Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
Generalidades
(parte I)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
Goiânia, 2014.
Histórico
 O homem e os micro-organismos partilham
uma vida em comum que se perde na
sombra do tempo.
 Certamente, desde...
Histórico
 Entretanto, as causas destas doenças só
começaram a ser descobertas a partir de
1878, graças aos trabalhos de ...
Histórico
 Chineses, hindus, babilônicos e egípcios
empregavam plantas medicinais e seus
derivados e, também, produtos de...
Histórico
 As primeiras descrições sobre o uso de
antimicrobianos datam de 3.000 anos
atrás (tumores inflamatórios e feri...
Histórico
 Hipócrates, 400 anos a.C. empregava
lavagem de ferimentos com vinho para
evitar infecção e recomendava bolores...
Histórico
 Fracastórius, séc. XVI: mercúrio (sífilis).
 Paracelso, séc. XVII: Antimônio, arsênico (sífilis).
 Ehrlich, ...
Histórico
 Eisenberg, 1913: sulfas empregadas como
corantes, com efeito antibacteriano “in vitro”.
 Gerard Domagk, 1932:...
Histórico
 Chain e Florey, 1941: uso prático em
1943, nos EUA.
 Waksman, 1943: estreptomicina
(Streptomyces griseus).
 ...
“O jovem médico começa a vida com vinte
drogas para uma doença, já o velho médico
termina sua vida com uma única droga par...
Princípios básicos do uso de Antimicrobianos
 Antimicrobianos são substâncias que
provocam morte ou inibição do
crescimen...
Classificação dos Antimicrobianos – Espectro de
ação
 Por micro-organismos suscetíveis:
1. Antibacterianos;
2. Antifúngic...
Classificação dos Antimicrobianos
 Por origem do Antimicrobiano,
Antibacteriano:
1. Antibióticos;
2. Quimioterápicos Anti...
Agente Antimicrobiano:
Composto químico que mata ou inibe o crescimento de
micro-organismos, podendo ser natural ou sinté...
Classsificação quanto à síntese:
 Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactérias
(actinomicetos – Nistatina e Anfotr...
PENICILINA
Classificação dos Antimicrobianos
 Por efeito nos micro-organismos, os
antibacterianos podem ser:
1. Bactericidas;
2. Bac...
Classificação quanto à ação: "státicos" ou "cidas”
1. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da
concentração, ou do ti...
Classificação dos Antimicrobianos
 A obtenção do efeito bactericida máximo
geralmente ocorre quando as bactérias estão
em...
Potência ou concentração inibitória mínima
(CIM ou MIC):
É a concentração de antimicrobiano necessária para
inibir o cresc...
• CIM e CBM:
2 parâmetros que indicam a eficiência da droga.
A droga "cida" geralmente elimina o agente em
concentrações ...
Classificação dos Antimicrobianos
 Coágulos, esquírolas ósseas, etc. são
barreiras que devem ser retiradas.
Espectro de ação:
Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo
agente. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno...
Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com
o espectro de ação.
(Adaptado de Madigan et al....
Características do Antimicrobiano
 Espectro de ação;
 Vias de administração;
 Vias de eliminação;
 Mecanismos de ação;...
CARACTERÍSTICAS DO ANTIMICROBIANO IDEAL
 Ação bactericida;
 Espectro o mais específico possível;
 Menor MIC;
 Maior ní...
Toxicidade seletiva
 Esse termo significa que o fármaco é
prejudicial para o parasita, mas não para o
hospedeiro.
 A tox...
Mecanismo de ação dos Antimicrobianos
 Os antimicrobianos podem atuar de
diversas maneiras, interferindo em
processos met...
Instituto Health
Profª Dra. Ana Claudia Camargo Campos
CITOLOGIA BACTERIANA
Célula Procariótica – Caracteres Gerais
Tamanho relativamente pequeno;
 Invisível ao olho humano  auxílio do microscópi...
Flagelo
Grânulos de reserva
Ribossomos
Pilli (fímbria)
Cromossomo
Cápsula
Camada limosa
Parede Celular
Membrana Celular
Pl...
Parede Celular
Parede celular
 Estrutura complexa, semi-rígida:
 Forma bacteriana;
 Proteção das alterações adversas do...
Parede Celular: Composição Química
 Espessura:
 Gram negativas: 10 – 15 nm (mais complexa);
 Gram positivas: 20 – 25 nm...
Gram positivos X Gram negativos
(Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003)
Par. celular de organi...
Membrana Plasmática
 Não apresenta esteróis (colesterol);
 Funções:
 Permeabilidade seletiva;
 Respiração (citocromos ...
Citoplasma
Grânulo de reserva
Ribossomos
Cromossomo
Plasmídio Citoplasma
 Replicação  Transcrição 
Tradução;
 Solução ...
Tradução
Transcrição
Replicação
DNA
RNA
proteína
Replicação – Transcrição - Tradução
RNAm
RNAr
RNAt
 Cromossomo:
 Comando e coordenação de toda atividade celular;
 Divisões celulares e características hereditárias;
 Po...
Formado a partir de um molde de DNA e é o molde direto da
síntese de proteínas;
 RNAm 4%
 Contém a informação para a sín...
Ribossomos
 Funcionam como local de síntese de proteínas;
Apresentam 2 subunidades:
 Subunidade 30S;
 Subunidade 50S;
...
 Apêndices longos, delgados, forma helicoidal;
 Se estendem da membrana plasmática e atravessam a
parede celular;
 Moti...
Flagelo - Motilidade
Coloração: Leifson ou Ryu
Flagelo - Disposição
 Quanto ao número e disposição dos flagelos:
 Atríquias: sem flagelos;
 Monotríquias: único flagel...
 Fímbrias:
 Nos pólos da célula bacteriana ou na superfície;
 Possui algumas unidades a centenas por célula;
 Adesão a...
Pili sexual - conjugação
Pili sexual - conjugação
Fímbria – adesão
Pili sexual
Fímbrias
Pili sexual (conjugação) e fímbria...
Plasmídio
 Moléculas extracromossomais (DNA de fita dupla);
 Podem replicar-se independente do cromossomo;
 Carregam ge...
 Revestimento de açúcar = polissacarídeo-polipeptídeo;
 Polímero viscoso e gelatinoso;
 Produzido dentro da célula e se...
Polissacarídeos - Polipeptídeos
CÁPSULA
(aderida firmemente à parede celular)
CAMADA VISCOSA ou CAMADA LIMOSA
(substância ...
Biofilme
ARTIGO
Heilmann, C.; Thumm, G.; Chhatwal, G.S.; Hartleib, J.; Uekötter,
A.; Peters, G. Identification and characterization...
Inclusões
Acúmulo de substâncias químicas no citoplasma  depósito de
reserva;
 Grânulos metacromáticos:
 Reserva de fos...
Endósporos
Células de "repouso" formadas por bactérias Gram +:
Clostridium e Bacillus
 Células desidratadas altamente dur...
Endósporos
Clostridium subterminaleBacillus cereus Clostridium tetani
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ANTIMICROBIANOS
(parte II)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
.
Mecanismos de Resistência Bacteriana
1. alcançar os alvos moleculares, que são primariamente
intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades
sufici...
Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia
para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, a ação
conjunta de...
Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos
extracromossômicos, que podem ser transferidos entre...
AGENTES MUTAGÊNICOS
 Físicos:
 Radiações: Luz UV, raios X, raios
gama, etc.
 Químicos:
 Óxido nitroso, Brometo de etíd...
 Transformação – aquisição de material
genético do meio;
 Transdução – transferência de DNA mediada
por fagos;
 Conjuga...
TRANSFORMAÇÃO
TRANSDUÇÃO
CONJUGAÇÃO
CONJUGAÇÃO
I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
Apermeabilidade limitada consti...
I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos
1. Alteração de permeabilidade
A permeabilidade limitada é res...
2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
Aalteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de
modo a i...
2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alv...
O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio
intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo,
produz resist...
4. Mecanismo enzimático
Omecanismo de resistência bacteriano mais importante e
frequente é a degradação do antimicrobiano ...
4. Mecanismo enzimático
Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios
extracromossômicos através de plasmídeos ou...
Nas bactérias Gram-negativas, o papel das β-lactamases na
resistência bacteriana é complexo e extenso. Verifica-se a prese...
As β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por
plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e o...
O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma enorme
pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência
ba...
Gram-positivos
resistência aos antimicrobianos
Bactérias gram-positivas, Staphylococcus aureus,
estafilococos coagulase-negativo e Enterococcus spp. -
são patógenos extr...
II. Gram-positivos - resistência aos antimicrobianos
1. Staphylococcus aureus
O Staphylococcus aureus é considerado um pat...
Formas de resistência
A resistência à penicilina foi detectada logo após o início de seu
uso na década de 40. Essa resistê...
Importante!!
Dados do National Nosocomical Infections
Surveillance (NNIS), do Center for Diseases Control
and Prevention (...
Estudos recentes -> índices de mortalidade
significativamente mais altos em pacientes que
desenvolvem bacteremia por MRSA,...
Atenção!
MRSA = Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (oxacilina)
MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticil...
Mecanismo de resistência das cepas MRSA
O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas
ligadoras de ...
Mecanismo de resistência das cepas MRSA
Algumas cepas de Staphylococcus aureus apresentam um tipo menos
comum de resistênc...
Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas
clássicas de escolha para o tratamento de infecções causadas ...
Importante!
Em 2000, cepas GISA foram
descritas também em São Paulo,
despertando preocupação com
esse padrão de resistênci...
Resistência aos glicopeptídeos
O mecanismo de resistência nessas cepas se dá pela existência de
um espessamento importante...
O primeiro caso de VRSA- Staphylococcus aureus resistente à
vancomicina (cepas que apresentam CIM de > ou = 32mcg/ml) foi
...
MRSA adquirido na comunidade
Inicialmente o MRSA foi observado somente em hospitais, mas
atualmente está claro que ele pod...
Detecção de Resistência em Staphylococcus spp. no Laboratório de Microbiologia
As recomendações do CLSI (Clinical and Labo...
Mecanismo de Resistência aos macrolídeos (Eri, Azi , Clari, Diri)
A resistência aos macrolídeos e lincosamidas ocorre devi...
A resistência MLSB pode ser constitutiva ou induzível,
dependendo da exposição aos macrolídeos.
Na expressão constitutiva,...
A detecção da resistência induzível
pode ser feita pelo D-teste (disk
test), um teste de disco-
aproximação.
Esse teste en...
2. Enterococcus spp.
Enterococcus são bactérias gram-positivas, normalmente
encontradas no intestino e no trato genital fe...
2. Enterococcus spp.
A emergência desse patógeno nas últimas duas décadas, entre
muitos fatores, se deve em parte à sua re...
Tipos e Mecanismo de Resistência dos
Enterococcus spp.
a) Resistência Intrínseca
Baixo nível de resistência, em relação a ...
b) Resistência Adquirida
Resistência à ampicilina e penicilina – devido à alteração de PBPs
(proteínas de ligadoras de pen...
Atenção!!
Na rotina dos testes de sensibilidade,
gentamicina e estreptomicina são os
únicos aminoglicosídeos que devem ser...
Resistência à vancomicina
Alteração da estrutura alvo, pode ser mediada por plasmídio ou
cromossomo.
O VRE foi reconhecido...
Principais Fenótipos de Resistência
Os três fenótipos de resistência encontrados são mediados pelos
genes VanA, VanB, VanC...
3. Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae é o principal agente etiológico de
infecções respiratórias adquiridas...
As doenças pneumocócicas são responsáveis por um dos maiores
problemas de saúde pública em todo mundo, inclusive no Brasil...
1967: primeiro relato de diminuição de sensibilidade do
Streptococcus pneumoniae à penicilina (PRSP).
Década de 90: aument...
No Brasil, estudo publicado por Brandileone e colaboradores em
2006, com cepas invasivas de Streptococcus pneumoniae que f...
3. Streptococcus pneumoniae
Mecanismo de Resistência das Cepas S. pneumoniae
resistentes à penicilina
A resistência à peni...
Resistência do S. pneumoniae frente a diferentes
classes de antimicrobianos
Penicilina
Macrolídeos
Tetraciclina
Sulfa
...
A escolha da droga para o tratamento de infecções por
Streptococcus pneumoniae está baseada em fatores como:
Local da inf...
O quadro a seguir exemplifica as principais opções terapêuticas para o
tratamento de infecções por Streptococcus pneumonia...
Gram-negativos
resistência aos antimicrobianos
1. Aminoglicosídeos
A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de
resistência aos aminoglicosídeos. Este tipo de me...
Implicações terapêuticas da resistência aos aminoglicosídeos
Na prática clínica, a presença de resistência aos
aminoglicos...
III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos
2. Quinolonas
A resistência às quinolonas está associada a alguns me...
As quinolonas inibem a ação da DNA girase e
topoisomerase IV, impedindo a replicação do DNA
bacteriano.
