Puesta al día intensiva en medicina interna y ambulatoria: Al finalizar el curso los participantes serán capaces de: * Actualizar temas relevantes y frecuentes de la práctica clínica ambulatoria y de la internación

1. Dr. Gabriel Waisman Profesor Asociado del Departamento de Clínica Médica, Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires Jefe de Servicio de Clínica Médica y Jefe de Sección Hipertensión Arterial-Hospital Italiano de Buenos Aires Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA) “ Hipertensión Arterial y Nefropatía Diabética” CAMPUS VIRTUAL Hospital Italiano de Buenos Aires www.hospitalitaliano.org.ar/campus [email_address] Tel. 4959- 0200 Int. 4518 / 4519 Fax. 4959- 0335

3. La ECV: Principal Causa de Muerte 0 100 200 300 400 500 A ECV* B Cancer D Enfermedades respiratorias crónicas C Accidentes 433,825 288,768 69,257 60,713 34,301 493,623 268,503 64,103 38,948 41,877 Muertes (Miles) *EC, ACV, IC, HTA, EVP Hombres Mujeres F Enf de Alzheimer E Diabetes CDC/NCHS and NHLBI A B C D E A B C E F

4. El Riesgo de EC Aumenta Agudamente Luego de la Quinta Década de la Vida 0.0 1.4 3.0 11.6 11.5 16.8 0.3 0.2 1.6 3.6 6.3 10.3 0 5 10 15 20 Hombres Mujeres AHA. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update . NHANES 1999–2002 % de la Población 20–34 35–44 45–54 55–64 65–74 ≥ 75 Edad

5. Obesidad y Diabetes Entre los Adultos: Prevalencia Creciente Obesidad (BMI ≥30 kg/m 2 ) Población (%) 30 25 2000 2001 2002 2003 20 15 0 2004 8 6 4 2 0 2000 2001 2002 2003 2004 Diabetes Mellitus tipo 2 Diagnosticada CDC. 2004 NHIS; www.cdc.gov/nchs/nhis.htm. 21.8 23.0 23.9 23.7 24.3 5.9 6.4 6.5 6.6 6.6 +11.9% +11.5%

6. El daño de órgano blanco precede en décadas a los eventos clínicos Vasoconstricción Hipertrofia vascular Disfunción endotelial Aterosclerosis Muerte Disminución de FG Proteinuria/albuminuria Glomerulosclerosis Insuficiencia renal Apoptosis HVI Fibrosis ACV Trastornos Cognitivos Arritmia I.Cardíaca IAM Factores de riesgo : diabetes, obesidad, tabaquismo, edad Enfermedad Vascular Estado Protrombótico HTA

7. El daño de órgano blanco incrementa el riesgo cardiovascular Kannel. Eur Heart J 1992;13 (Suppl D):82–88 Hipertrofia ventricular izquierda

8. El daño de órgano blanco incrementa el riesgo cardiovascular Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531 * *P<0.05 versus normoalbuminuria después de ajustar por otros marcadores de riesgo * Albuminuria (en Diabetes tipo 2)

9. Inibición de la ECA Circulación sistémica Angiotensinógeno Riñon Renina Ang-I ECA Pulmones Sistema Adrenal Aldosterona Sistema Vascular  Retención de Na/H 2 O Vasoconstricción Elevación de la PA Adaptado de Laragh. Em: New Frontiers in Cardiovascular Therapy . 1989;83-116 Ang-II Via Hepática Comprensión Clásica del SRA

10. Adaptado de Kaplan NM, Clinical Hypertension 1994 Angiotensina II Adrenal Riñón SNC SN Periférico Músculo Liso Vascular Aldosterona Reabsorción Sodio y Agua Sed y Apetito por Na Descarga Simpática Vasoconstricción Resistencia Periférica Total Mantener o incrementar líquido en la sangre Angiotensina II Acciones Fisiológicas

11. Sistema Renina Angiotensina Nuevos componentes Warner FJ. Clinical Science , 2007;113:109-18

12. Función y Estructura Cardiovascular Papel de los Receptores AT 1 Receptor AT1 Angiotensina II Vasoconstricción Estrés Oxidativo Proliferación celular Hipertrofia Vascular Hipertrofia VI Proteinuria

13. SRA – Conceptos Emergentes ANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA II RECEPTOR AT1 ANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I ANGIOTENSINA-(1-7) RECEPTOR MÁS Vasoconstrictor Proliferativo Vasodilatador Anti-proliferativo ECA2 Agata J. Hypertens. Res , 2006; 29: 865-74 . Raizada MK. J Cardiovasc Pharmacol , 2007; 50: 112-9. RENINA ECA RENINA NEP, PEP, ECA2

14. Santos R &Ferreira A. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007;16:122-8 Angiotensina I Angiotensina II Angiotensina- (1-7) Receptor AT1 Más Vasoconstricción Disfunción endotelial Proliferación/Hipertrofia Fibrosis Aterosclerosis Arritmogénico Trombosis Vasodilatación Función endotelial Proliferación Hipertrofia Fibrosis Trombosis Anti- arritmogénico Dos caminos del SRA Contribución para el control de la PA

15. SRAA: Sitios de intervención con IECA-ARAII-IDR Angiotensinógeno Angiotensina I Renina IECA ECA Angiotensina II Receptor AT 1 ARAII Receptor AT 2 Protección Vascular? Adaptado de Nickenig G. Circulation. 2004;110:1013-20. IDR Ateroesclerosis, Hipertensión

16. SRAA: Otros sitios potenciales de intervención Struthers AD, MacDonald TM. Cardiovasc Res. 2004;61:663-70. Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. Zisman LS. Eur Heart J . 2005;26:322-4. Efectos Aldosterona  Función endotelial  Trombosis  Distensibildad vascular  Función de los barorreceptores  Fibrosis Catepsina G Angiotensinógeno  AII Quimasa AI  AII ECA2 AI  A(1–9), A(1–7)

17. The 1998 National Medal of Technology , Scientific American, March 1999 Teprotide – Bradychinin Potentiating Factor (Ferreira)

18. AII y los mecanismos de ateroesclerosis Alteración de la ON sintasa Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF NF-kB RANTES LOX-1 PAI-1 TF TGF-  CTGF VEGF VCAM ICAM Angiotensina II Oxidación de Lípidos Trombosis Inflamación Proliferación y fibrosis Adhesión Disfunción endotelial Disfunción Endotelial

19. PERTINENT PERindopril–Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial IECA  NO via  de la actividad de la eNOS en células endoteliales (vena umbilical humana) Ceconi C et al. Atherosclerosis. 2009;204:273-5. 0 1 2 3 4 2.5 3.5 2.4 2.9 3.3 Controles n = 45 Placebo n = 44 Placebo n = 44 Perindopril n = 43 Perindopril n = 43 P < 0.01* P < 0.05 † Basal 1 año Actividad de eNOS (pmol/min/ mg proteinas) Controles Pacientes con EC * vs basal †  perindopril vs  placebo PER indopril – T hrombosis, I nflammatio N , E ndothelial dysfunction and N eurohormonal activation T rial (substudy of EUROPA)

20. El bloqueo del receptor AT 1 mejora la vasodilatación mediada por flujo 122 pacientes hipertensos tratados durante 2 meses *P < 0.05 vs basal y vs placebo Koh KK et al. Am J Cardiol. 2004;93:1432-5. 0.15 1.14 1.66 1.32 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Placebo (n = 30) Irbesartan 300 mg (n = 30) Losartan 100 mg (n = 31) Candesartan 16 mg (n = 31)  flujo en arteria humeral (%) 2.5 * * *

21. AII y los mecanismos de ateroesclerosis Alteración de la ON sintasa Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF-  VCAM ICAM Angiotensina II Oxidación de Lípidos Trombosis Inflamación Proliferación y fibrosis Adhesión Disfunción endotelial TGF-  CTGF VEGF IL-6 MCP-1 PDGF NF-kB RANTES Inflamación

22. La inhibición de la ECA reduce el stress oxidativo y la inflamación 20 Pacientes con diabetes tipo 2 Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl A):396A. Basai Perindopril 4 mg x 6 meses * P < 0.05 vs basal TNF-  IL-6 Peroxidos Lipidos 3.3 2.0 0 1 2 3 4 2.9 1.8  mol/L pg/mL * * * 370 264 0 100 200 300 400

23. AII y los mecanismos de ateroesclerosis Alteración de la ON sintasa Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. L-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF-  VCAM ICAM Angiotensina II Oxidación de Lípidos Trombosis Inflamación Proliferación y fibrosis Adhesión Disfunción endotelial TGF-  CTGF VEGF IL-6 MCP-1 PDGF NF-kB RANTES Oxidación de Lípidos Adhesión

24. AT 1 y el receptor LOX-1 promueve la expresión de moléculas de adhesión: Interacción entre SRAA y dislipidemia Mehta JL, Li D. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1429-35. OxLDL Célula Endotelial LOX-1 Endotelina Shear stress TNF-  AII AT 1 Scavenger receptors?? ROS MCP-1 eNOS Bad Fas Activación de Monocitos Ateroesclerosis Disfunción Apoptosis Injuria PKs MAPKs NF-  B Expresión de moléculas de adhesión

25. La AII regula la expresión de LOX-1 * P < 0.0001 vs control † P < 0.0001 vs A II ‡ P < 0.05 vs A II Bai = baicaleina (inhibidor de la -lipoxigenasa) Células de músculo liso vascular humano Limor R et al. Am J Hypertens . 2005;18:299-307. A II 10 -7 mol/L+ losartan 10 -5 mol/L 0 100 200 300 Control A II 10 -7 mol/L A II 10 -7 mol/L+ Bai 10 -5 mol/L LOX-1 mRNA * † ‡ 400

26. AII y los mecanismos de ateroesclerosis Alteración de la ON sintasa Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF-  VCAM ICAM Angiotensina II Oxidación de Lípidos Trombosis Inflamación Proliferación y fibrosis Adhesión Disfunción endotelial TGF-  CTGF VEGF IL-6 MCP-1 PDGF NF-kB RANTES Proliferación y fibrosis

27. HOPE: Efectos dosis-dependientes de ramipril sobre la masa y función del VI 5.31 2.9 – 1.9 – 3 0 2 4 6 8.21 7.86 – 3.53 – 4 0 5 10 Volúmen de fin de sístole VI Masa VI Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6. Media basal VFSVI 58%, todos los grupos  (mL)  (g) P Trend = 0.001 P Trend = 0.03 N = 446 pacientes seguidos, 4 años Placebo Ramipril 2.5 mg Ramipril 10 mg

28. LIFE: Mayor reducción de la masa del VI con el bloqueante del receptor AT1 vs BB Devereux RB et al. Circulation. 2004;110:1456-62. Pacientes con HTA e HVI Cambios en la masa del VI (g) – 50 – 20 Año – 10 0 Losartan 50–100 mg (n = 457) Atenolol 50–100 mg (n = 459) – 30 – 40 1 2 3 4 5 Última visita P = 0.009 para todos los puntos

29. AII y los mecanismos de ateroesclerosis Alteración de la ON sintasa Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. IL-6 MCP-1 PDGF LOX-1 PAI-1 TF TGF-  VCAM ICAM Angiotensina II Oxidación de Lípidos Trombosis Inflamación Proliferación y fibrosis Adhesión Disfunción endotelial TGF-  CTGF VEGF IL-6 MCP-1 PDGF NF-kB RANTES Trombosis

30. Liberación de TPA: Diferentes efectos de los IECA y los Bloqueantes AT1 Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9. *P < 0.05 vs basal 20 10 15 5 0.2 0 0 0.6 2.0 Antígeno tPA en seno coronario (ng/mL) Bradikinina (  g/min) Perindopril 4 mg (n = 16) Losartan 50 mg (n = 15) Control (n = 14) P < 0.05 * * * * * * * 25

31. Los bloqueantes AT1 impiden la expresión en placas carotideas humanas de metaloproteinasas de la matriz: Papel potencial en la estabilización de placas 25.8 28.2 25.1 22.4 5.8 6.2 7.2 5.6 0 10 20 30 MMP-2 MMP-9 COX-2 mPGES-1 P < 0.0001 todas las comparaciones % Tinciones Positivas Clortalidona Irbesartan Cipollone F et al. Circulation . 2004;109:1482-8 . Muestras de endarterectomía carotídea

32. Tratamiento de la HTA en el Paciente Diabético

33. UKPDS, BMJ 1998, 317: 703 Control estricto Control “habitual” 144/82 mmHg 154/87 mmHg PA inicial = 160/94 mmHg Diferencia = 10/5 mmHg Tratamiento antihipertensivo en Diabetes Mellitus IAM Mortalidad ACV Microvasc. Albuminuria  24%  32%  44%  37%  29% Captopril/Atenolol

