Salvador – BA
2014
Universidade Federal da Bahia
Instituto de Ciências da Saúde
ICSA52 - Bioquímica e Fisiologia dos Órgão...
1. Introdução
Diabetes MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) tipo 2
GCK
Mutações inativadoras no gen que codifica Gl...
Regulação da taxa de Glicose (Glc)
Intracelular
Extracelular
1. Introdução
Transportador de Glicose Tipo 2
(GLUT-2)
Gen GCK
Cromossomo 7p15.3-p15.1.
abrangem
~45.168 pb
Proteína com
465 aminoácidos
52.191 Da
Codificação
1. Introdução
12 é...
Mais de 600 Mutações
Distúrbios na regulação da Insulina
Subtipos
de MODY
Diabetes Neonatal
Permanente
1. Introdução
Gen G...
Mutações no Gen GCK
Hipoglicemia Hiperinsulinêmica
da Infância (HHI)
Baixos níveis de glicose (<5 mmol/L)
MODY 2
Limiar al...
Inibidores da
Dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4)
Agonistas do peptídeo 1
(GLP-1)
Utilização a longo prazo
permanece indefinida...
Mudanças conformacionais;
Aumento da afinidade de ligação da Glc.
Piragliatina
Ensaios clínicos
1. Introdução
GKAs
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Investigar as características de conformação
Conversão da forma super aberta,
inativa para a forma fechada e ativa.
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2.Relato de Caso
• Paciente 2• Paciente 1
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Mutações
pontuais
• Sexo feminino, 12 anos.
• Glicemia em jejum – 114mg/dl.
• Não relatou nenhuma patologia pregressa.
• Aspecto físico Saud...
2.Relato de Caso
HbA1C – 7%
inicial Hábitos alimentares e sem medicação
OGGT – 1,75 g/kg
123 mg/dl
Glicemia
14,7 mUI/mL
15...
2.Relato de Caso
Paciente 1:
Heterozigótica Mutação – p.E440Stop
Encurta a extremidade C
terminal do peptídeo vital
Inativ...
• Sexo feminino, 11 anos.
• Glicemia em jejum – 112mg/dl.
• Não relatou nenhuma sintomatologia ou
patologia pregressa.
• A...
2.Relato de Caso
Paciente 2:
HbA1C – 5,6%
inicial
Hábitos alimentares e sem medicação
Negativa para GAD e insulina autoant...
2.Relato de Caso
Paciente 2:
Mutação – p.R447P - GCK
Alteração da conformação
estrutural
acarretando
A mudança de um único...
Mutação de um nucleotídeo
Afeta a funcionalidade dos componentes específicos da via GCK
enzimática
Terapias antidiabéticos...
Controle da homeostase da glicose
corporal
Mutação GCK
Promove a secreção de insulinaDisfunção de células β
Metabolismo de...
Fig. 1 – Glucokinase is comprised a bipartite structure of a large domain and a small domain surrounding the catalytic
cle...
3. Discussão
3. Discussão
3. Discussão
Fig. 4 – Secondary structure Cartoon representation (left) and electrostatic surface (right) of glucokinase w...
3. Discussão
Prolina
É um resíduo não polar
Afeta as interações com ATP
Glutamina Mantém alguma das interações inter iônic...
Mutações do gene GCK
Conversão da forma super aberta, forma inativa
para a forma fechada e ativa.
GKAs
4. Conclusão
Mutaçõ...
Mutações do gene GCK
4. Conclusão
O rompimento do complexo GK-GKRP Aumenta o nível de GCK no
citosol, mas há progressos
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A report of 2 new cases of mody2 and review of the literature

  1. 1. Salvador – BA 2014 Universidade Federal da Bahia Instituto de Ciências da Saúde ICSA52 - Bioquímica e Fisiologia dos Órgãos e Sistemas Alexandre Berno¹ George Gonçalves¹ Luisa Queiroz¹ Suelen Silva¹ 1 ¹Mestrandos do Programa de Pós-Graduação em Processos Interativos dos Órgãos e Sistemas (ICS-UFBA). Metabolism Clinical and Experimental 62:1535–1542. Shammas et al. (2013)
  2. 2. 1. Introdução Diabetes MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) tipo 2 GCK Mutações inativadoras no gen que codifica Glicocinase (GCK) Secreção da Insulina
  3. 3. Regulação da taxa de Glicose (Glc) Intracelular Extracelular 1. Introdução Transportador de Glicose Tipo 2 (GLUT-2)
  4. 4. Gen GCK Cromossomo 7p15.3-p15.1. abrangem ~45.168 pb Proteína com 465 aminoácidos 52.191 Da Codificação 1. Introdução 12 éxons Células Endócrinas
  5. 5. Mais de 600 Mutações Distúrbios na regulação da Insulina Subtipos de MODY Diabetes Neonatal Permanente 1. Introdução Gen GCK Hiperglicemia Hipoglicemia Heterozigóticas Homozigóticas Mutações
  6. 6. Mutações no Gen GCK Hipoglicemia Hiperinsulinêmica da Infância (HHI) Baixos níveis de glicose (<5 mmol/L) MODY 2 Limiar alto de glicose Compostos Ativadores da GCK (GKA’s) Metformina e Sulfoniluréias (SUS) Redução da glicose eficaz; Perda do controle glicêmico; Perda de peso e hipoglicemia. 1. Introdução Insulina