A resistência a es...
Mutações das Topoisomerases Bacterianas
Em E. coli e P. aeruginosa, a maioria das mutações
ocorre em uma pequena porção do...
2. Quinolonas
Resistência mediada por plasmídeos
Durante algum tempo, acreditava-se que a resistência às
quinolonas fosse ...
Implicações terapêuticas
A emergência de resistência a fluoroquinolonas tem implicações
no tratamento de infecções hospita...
Amostras de Salmonella spp. resistentes às fluoroquinolonas já
foram descritas, associadas a ambos os mecanismos: alteraçõ...
III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos
3. β-lactâmicos
Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmi...
III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos
3. β-lactâmicos
A alteração de PBPs é o principal mecanismo de resis...
Alteração da permeabilidade da membrana externa
bacteriana
Conferir resistência a diversas classes de antimicrobianos.
A i...
3. β-lactâmicos
Produção de ß-lactamases
As ß-lactamases são enzimas que catalisam a hidrólise do anel ß-
lactâmico, impos...
3. β-lactâmicos
Produção de ß-lactamases
Nas bactérias Gram-positivas, as ß-lactamases são secretadas
para o meio extracel...
Ação do ß-lactâmico sobre a bactéria gram-positiva e gram-negativa:
na bactéria gram-negativa, a parede bacteriana dificul...
Atualmente, a classificação das ß-lactamases mais aceita e utilizada é aquela proposta por Bush
et al., em 1995.
3. β-lactâmicos
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
ESBLs (β-lactamases de espectro estendido) são β-lactamases da
...
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
Apesar destas enzimas terem sido identificadas em várias espécies
bacterianas, ...
3. β-lactâmicos
Implicações terapêuticas
Faltam resultados de ensaios clínicos randomizados
controlados que indiquem, dent...
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
Estas enzimas hidrolisam todos os β-lactâmicos, à exceção dos
carbapenems e cef...
Portanto, o relato de ESBL pelo laboratório de rotina
representa, na prática clínica, a impossibilidade de utilização
de q...
3. β-lactâmicos
Produtores de β-lactamases AmpC
As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros Citrobacter,
Enterobacter...
Implicações terapêuticas
O mesmo CLSI refere que isolados clínicos, inicialmente sensíveis
aos testes, podem tornar-se res...
4. Carbapenens
A resistência aos carbapenens em micro-organismos Gram-
negativos pode ser decorrente de:
Diminuição da pe...
Atualmente, são conhecidas quatro sub-classes de
MβLs adquiridas: IMP, VIM, SPM, e GIM.
As MβL adquiridas são codificadas ...
As MβL adquiridas, mais comuns em nosso meio, são
as SPM. A primeira amostra de SPM-1 ("São Paulo
Metalo-b-lactamase") foi...
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ANTIMICROBIANOS
Antibiogramas
(parte III)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
Testes de suscetibilidade
antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
E-teste
Diluição
Automação
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
Ágar Nutriente
Suspensão bacteriana
(0,5 MacFarland) Ág...
 Método qualitativo.
 Muito utilizado (facilidade de execução e custo relativamente
baixo).
 O resultado é dado pelo di...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Difusão em disco
 A interpretação dos halos é feita segundo
tabelas do ...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método de Difusão em disco
(Kirby-Bauer)
Padronização segundo as normas ...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Procedimentos técnicos
v Escolha dos meios ideais;
v Preparo dos meios;
...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Meio de Cultura: Mueller-Hinton
• Excelente reprodutibilidade para TSA;
...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Preparação do Inóculo
• Inóculo mais leve: falsa S;
• Inóculo mais pesad...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Inóculo
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Preparação do Inóculo
• Tocar com uma alça a superfície de cada colônia;...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Semeadura em placa
• Swab esterilizado → suspensão (retirar o excesso de...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Aplicação dos discos
• Pinça flambada e fria;
• Os discos deverão ser pr...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Escolha dos antimicrobianos a serem testados
Depende de vários fatores (...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Princípio do Método
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
 Causas de erro:
• Leitura errada do halo de in...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
 Observações:
• Margem da zona de inibição: áre...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Leitura e Interpretação
→ Observações:
• Os halos de inibição devem ser ...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Antagonismo
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Sinergismo
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Indiferença
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Colônias mutantes
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
Ágar Nutriente
Suspensão bacteriana
(0,5 MacFarland) Ágar Müelle...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
 Método quantitativo.