34. Reducción del riesgo relativo original y en el seguimiento alejado con el “intenso” descenso de la presión arterial Holman RR et al. N Engl J Med 2008; 359 :1 565-76 1997: Reducción de riesgo relativo (%) p 2007: Reducción de riesgo relativo (%) p Cualquier punto final relacionado a diabetes 24 0.0046 7 0.35 Enfermedad microvascular 37 0.0092 16 0.20 IAM 21 0.13 10 0.35 Mortalidad total 18 0.17 11 0.18

35. Modulación del SRAA en Pacientes con Diabetes

36. Glomérulo Matriz mesangial Arteriola renal eferente Células mesangiales Nervios simpáticos renales Cápsula de Bowman Túbulo contorneado distal Túbulo contorneado proximal Mastocito de la adventicia/Macrófago Células musculares lisas vasculares Células yuxtaglomerulares Mácula densa Componentes de la Nefrona Normal

37. Arteriola eferente Constricción Glomérulo Incremento en la albuminuria Arteriola Aferente Dilatación Incremento en la presión glomerular Angiotensina II Flujo Sanguíneo Flujo Sanguíneo Rol Hemodinámico de la Angiotensina II en la injuria glomerular diabética

38. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 1 2 3 4 5 6 Años Sobrevida (todas las causas de mortalidad) Normoalbuminuria (n=191) Microalbuminuria (n=86) Macroalbuminuria (n=51) P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria P<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuria P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309. Proteinuria como factor de riesgo para mortalidad en Diabetes tipo 2

39. HTA, Microalbuminuria, y Riesgo de Cardiopatía Isquémica Jensen J et al. Hypertension 2000;35:898-903

40. -P-H -P+H +P-H +P+H Tasa de mortalidad estandarizada Estado de Proteinuria (P) e Hipertensión (H) en Diabéticos tipo 2 -P-H Hombres -P+H +P-H +P+H Mujeres Wang SL, et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312. Proteinuria e Hipertensión Arterial en Diabetes tipo 2

43. Adaptado de Breyer JA et al. Am J Kid Dis 1992; 20(6): 535. Tiempo (años) 0 5 20 30 Inicio de Diabetes Inicio de Proteinuria Insufic. Renal Terminal CAMBIOS ESTRUCTURALES (Engrosamiento de la MBG y expansión del mesangio) Hipertensión Historia Natural de la Nefropatía Diabética NEFROPATIA FRANCA Aumento Cr sérica, Disminución FG NEFROPATIA INCIPIENTE Hiperfiltración, microalbuminuria, aumento de la tensión arterial NEFROPATIA PRECLINICA

44. Diagnóstico de albuminuria Recolección de orina sin tiempo controlado MODIFICADA POR CONCENTRA- DIAGNOSTICO SIN MODIFICAR CION DE CREATININA EN LA ORINA Normoalbuminuria <20ug / ml <30 mg / g Microalbuminuria 20 a 200 ug / ml 30 a 300 mg / g Macroalbuminuria >200 ug / ml >300 mg / g DIAGNOSTICO DURANTE LA NOCHE LAS 24 HORAS RECOLECCION DE ORINA EN TIEMPO CONTROLADO Normoalbuminuria < 20 ug / min < 30 mg / 24 h Microalbuminuria 20 a 200 ug / min 30 a 300 mg / 24 h Macroalbuminuria >200 ug / ml > 300 mg / 24 h

45. Factores que pueden afectar la excreción urinaria de albúmina AUMENTO DISMINUCION INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA EXCESO DE INGESTION DE PROTEINAS EJERCICIO HEMATURIA HIPERTENSION NO CONTROLADA DIABETES NO CONTROLADA INFECCION TRACTO URINARIO CONTAMINACION DEL FLUIDO VAGINAL DESNUTRICION TRATAMIENTO CON IECA TRATAMIENTO CON AINES

46. Go A et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305 Enfermedad Renal Crónica y Riesgo de Muerte, Eventos Cardiovasculares y Hospitalización

