La toxicocinética se refiere a los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de una sustancia tóxica en el cuerpo. Estos procesos determinan la concentración del tóxico en los tejidos y órganos. Factores como la liposolubilidad, grado de ionización, tamaño molecular y unión a proteínas influyen en la absorción, distribución y eliminación de una sustancia. El hígado desempeña un papel clave en el metabolismo de los tóxicos mediante re

2. Etapas: Sistema LADME

4. ABSORCIÓN Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes Barreras.

6. PIEL Y MUCOSAS

8. MUCOSA VAGINAL MUCOSA URETRAL

9. UÑAS PELO

10. Piel Y Mucosas

11. VÍA INHALATORIA

12. VÍA GASTROINTESTINAL

15. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa . Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

17. BENCENO Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS TOLUENO - CH 3 CH 3 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3 n-OCTANO Cloruro de Bencilo Nitrobenceno Cl Cl C Cl Cl Tetracloruro de Carbono CH 2 C1 NO 2

18. 2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS CH 3 - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH Butanol Isopropanol CH 3 CH 3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Anilina Fenol Ac. Benzoico Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles OH NH 2 COOH

19. 2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

20. 3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad

21. MECANISMOS DE ABSORCIÓN Difusión o transporte facilitado Difusión simple o pasiva Transporte Activo o Especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis

22. MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) a) Difusión simple o pasiva Es proporcional a: gradiente de concentración espesor de la membrana superficie disponible para la difusión liposolubilidad grado de ionización

23. b) Difusión o transporte facilitado Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana . Se realiza a favor de un gradiente de concentración. NO requiere energía . MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

24. c) Transporte Activo o Especial Requiere de un “transportador” Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico Implica gasto de energía (ATP) MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes

25. d) Filtración a través de poros de la membrana Está regulado por: tamaño de las moléculas carga eléctrica configuración hidrosolubilidad interacción químico -membrana tamaño de los poros MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

26. f) Endocitosis La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma. MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.)

27. ENDOCITOSIS Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

28. PIEL Y MUCOSAS

29. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Hidratación 3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamaño

30. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 4. Tiempo de contacto 5. Irrigación sanguínea 6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

31. Sustancias fácilmente absorbidas por la piel Plaguicidas organoclorados Tetraetilo de plomo Compuestos aromáticos Disolventes clorados Fenol y sus derivados

32. VÍA GASTROINTESTINAL

33. ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Aceleran el vaciamiento: La condición de ayuno Administración de soluciones alcalinizantes Ansiedad Antieméticos (Metoclopramida)

34. Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan:

35. Administración de fármacos como: antiespasmódicos (atropina) analgésicos narcóticos (morfina) psicofármacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina) Retardan o prolongan: ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO

36. VÍA INHALATORIA

37. Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR :

38. ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio Depende de:

40. Entre los factores que influyen los efectos de un toxico esta la concentración de la sustancia activa en el receptor. Esto se explica por el modelo de dos compartimientos: Compartimiento Central.- Esta representado por la sangre y los órganos de elevada perfusión (corazón, cerebro, riñón). Compartimiento Periférico.- Constituido por tejidos de almacenamiento y otros órganos. Este proceso es un mecanismo de defensa porque permite degradar lentamente al tóxico. Propiedades de la distribución: coeficiente de partición, unión a proteínas, reacción química, grado de ionización .

41. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre

42. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

43. FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos .

44. FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico ,

45. FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

46. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

47. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Tetracloruro de carbono Cloroformo Monoxido de carbono Tetraetilo de plomo Organomercuriales Mercurio Arsénico

48. EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Placenta DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol Grasas Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC)

49. METABOLISMO Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.

50. BIOTRANSFORMACIÓN

51. CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina

52. BIOTRANSFORMACIÓN Implican la incorporación de grupos funcionales reactivos como son: OH, NH+2, COOH, COO=, epóxido, SH, etc.

53. Se produce en: BIOTRANSFORMACIÓN Hígado Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

54. FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación .

55. ELIMINACIÓN Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.

56. Excreción renal: Los riñones son la ruta más importante para la excreción Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: filtración glomerular flujo plasmático renal pH de la orina pKa del agente químico reabsorción tubular

57. Los tres mecanismos de excreción renal son: Filtración glomerular Transporte o difusión tubular pasiva Transporte tubular activo

58. Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo