5. Sepsis Severa: Un desafío creciente
Hoy Futuro
1,800,000 600,000
Severe Sepsis Cases
Total US Population/1,000
1,600,000 US Population
500,000
Casos de Sepsis
1,400,000
>750,000 1,200,000 400,000
casos de sepsis 1,000,000
severa / año 800,000
300,000
en US* 600,000 200,000
400,000
100,000
200,000
2001 2025 2050
Año
*Angus DC. Crit Care Med.
2001.
6. DEFINICIONES
Infección
Respuesta inflamatoria a la presencia de
microorganismos o la invasión de tejidos
estériles por estos organismos
Bacteremia
Presencia de bacterias viables en la sangre
7. DEFINICIONES
S. Séptico 60%
(40-50% E.
clínicos)
S. Severa 40%
(30-35% E.
clínicos)
Sepsis < 20%
8. SIRS
Shock
Sepsis Séptico Infección
Severa
Estas definiciones no implican una infección más severa,
sino mas bien, un incremento en la severidad de la respuesta
humana en contra de la infección (un continuum en la progresión
de la misma enfermedad)
10. EPIDEMIOLOGIA
Más frecuente en Cultivos +
extremos de edad SIRS 55%
Comorbilidades Sepsis 45%
asociadas Sepsis Severa 5%
Neoplasias
Shock Séptico 3-5%
SIDA
Fallo renal o hepático
11. CARACTERISTICAS
CLINICAS
Respuesta inflamatoria anormal del húesped
No fiebre o hipotérmia
Mortalidad 17% vs 5%
Leucopenia
Mortalidad 15% vs 7%
La mortalidad aumenta un 15-20% por cada
órgano afectado
12. DISTRIBUCION POR SITIO DE
INFECCION
50
45
40
35
30
25
20
% Total
15
10
5
0
ar l o E
on i na c id ITU , M- SNC
lm bdom cono Pie
l
Pu s
A De
13. CARACTERISTICAS
CLINICAS
Microorganismos causales
20-60% casos con cultivos positivos
+ de Cx no influye en mortalidad
Desenlace similar entre Gram + y -
Peor desenlace con infecciones nosocomiales
Pseudomonas, MRSA, Candida, Enterococo
Antibioticoterápia
Mejor Px si se inicia Tx adecuado
tempranamente (iniciar con ATB amplio
espectro)
18. MODULADORES ENDOGENOS DE
HOMEOSTASIS
Anticoagulación/Antitrombosis
Proteina C Activada (PCA) Prevenir coagulación
Anti-trombina III generalizada
Inhibidor de la vía Factor Tisular (TFPI)
Fibrinolísis
Activador del Plasminógeno Tisular(t-PA) Remover microtrombos
Proteina C Activada formados y mantener
Inhibe PAI-1 y ↑ t-PA fluides sanguínea
Anti-Inflamación
Citoquinas anti-inflamatorias(IL-6 y IL-10)
Inhibe prod FNT y fxn Lts/macrof
↑ acción de Ig Disminuir la
Proteina C Activada respuesta
Inhibe actividad anti-inflam mediada
por trombina
inflamatoria
Inhibe adhesión de PMN al
21. APOPTOSIS
CD 21, Trauma CD 21, Sepsis
Células T, CD 4 , Trauma Células T, CD 4, Sepsis
22. HOMEOSTASIS EN
SEPSIS
Mediadores Pro-
inflamatorios
Daño Endotelial ↓ Fibrinolísis
Expresión del Factor Tisular
Producción de Trombina
↑ Coagulación
↑ Inflamación ↑ PAI-1
↑ Apoptosis ↑ TAFIa
↓ PCA
Homeostasis
23. PERFUSION TISULAR
RESUCITACION
Líquidos Intravenosos
Infusión de grandes volúmenes en bolus
Monitoreo frecuente de P/A, FC, EU, Estado mental,
Presencia de congestión pulmonar, cambios en PVC o
PCWP
Mejor errar en dar más volumen que no suficiente
Cristaloides vs Coloides
Meta-Análisis
Controversia si ↑ mortalidad con albúmina
Mayor costo y reacciones anafilácticas BMJ 1998;316:961
CCM 1999;27:200
Ann Intern Med 2001;135:149
Ann Surg 2003;237:319
NEJM 2004;350:2247-56
28. VASOPRESORES
Selección basado en problema de base
Sepsis
