Este documento proporciona información sobre la diabetes mellitus tipo 1. Explica que existen dos tipos principales de DM1, autoinmune y idiopática. Detalla los determinantes genéticos como regiones cromosómicas y genes asociados con la susceptibilidad a DM1. Describe la fisiopatología autoinmune y los mecanismos propuestos, así como los factores ambientales y virales que pueden desencadenar la enfermedad.

1. DIABETES MELLITUS
Luis E. Verduzco Mercado
Estudiante de Medicina
VII Semestre

2. CLASIFICACION Y GENETICA
DE LA DM1
Luis Verduzco

3. ADA/WHO
Se admite la existencia de 2 tipos de DM1:
• DM1a, autoinmune.
• DM1b, idiopatica.
• DM1c* comienzo explosivo (4-5 días), con cetoacidosis,
glucemia muy elevada, HbA1c normal o discretamente
elevada y ausencia de auto anticuerpos.

4. DETERMINANTES GENETICAS DE
SUCEPTIBILIDAD
• La región del cromosoma 6p21 que contiene al complejo
mayor de hiscompatibilidad.
• El gen de la insulina en el cromosoma 11.
• Gen de la regulación negativa de la activación de las células T y
linfocitos T citotóxicos de antígeno 4 (CTLA-a), en el
cromosoma 2q33.
• Una variante del gen que maneja a Lymphoid tyrosine phosph-
atase.

5. Ningún gen es necesario o suficiente para predecir el desarrollo
de DM1.
Además, los patrones epidemiológicos sugieren que factores
ambientales se encuentran involucrados.

6. FISIOPATOLOGIA
La diabetes tipo 1 es la forma mas severa de diabetes. Un
decremento en la secreción de insulina es demostrable hasta 12
años previos a la presentación clínica de la enfermedad.
Se han propuesto dos mecanismos sobre como se establece la
enfermedad.

7. 1ᵒ
Los factores ambientales despiertan el proceso autoinmune,
mas comúnmente en la infancia, antes de los 10 años.
Aunque el diagnostico es precedido por solo algunas semanas
de sintomatología, la enfermedad solo se manifiesta después de
un largo periodo prodrómico caracterizado por una destrucción
gradual de las células beta pancreáticas.

8. 2ᵒ
Una reacción superantigenica resulta en una destrucción de las
células beta pancreática dentro de unas pocas semanas, previas
a la presentación clínica de la enfermedad.

9. GENES HLA
Se ha estimado que entre el 40% - 50% de la predisposición para
DM1 esta dada por el HLA. Las moléculas aquí codificadas
presentan el antígeno a las células T colaboradoras, y dan inicio
a la reacción inmunitaria.
Se agrupan en 3 regiones:
Clase I.
Clase II.
Clase III.

10. HLA CLASE II
Estadísticamente provee el mayor riesgo de DM1 (40 - 50%).
HLA-DR3, HLA-DR4 & HLA-DQ.
Estos haplotipos están presentes en 40% de los niños con DM de
tipo 1A, y sólo en 2% de la población normal de Estados Unidos.

11. IDDM2
La insulina es producto de un solo gen. Los polimorfismos en la
región promotora de este constituyen el 10% de predisposición
a la diabetes de tipo 1a.
Se ha demostrado que la insulina es un auto antígeno primario
en los primeros estadios de la enfermedad. Desde estas etapas
es posible demostrar la presencia de anticuerpos anti insulina en
paciente pre diabéticos.

12. VNTR CLASE I
El polimorfismo (VNTRs) que se lleva en esta área se clasifica de
acuerdo al numero de repeticiones:
Clase I: 26 – 63 unidades repetidas.
Clase II: Alrededor de 80 unidades repetidas.
Clase III: Entre 141 – 209 unidades repetidas.

13. CYTOTOXIC T-LYMPHOCYTE
ANTIGEN - 4
El CTLA-4 se expresa cuando las células T son activas posterior a
una presentación antigénica. Su función es la de contra regular
la función de las células T, protegiendo al cuerpo de un proceso
autoinmune.

14. El CTLA-4 actúa uniéndose al ligando CD-80/CD-86 expresado en
la superficie de las células presentadoras de antígenos; esta
interacción conlleva un decremento de IL-2 y llevando a las
células previamente activadas a la apoptosis.
La perdida de este gen favorece el ataque de las células T en
contra de los auto antígenos.

15. OTROS FACTORES
• Vitamina D como inmunomodulador y sus posibles efectos
sobre la secreción de insulina.
• Mutación en el gen SUMO-4, que prolonga la respuesta
inflamatoria.
• El papel del genero y los FNT no están bien establecidos.

16. DETONANTES AMBIENTALES
Se ha notado que la incidencia de DM1 tiene una variación
estacional, incrementándose en otoño e invierno, lo cual sugiere
que las enfermedades virales puedan precipitar la aparición de
la enfermedad.
A la fecha, 14 virus se han asociado a la aparición de DM1, entre
ellos, picornavirus, rotavirus, VHS, rubeola congénita y
retrovirus.

17. Se cree que los virus puedan estar envueltos en la patogénesis
de al menos dos maneras distintas:
1. Induciendo una autoinmunidad especifica para las células
beta, con o sin infección de ellas.
2. Infección citolítica y destrucción de células beta.

18. Factores nutricionales se han sugerido como detonantes en la
patogenia, específicamente la caseína. Anticuerpos contra esta
proteína y células T activadas hacia esta, han sido encontradas
en niños con DM1.
Periodo de lactancia corto.

19. PROCESO AUTOINMUNITARIO
E HISTORIA NATURAL
Luis Verduzco

20. Anatomopatologicamente, las células de los islotes pancreáticos
son infiltradas por linfocitos (insulitis).
Posterior a la destrucción de las células beta, el proceso
inflamatorio remite, los islotes quedan atróficos y los
inmunomarcadores desaparecen.
Las anormalidades que favorecen este proceso son:

21. 1. Autoanticuerpos contra células de los islotes.
2. Linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfaticos peri
pancreáticos y la circulación.
3. Linfocitos T que proliferan con las proteínas de los islotes.
4. Liberación de citosinas en el seno de la insulitis.

22. Las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos
del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, descarboxilasa
de ácido glutámico (GAD), la enzima biosintética del
neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma y fogrina.

23. INMUNOMARCADORES
Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (islet cell
autoantibodies, ICA) sirven como marcadores autoinmunitarios.
Los ICA están presentes en >75% de los individuos con
diagnóstico reciente de DM de tipo 1a; asociados a la curva
tiene un VPP de 50% a 5 años; caso contrario su VPP es de 25%.

24. HISTORIA NATURAL

25. COMIENZO CLINICO DE LA DM1
La aparición clínica de diabetes comienza cuando existe una
pérdida de masa celular beta de:
• 80%. < 7 años de edad.
• 60%. 7-14 años de edad.
• 40%. > 14 años de edad.

26. FASES EVOLUTIVAS

28. GRACIAS