47. Beneficios de disminuir la PA en forma intensiva Zanchetti et al. J Hypertens 2003;21:797–804 * P≤0.05 vs tratamiento menos intensivo ** P≤0.01 vs tratamiento menos intensivo † Intensivo = PAD ≤85 mmHg; menos intensivo= PAD <90 mmHg La reducción intensiva de la PA reduce el riesgo † (no-fumadores) ** ** ** * * *

49. MICRO-HOPE: Los IECA mejoran los puntos finales renales y cardiovasculares en diabéticos tipo 2 HOPE Study Investigators. Lancet . 2000;355:253-9. 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 1 2 3 4.5 Placebo Ramipril 10 mg Media cociente albumina- creatinina Años P = 0.001 P = 0.02 0 10 20 30 40 Nefropatía Muerte CV ACV IAM Reducción de Riesgo (%) P = 0.027 P = 0.0001 P = 0.007 P = 0.01 22 33 37 24 N = 3577 (32% con microalbuminuria)

50. LIFE: Efectos del tratamiento en la población total vs los pacientes con diabetes Pacientes con hipertensión e HVI Dahlöf B et al. Lancet . 2002;359:995-1003. Lindholm LH et al. Lancet . 2002;359:1004-10. 0.5 1.0 1.5 Todos (n = 9193) Diabetes (n = 1195) 0.206 0.028 0.001 0.204 0.491 0.373 A favor losartan 50–100 mg A favor atenolol 50–100 mg P Muerte CV ACV IAM Hazard ratio

51. Nefroprotección en diabetes tipo I MUERTE DIALISIS O TRANSPLANTE (%) 0 10 20 30 40 50 6 12 18 24 30 36 42 48 SEGUIMIENTO (MESES) Placebo Captopril p = 0.006 Placebo 202 198 192 186 171 121 100 59 26 Captopril 207 207 204 201 195 140 103 64 37 Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462

53. Metanálisis (100 estudios; n= 2.494 DM tipos 1 y 2); Kasiske, 1993 0 0,2 -0,2 -0,4 -0,6 Proteinuria Albuminuria IECA ACA  -B Control Proteinuria: prevención

54. ARA II en Diabetes Tipo 2 con Nefopatía Progresión de la microalbuminuria † A Tasa de excreción de albúmina de 20 a 200  g por minuto en 2 de 3 muestras de orina consecutivas. ‡ Tasa de excreción urinaria de albúmina >200  g por minuto y por lo menos 30% mayor que la basal en al menos 2 mediciones consecutivas *En combinacón con terapéutica antihipertensiva convencional (excluyendo IECA) Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878. IRMA II=The Irbesartan Microalbuminuria Type 2 Diabetes in Hypertensive Patients Study 2 años Irbesartan 300mg vs placebo* Irbesartan 150mg vs placebo* Duración Objetivo Primario: Desarrollo de proteinuria clinica‡  39% (P=0.080) IRMA II (n=590)  70% (P<0.001)

55. ARA II en Diabetes Tipo 2 con Nefropatía Progresión de la Insuficiencia Renal *En combinación con tratamiento hipotensor convencional (excluyendo IECA) RENAAL=The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Study IDNT=The Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. Irbesartan 150-300 mg vs Amlodipina* Irbesartan 150-300mg vs placebo* Losartan 50-100 mg vs placebo* 3.4 años RENAAL (n=1,514)  23% (p=0.006) 2.6 años  20% (p=0.02) IDNT (n=1,715)  16% (p=0.02) Duración promedio Objetivo Primario: Compuesto de doble de la creatininemia, enfermedad renal terminal, o muerte

56. Efectos de los ARAII en diabetes tipo 2: Puntos finales renales y CV Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-60. Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-9. Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345:870-8. *Doble de creatinina sérica basal, prograsión a ERCT (IDNT, RENAAL): progresión a nefropatía diabética (IRMA-2) Estudio (N) ARAII Punto final primario: Progresión de enf. renal* Puntos finales secundarios (CV) Duración promedio (años) IDNT (N = 1715) Irbesartan 300 mg/d vs amlodipina 10 mg  20% vs placebo, (P = 0.02) y  23% vs amlodipina (P = 0.006) Puntos finales Combinados CV: NS 2.6 RENAAL (N = 1514) Losartan 100 mg/d vs placebo †  16% (P = 0.02) Morbilidad y mortalidad CV: NS Hospitalización por IC  32% 3.4 IRMA-2 (N = 590) Irbesartan 150–300 mg vs placebo  39% with 150 mg (P = 0.08)  70% with 300 mg (P < 0.001) Eventos CV no fatales: NS 2

