero en
virus, los proto-oncogenes se desigan
según sus homólogos virales.

8. FORMAS DE ACTIVACIÓN DE UN PROTO-
ONCOGEN
Transcripción retroviral
Mutagénesis insercional
Transfección de ADN

10. PRODUCTOS PROTEÍCOS DE LOS
ONCOGENES.
Producción de oncoproteínas
Estas carecen de elementos
reguladores y su producción no
dependen de factores de crecimiento.
Hay una multiplicación no regulada de
células.

11.  Unión de F.C. En el receptor de membrana.
 Activación transitoria y limitada del receptor,
el cual activa otras proteínas en la
membrana.
 Transmisión de las señales por el citosol al
núcleo.
 Activación de factores que inician
transcripción del ADN.

13. CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES
Factores de crecimiento.
Receptores para factores de crecimiento.
Péptidos de señalización intracelular.
Proteínas nucleares.

14. FACTORES DE CRECIMIENTO.
 Las mutaciones de genes que codifican
factores de crecimiento pueden volverlos
oncogénicos.
 Es común que otros oncogenes (ras)
produzcan una excesiva expresión de los
genes de F.C.
 Otros oncogenes (c-sis) en algunos
cánceres codifican homólogos de los
facores de crecimiento de fibroblastos
(FGF).

15. RECEPTORES DE FACTORES DE
CRECIMIENTO.
 Se han encontrado varios oncogenes que
codifican receptores de F.C.
 Activación persistente de la tirosina cinasa
sin que se ligue el F.C.

16.  Las mutaciones pueden ser de dos tipos:
 1) que se trunque el receptor
 2) mutaciones puntuales.
 Los receptores más afectados son lo para
EGF.

18. PROTEINAS TRANSDUCTORAS DE SEÑALES
 Reciben señal de receptor activado por
ligando, y transmiten esta al interior celular via
2ndo mensajero que va al núcleo.
 Presencia de oncoproteinas que imitan la
funcion de estas. Se ubican en la lámina
interna de la membrana celular.
 Dos agrupaciones típicas:
 1- Proteínas Ligadoras de GTP
 2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.

19. PROTEINAS LIGADORAS DE GTP
 Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas,
representadas por oncoproteinas (ras): 30%
aprox de todos los tipos de tumor generados
en el hombre.
 Ras: controla mitogénesis inducida por
factores de crecimiento.

20. Ras normales existen en dos
modalidades:
 1- Activa: Tienen GTP unido: pasan la
señal, que activa a una cinasa-c.
 2- Inactivas (quiescentes) : Ligan GDP:
no pasa la señal.

21.  Para que se inactive la proteina, debe actuar
una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi
ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo
tanto la inactivación de la proteína y de la
señal.
 Efectivizan la función de las GTPasas las GAP:
(Prot. Activadoras de GTPasas).
 Cuando existe la oncoproteína para ras, esta
liga GAP pero su efectividad es deficiente. Por
lo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue
activada toda la via de la señal.

23. PROT. CINASAS NO ASOCIADAS A
RECEPTORES
 Ubicadas tambien en lámina interna.
 Fosforilan objetos intracelulares como
respuesta a estímulos extracelulares para
crecimiento.
 Cuando aumenta su función de cinasas, es
porque a ocurrido una mutación y por ende
se han generado oncogenes. Proteínas con
potencial transformante se han ubicado como
v-oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes,
entre otros...
 Rara vez se han activado para generar
tumores humanos. Ej: c-abl.

24. Modelos de acción de los genes ras

25. PROTEINAS REGULADORAS NUCLEARES.
 Algunos oncogenes de los cuales se han
localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y
fos.
 C-myc es el más encontrado en tumores
humanos. Su versión normal está a cargo de la
respuesta de crecimiento temprana inmediata.
Al estar como oncogen hay producción
excesiva y persistente de su proteína lo que
genera el tumor.
 Ej: linfoma de Burkitt.

26. ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES.
 Paso de proto-oncogen a oncogen.
 1- Cambio estructural del gen.
 2- Alteración en la regulación de la expresión del
gen. En este caso se facilita la aparición de una
proteína normal para crecimiento celular, pero
cuando no es requerida.

27. ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES.

28.  1- Mutación puntual:
 90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los
colangiocarcinomas.
 50% de los tumores de cólon, tiroides y
endometrio.
 2- Translocaciones cromosómicas:
 Causan expresión excesiva de proto-oncogenes y
podria haber mutación.
 Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-
myc del crs 8 al crs 14q segmento 32

29. GENES SUPRESORES DE TUMORES.
 Genes que producen la síntesis de productos que
frenan el crecimiento y la multiplicación celular.
 Tienen influencia en la carcinogénesis cuando se
inactivan sus dos copias (del gen).
 Cuando están inactivados la célula genera un
fenotipo tumoral.