Fenilefrina: Mínimo inotro/cronotropismo⇒↓FC
Norepinefrina: 1ra elección
Superior a Dopamina en cambios hemodinámicos y pH
gástrico 1-3
Epinefrina: Dosis altas, ↑ riesgo arrítmias e
isquemia mesentérica
Combinar con dobutamina⇒Vasodilatador
1. Chest 1993;103:1826
2. JAMA 1994;272:1354
3. CCM 1999;27:893
29. VASOPRESINA
Deficiencia durante shock séptico
Oxido nitroso lo suprime
Estudios pequeños, no randomizados, a dosis bajas
(0.01-0.03U/min) demostraron
↑ sobrevivencia
↑ P/A
↑ EU (2.5x) y CrCl
↓ RVPulm
↓ uso de otras aminas
CCM 1997;25:1279
CCM 2000;28:2729-32, 2758
Anesthesiology 2003;98:793
30. CONTROL DE INFECCION
Identificar Foco Infeccioso
Buena historia y E/F
Pancultivar
Hemocultivar 2-3 sitios diferentes (ana- y aeróbico)
Gram de cualquier colección sospechosa
Guiar ATB´s
31. CONTROL DE INFECCION
Erradicación de infección
Drenar, debridar o resecar
Iniciar ATB de amplio espectro tempranamente
Preferible combinación sinergística
Según clínica, Gram y sensibilidades de cada
institución
Evaluar respuesta y cambiar conducta según
cultivos y evolución clínica
32. OXIGENACION TISULAR
Demandas de oxígeno están ↑ en sepsis
Resucitación de perfusión
ScvO2 (EGDT) ⇒ Dobutamina y transfusiones
Corregir anemia
Hb 7.0 tolerable en Pt no cardíaco1 vs transfundir como en EGDT
Lactato
Tonometría gástrica
Capnometría sublingual2
Volúmenes tidales bajos(6-8 cc/kg) y PEEP altos3
1. NEJM 1999;340:409
2. CCM 2003;31:818
3. NEJM 2000;342:1301
33. NUTRICION
Esencial para optimizar
Sistema inmune
Acelerar cicatrización
Iniciar lo antes posible (no más de 2 d)
Enteral vs Parenteral
Preferir enteral, si es posible
Menor translocación intestinal
Protección mucosa GI
Menos complicaciones
Más barata
34. CONTROL ESTRICTO DE
GLICEMIAS
Terápia intensiva con
insulina en infusión para
mantener glicemias entre 46 28
35
80-110 redujo morbi- 17
41 29
mortalidad en pacientes 4
44
criticamente enfermos 37 22
1548 pacientes (No solo 27 23
shock séptico)
NEJM 2001;345:1359-1367
36. RAZONAMIENTO DEL USO DE
INSULINA
Efecto Anti-inflamatorio
↓ IL-1β yIL-6 y TNF
↓ Factor inhibitorio del macrófago
Supresión Factor κβ intranuclear, ICAM-1 y la
proteina quimiotáctica del monocito
↑ NO
37. GLUCOCORTICOIDES
Razonamiento para el uso de GC en shock
séptico
Insuficiencia adrenal relativa en 50-70% de pacientes
Resistencia tisular periférica a GC
↓ Globulina que transporta cortisol
↓ en el # y afinidad de los receptores de GC
Uso de GC restaura la sensitividad a los vasopresores
Dosis bajas no causan inmunosupresión severa
JAMA 2000; 283: 1038-1045
Intensive Care Med 2001; 27:1584-1591
JAMA 2002; 288: 862-971
AJRCCM 2003; 167: 512-520
38. Hidrocortisona 50 mg IV c/6 hrs
+ 50 µg Fludrocortisona/d X 7d
Annane et al: JAMA 2002;288:862-871
19 Centros Franceses; RCT 300 Pts
Pacientes > 18 años con
Infección documentada
35.6°C < T ° > 38.3 °C
FC > 90 x´
P/A Sistólica < 90 mm Hg por 1 hr a pesar de reposición de
líquidos y Dopamina > 5 µg/kg o Norepinefrina/Epinefrina
EU < 0.5 cc/kg por 1 hr o PaO2/FiO2 < 280 o Lactato > 2
mmol/L
Requerimiento de ventilación mecánica
250 µg IV Tetracosactrin: Respondedores > 9 µg/dl
Cortisol Basal, 30 y 60 min No Respondedores ≤ 9 µg/dl (IA)
40. Mortalidad Uso de Vasopresores
JAMA 2002; 288: 862-971
41.