  7. 7. Inibidores da Dipeptidil-peptidase 4 (DPP-4) Agonistas do peptídeo 1 (GLP-1) Utilização a longo prazo permanece indefinida Efeitos gastrointestinais e pancreatites 1. Introdução Compostos terapêuticos mais recentes
  8. 8. Mudanças conformacionais; Aumento da afinidade de ligação da Glc. Piragliatina Ensaios clínicos 1. Introdução GKAs A caracterização estrutural da proteína GCK Sítios alvos para drogas
  9. 9. Investigar as características de conformação Conversão da forma super aberta, inativa para a forma fechada e ativa. OBJETIVOS Caracterizar duas novas mutações GCK Identificar componentes da GCK que podem tornar-se alvo das GKAs 1. Introdução
  10. 10. 2.Relato de Caso • Paciente 2• Paciente 1 ?? Expressões Fenotípicas distintas ?? Mutações pontuais
  11. 11. • Sexo feminino, 12 anos. • Glicemia em jejum – 114mg/dl. • Não relatou nenhuma patologia pregressa. • Aspecto físico Saudável • Mãe diabética aos 33 anos – Metformina • Avó materna aos 60 anos - Sintomas 2.Relato de Caso Paciente 1:
  12. 12. 2.Relato de Caso HbA1C – 7% inicial Hábitos alimentares e sem medicação OGGT – 1,75 g/kg 123 mg/dl Glicemia 14,7 mUI/mL 154 mg/dl Glicemia 31,4 mUI/mL Níveis de insulina respectivamente 1 hr Paciente 1:
  13. 13. 2.Relato de Caso Paciente 1: Heterozigótica Mutação – p.E440Stop Encurta a extremidade C terminal do peptídeo vital Inativa a atv. Enzimática da proteína O Codon 440 é responsável pela liberação da hélice alfa 13 durante a ligação da glicose Conferindo determinado Fenótipo
  14. 14. • Sexo feminino, 11 anos. • Glicemia em jejum – 112mg/dl. • Não relatou nenhuma sintomatologia ou patologia pregressa. • Aspecto físico Saudável • Mãe diabética aos 40 anos – Metformina 2.Relato de Caso Paciente 2:
  15. 15. 2.Relato de Caso Paciente 2: HbA1C – 5,6% inicial Hábitos alimentares e sem medicação Negativa para GAD e insulina autoanticorpos OGGT – 1,75 g/kg 111 mg/dl Glicemia 12,3 mUI/mL 175 mg/dl Glicemia 15,7 mUI/mL Níveis de insulina respectivamente 1 hr 126 mg/dl Glicemia 2 hr 42,5 mUI/mL
  16. 16. 2.Relato de Caso Paciente 2: Mutação – p.R447P - GCK Alteração da conformação estrutural acarretando A mudança de um único nucleotídeo de arginina para prolina pode afetar as interações inter-iônicas proximas da hélice alfa 13 e alfa 5 afetando o estado de transição da enzima Desestabilização funcional e das propriedades da proteína Testes Genéticos Pac. 2 - Mãe
  17. 17. Mutação de um nucleotídeo Afeta a funcionalidade dos componentes específicos da via GCK enzimática Terapias antidiabéticos 3. Discussão
  18. 18. Controle da homeostase da glicose corporal Mutação GCK Promove a secreção de insulinaDisfunção de células β Metabolismo de glicose do fígado podem causar anomalias hiperglicemia 3. Discussão
  19. 19. Fig. 1 – Glucokinase is comprised a bipartite structure of a large domain and a small domain surrounding the catalytic cleft that is linked by a flexible hinge. It can exist in three conformations (closed, open and super open) and can have two catalytic cycles (one fast and the other slow). 3. Discussão
  20. 20. 3. Discussão
  21. 21. 3. Discussão
  22. 22. 3. Discussão Fig. 4 – Secondary structure Cartoon representation (left) and electrostatic surface (right) of glucokinase with glucose (dark blue) and allosteric (grey) sites occupied of wt, p.Arg447Gln, p.Arg447Pro and p.Glu440Gly GCK in descending order. Cartoon ribbon colored blue to red with point mutation site highlighted in magenta. Electrostatic surface mapped from -1 (red) to +1 (blue) charge.
  23. 23. 3. Discussão Prolina É um resíduo não polar Afeta as interações com ATP Glutamina Mantém alguma das interações inter iônicas Torna o p.Arg447gln, uma mutação menos prejudicial. É um resíduo hidrofílico polar
  24. 24. Mutações do gene GCK Conversão da forma super aberta, forma inativa para a forma fechada e ativa. GKAs 4. Conclusão Mutações hot spots no gene GCK não causa hiperglicemia; Mutações do gene GCK Papel funcional de variantes de GCK desconhecidos; Explica papel funcional da
  25. 25. Mutações do gene GCK 4. Conclusão O rompimento do complexo GK-GKRP Aumenta o nível de GCK no citosol, mas há progressos nesta área. Glucocinase ( α5 e α 13- helice) Novas drogas anti-diabetes; Equilíbrio Glucocinase;

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