 Consiste em uma fita plástica fina.
 A...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método do E-teste
(Aplicação das Fitas de Antimicrobianos)
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método do E-teste
 E-teste: fita plástica fina de 5 mm de largura e 50
...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Método do E-teste
 CIM = concentração inibitória mínima (menor
concentr...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
E-teste
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Diluição
Ágar Nutriente
Suspensão bacteriana
(0,5 MacFarland) Caldo BHI ...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Diluição
 Método quantitativo.
 Realizado em meios líquidos ou sólidos...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Automação
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Automação
 Pode ser qualitativo e/ou quantitativo.
 Permite leitura da...
Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
Observações gerais:
 Infecções tratadas com antimicrobianos para
os qua...
PRINCIPAIS FORMAS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA
Mecanismo Ab afetado Mediação Genética Bactéria
Inativação por
b-lactamase
Pen...
MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA DOS AB
Local de Ação Antibiótico Mutação Cromossômica Prod. do Plasmídeo Ação do Plasm...
ANÁLISES E PESQUISAS BACTERIOLÓGICAS
Nome:
Clínica doDr.
Material :
]
Cultura –
Bactéria (s) isolada (s) :
ANTIBIOGRAMA ( ...
MACROLÍDEOS
AZITROMICINA (ZYTROMAX)
CLARITROMICINA (KLARICID)
DIRITROMICINA (DYNABAC)
ERITROMICINA (ILOSONE)
ESPIRAMICINA ...
S
CH2
NH C C
CH2
C N COOH
O Núcleo Central
Penicilinas
S
NH C CH2
C N COOH
C
O Núcleo Central
Cefalosporinas
BETA-LACTÂMIC...
BETA-LACTÂMICOS
NH OCH3 C C
C N
O C CH2
COOH Núcleo Central
Cefamicinas
C
NH
C C C S
HO
C N
O COOH
Núcleo Central
Carbapen...
BETA-LACTÂMICOS
H3N C
C N SO3
O
Núcleo Central
Monobactâmicos
PENICILINAS
S
H CH3
R N CH CH C
Amidase CH3
C N C COOH
O
Beta-Lactamases
(AC. 6 AMINOPENICILÂNICO)
H
O
C C
H
BENZIL-PENICI...
PENICILINAS
H
O
C C
NH2
ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA
( AMPICILINA )
H
O
HO C C
NH2
ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA
( AMOXICILIN...
CEFALOSPORINAS
S
R1 C NH C
O CH2 R2
COOH
R1 e R2
( AC. 7 AMINOCEFALOSPORÂNICO )
A. 1ª Geração: Cefalotina, Cefalexina, Cef...
Glicopeptídeos: Vancomicina e Teicoplanina.
Tetraciclinas: Tetraciclina, Oxitetreciclina, Doxiciclina, Minociclina.
Cloran...
2001 - PADRÕES DE RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS
BACTÉRIAS ANTIMICROBIANOS
E. coli / Salmonella spp ------------- -------...
Bactérias Resistência Intrínseca
Enterobactérias
Penicilina G, Vancomicina e Teicoplanina, Eritromicina, Claritromicina,
A...
Bactérias Resistência Intrínseca
Enterobacter spp.
Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas ...
Bactérias Resistência Intrínseca
Haemophilus influenzae Penicilina G, Eritromicina, Clindamicina
Moraxella Catarrhalis Tri...
Padrões de resistência intrínseca aos
antimicrobianos
• Klebsiella pneumoniae: ampicilina e carbenicilina;
• Enterobacter ...
ANTIMICROBIANOS
ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTINFECCIOSOS
E NOMES COMERCIAIS NO BRASIL
2013
Parte V
PROFº. DRA. ANA CL...
A. ANTIBACTERIANOS
A.1. BETA LACTÂMICOS
A.1.1. PENICILINAS
A.1.1.1. Amoxicilina
Amoxicilina, Amoxil, Hiconcil, Amoxifar, A...
A.1.1.9. Penicilina G Procaína
Benapen, Despacilin, Penicilina G procaína, Wycillin R.
A.1.1.10. Penicilina V (Fenoximetil...
. A.1.2.2. Segunda Geração
A.1.2.2.1. Cefuroxima axetil
Zinnat.
A.1.2.2.2. Cefaclor
Cefaclor, Ceclor, Ceclor AF.