42.
43. PROTEINA C ACTIVADA
HUMANA RECOMBINANTE
Estudio multi-centrico, aleatorizado, doble-
ciego y con control (PROWESS)
• 164 centros en11 países
1520 Pts (suspendió estudio antes por ↓ mortalidad en
grupo de estudio)
Mortalidad 28d 24.7 vs 30.8% (p=0.005)
Salva 1 vida adicional por cada 16 Pts tratados
Complicaciones
Hemorragia severa 3.5 vs 2.0% (p=0.06)
1 sangrado serio adicional por cada 66 Pts tratados
NEJM 2001;344:699-709
44. Diseño del Estudio
Infección con falla Mortalidad a 28 días
orgánica Comienzo infusión de cualquier causa
de droga Vivo o Muerto?
(24µg/kg)
Máximo 48 Horas Cuidado de rutina
- Consentimiento
- Comenzar droga
Fin de 96 horas infusión de droga en estudio
45.
46.
47. Resultados
Primary analysis results
2-sided P-value
0.005
Adjusted relative risk risk reduction
19.4%
Increase in Odds of Survival 38.1%
35
30.8%
30 6.1% absolute
24.7% reduction in
Mortality (%)
25
mortality
20
Placebo Drotrecogin
15
(n-840) alfa
10 (activated)
(n=850)
5
Bernard GR et al. N Engl J Med 2001; 344:699-709.
48. Mortalidad Según Severidad
Total Drotrecogin
Alfa
N (activado) Placebo
APACHE II
30 to 53 451 38.1% 49.0%
25 to 29 366 23.5% 35.8%
20 to 24 440 22.5% 25.7%
3 to 19 433 15.1% 12.1%
Shock
Shock 1200 26.3% 34.2%
No Shock 490 21.0% 22.3%
-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 Relative Risk (%)
49. Mortalidad y Número de Órganos
Disfuncionantes
Overall Drotrecogin alfa
N (activated) Placebo
Five 6132.3% 53.3%
Four 23538.7% 46.6%
Three 43226.2% 34.4%
Two 54320.7% 26.0%
One 41819.5% 21.2%
| | | | | | | | |
-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30
Relative Risk (%)
Data on file, Eli Lilly and Company
50. Costos Hospitalarios a 28 Días
60,000 Drotrecogin alfa (activated)
Placebo
50,000
Costos
40,000
30,000
20,000
10,000
0
No- Sobrevivientes Todos
Sobrevivientes
P= 0.89 0.99 0.72
51. REDUCCION MORTALIDAD
ABSOLUTA
SK en IAM 2.3%
SK + ASA en IAM 5.2%
tPA vs SK en IAM 6.2%
Drotrecogin alfa en sepsis
Todos 6.1%
Más de 1 órgano disfuncional 7.4%
APACHE > 24 13%
52. Mortalidad a 3 Meses (Todos los Pacientes)
0.4 37.6%
30.8%
Placebo 33.9%
0.3
Mortalidad
24.7%
Drotrecogin alfa
0.2
0.1
Log rank P = 0.048
0.0
0 1m 2m 3m
Meses
53. Beneficio Sostenido Drotrecogín (Todos los
Pacientes)
0.5 50.7%
Placebo 47.4%
0.4
Rata Mortalidad
Drotrecogín Alfa
0.3
0.2
Log rank P = 0.097
0.1
Placebo Mediana Sobrevida = 846 days
Drotrecogín Mediana Sobrevida = 1113 days
0.0
0 3m 6m 1yr 1.5yrs 2yrs 2.5yrs
Tiempo
54. GRACIAS POR SU ATENCIÓN
Para ver otros temas relacionados:
Visite: Blog SIN BANDERA
http://hugopintoramirez.blogspot.