57. IECA y Bloqueantes de los canales del calcio: Una asociación nefroprotectora en diabeticos tipo 2 con microalbuminuria Fogari R. Am J Hypertens 2002;15:1042-1049 Hipertensos diabéticos con microalbuminuria aleatorizados a tres grupos: Amlodipina (5-15 mg/dia), fosinopril (10-30 mg/dia) o la combinación de ambos fármacos durante 3 meses. A los respondedores (309) seguimiento de 4 años. La disminución de la albuminuria fue mas pronunciada y mas precoz en los tratados con fosinopril y el efecto antiproteinúrico fue mayor aún en los que recibieron tratamiento combinado.

60. Consecuencias bioquímicas y hormonales del bloqueo combinado del SRA Menard J. & Azizi M., Circulation 2004;109:2492–2499 * Debido al fenómeno de escape IECA ARAII IECA & ARAII Enzimas ECA plasmática + tisular Inhibida No inhibida Inhibida Sustrato Bradikinina Incrementada Sin cambios Incrementada Receptor AT 1 AT 2 Bradikinina (B2) No estimulado No estimulado Estimulado Bloqueado Estimulado Estimulado No estimulado & bloqueado Normal o estimulado Efecto aditivo Productos finales de Aldosterona Angiotensina II Disminución/no cambio* Disminución/no cambio* Disminución/no cambio* Incremento Posible disminución sostenida Incremento o normal Misceláneas SRA tisular Oxido Nítrico Inhibido Incrementado Bloqueado Incrementado Efecto aditivo* Efecto aditivo*

64. La PA permaneció similar en los grupos de Aliskiren y placebo a lo largo del estudio 60 140 PA (mmHg) 130 120 110 20 16 12 8 4 – 2 Semana 24 Sistólica Diastólica 100 90 80 70 22 18 14 10 6 2 0 Aliskiren Placebo Tratamiento antihipertensivo óptimo +

65. Aliskiren produce una disminución significativamente mayor en albuminuria comparado con placebo Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg Cambio promedio basal/mes 6 (%) 0 − 15 − 20 − 10 − 5 n=289 n=287 − 18 5 2 * Tratamiento óptimo + placebo *p<0.001 vs placebo

66. Intervención Multifactorial y Enfermedad Cardiovascular en Pacientes Diabéticos Tipo 2 con Microalbuminuria Gaede P et al., N Engl J Med 2003;348:383-93 . STENO 2 160 pac. diabéticos tipo 2 con microalbuminuria randomizados a cuidados convencionales vs tto. Intensivo Seguimiento 7.8 años Una estrategia multifactorial reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular entre los pacientes con diabetes tipo 2.

67. Intervención Multifactorial y Enfermedad Cardiovascular en Pacientes Diabéticos Tipo 2 con Microalbuminuria Gaede P. et al., N Engl J Med 2003;348:383-93 . STENO 2 Niveles a alcanzar de FRC en Diabéticos PA < 130/80 mmHg LDL colesterol < 100 mg/dl Trigliceridos < 150 mg/dl HDL colesterol > 40 mg/dl Hemoglobina glicosilada < 7%

68. Riesgo relativo (95% CI) 0. 0 1.0 2.0 Tratamiento intensivo vs convencional Enf. cardiovascular 0.47 (0. 24 - 0.73 ) 0. 66 Nefropatía 0. 3 9 (0. 17-0.87 ) 0. 003 Retinopatía 0.42 ( 0.21-0.86 ) 0. 02 Neuropat. autonómica 0. 37 (0. 18 - 0.79 ) 0. 002 p 0. 5 1.5 2.0 N Eng J of Med 2003; 348: 383-393 STENO 2 Trat. intensivo Trat. convencional mejor mejor

70. CAMPUS VIRTUAL Puesta al día intensiva en Medicina Interna y Ambulatoria 2011 www.hospitalitaliano.org.ar/campus [email_address] Tel. 4959- 0200 Int. 4518 / 4519 Fax. 4959- 0335 Servicio de Clínica Médica Curso PIMA (Puesta al día Intensiva en Medicina Interna y Ambulatoria) 6 y 7 de Octubre de 2011