mx/
Visite: http://www.slideshare.net/
HugoPinto4
Notas do Editor
In the study by Angus et al described on the previous slide, the national estimate of severe sepsis was 750,000 cases. Since this figure was based on 1995 data, it is estimated that there will be more than 750,000 cases this year. Based on data from the US census, Angus et al estimate that the number of cases of severe sepsis will increase steadily at 1.5% per annum. This increase in the incidence of severe sepsis is greater than the anticipated population growth. The disproportionate growth is due to the high incidence of sepsis in older patients and a disproportionate increase in the number of elderly Americans (“graying” of America). Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Incidence, cost, outcome of severe sepsis in the United States. Crit Care Med. 2001 (In Press).
The prospectively defined primary analysis quoted p-value for the effect of drotrecogin alfa (activated) on 28-day all-cause mortality compared with placebo was based on a Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by three baseline covariates that were highly predictive of outcome in the placebo treatment group: Pre-infusion APACHE II score, a commonly used measure of baseline disease severity in sepsis trials Age class (<60 years, 60 years) Pre-infusion Protein C activity level 259 of the 840 patients in the placebo group (30.8%) and 210 of the 850 patients in the drotrecogin alfa (activated) group (24.7%) had died 28 days after the start of the study agent infusion (p=0.005 in the non-stratified analysis). The absolute reduction in mortality in the drotrecogin alfa (activated) group was 6.1%. The relative risk reduction and odds ratio were calculated using the logit-adjusted method with adjustments for the same three baseline covariates described above. The results of the prospectively defined primary analysis represent a reduction in the adjusted relative risk of death of 19.4% (95% confidence interval, 6.6 to 30.5) in the drotrecogin alfa (activated) group. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated Protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.
Drotrecogin alfa (activated) also produced a mortality benefit irrespective of the degree of organ dysfunction. Data on file, Eli Lilly and Company
Statement: Xigris treated patients had significantly lower mortality rates over the 90 day study period compared to Placebo. Xigris significantly improved survival over the first 90 days. The mortality benefit for Xigris treated patients observed in PROWESS is persistent beyond just the 28 day study period. Interpretation: More Xigris patients survive the acute severe sepsis episode and go onto show better survival rates through 90 days compared to Placebo. Note: The p-Value represents survival analysis over the entire 90 days. Reference: DEREK ANGUS, CHEST 2002
Statement: Xigris treated patients demonstrated lower long term mortality rates compared to Placebo. Interpretation: The Placebo and Xigris treatment arms never cross, showing that the Xigris survival benefit is not lost over the longer-term. It is important to note that the PROWESS trial was not powered (not enough patients enrolled) to determine long-term mortality benefit to 2.5 years. Note: Xigris improved median survival by 9 months compared to Placebo. Half of the Xigris treated patients survived for more than 1113. Half of the Placebo patients survived for 846 days. Reference: DEREK ANGUS, CHEST 2002