A.1.2.2.3...
A.1.2.3.4. Cefoperazona
Cefobid.
A.1.2.3.5. Cefotaxima
Claforan.
A.1.2.3.6. Cefoxitina
Mefoxin.
A.1.2.3.7. Ceftazidima
For...
A.1.3. CARBAPENÊMICOS
A.1.3.1. Imipenem – Cilastatina
Tienam.
A.1.3. Meropenem
Meronem.
A.1.4. MONOBACTÂMICOS
A.1.4.1. Azt...
A.2.7. Tobramicina
Tobramicina, Tobrex.
A.2.8. Arbecacina
Harbekacin.
A.3. MACROLÍDEOS
A.3.1. Azitromicina
Azitromin, Azit...
A.4. QUINOLONAS
1ªgeração
A.4.1. Ácido Nalidíxico
Wintomylon.
A.4.2. Ácido Oxolínico
Urilim, Urigram.
A.4.3. Ácido Pipemíd...
A.4.9. Moxifloxacina
Avalox.
A.4.10. Ofloxacina
Floxtat, Ofloxan, Oflox, Ofloxacina.
A.4.11. Pefloxacina
Peflacin.
A.5. TE...
A.6. SULFONAMIDAS
A.6.1. Sulfadiazina
Sulfadiazina, Sulfadiazima de prata.
A.6.2. Sulfadoxina
Fansidar.
A.6.3. Sulfametoxa...
A.8.4. Cloranfenicol
Cloranfenicol, Cloromicetina, Quemicetina, Sintomicetina, Farmicetina, Clorfenil, Neo-fenicol.
A.8.5....
A.10. METENAMINA
Sepurin, Urosalin, Cystex.
A.11. LINEZOLIDA
Zyvox.
A.12. ROSOXACINA
Eradacil.
B. ANTIFÚNGICOS
B.1. ANFOTE...
B.7. GRISEOFULVINA
Fulcin, Sporostatin.
B.8. ITRACONAZOL
Itraconazol, Itranax, Sporanox.
B.9. TERBINAFINA
Lamisil.
C. ANTI...
C.A.6. GANCICLOVIR
Cymevene.
C.A.7. INTERFERON-ALFA
Interferon alfa 2b humano, Intron-a, Inter-if.
C.A.8. INTERFERON-ALFA ...
C.B.4. ZIDOVUDINA (ZDV ou AZT)
Retrovir, Biovir ZDV.
C.B.5. DELAVIRDINA (DLV)
Rescriptor.
C.B.6. EFAVIRENZ (EFZ)
Stocrin.
...
D. ANTITUBERCULOSOS
D.1. PRIMEIRA LINHA (RHZ)
Rifampicina (R) + Hidrazida ou Isoniazida (H), e Pirazinamida (Z).
D.2. SEGU...
D.10. PIRAZINAMIDA
Pirazinamida.
D.11. RIFAMPICINA
Rifampicina, Rifaldin.
D.12. TERIZIDONA (V)
Terizidona.
D.13. TIOACETAZ...
-Drogas a Serem Evitadas Na Gestação: ( A, B, C, D, ...X )
.
Aciclovir, PAS, Amantadina, Amicacina, Aztreonan, Canamicina,...
.
Qualquer Substância Administrada à Mãe Tem o Potencial de Ultrapassar a
Barreira Placentária e Exercer Atividade Sobre o...
 O Conhecimento dos Efeitos das Drogas Ingeridas pela Nutriz
Sobre Criança é Limitado.
 Apesar de Haver Muitos Estudos S...
Antibióticos na Lactação
As Drogas Não Citadas São Provavelmente, Seguras __ Ou Ainda Não Existem Dados.
Ácido Nalidíxico ...
ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS
1. Quando há sinergismo:
- Sulfmetoxazol + Trimetoprim
- Penicilina + Aminoglicosideo
2. Amp...
BIBLIOGRAFIA CONSULTADA
Barros, E. et alli - ANTIMICROBIANOS – Consulta rápida. Artes Médicas, 3a ed, 2001.
Murray, D. et ...
Instituto Health
ANTIMICROBIANOS
Comentários
(parte VI)
Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
 Ainda há um atual descrédito em nosso meio com
essa técnica...
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
 A difusão foi o método mais utilizado em nossos
laboratório...
 Os antimicrobianos não eram, também, farmacologicamente,
muito bem conhecidos. Aqueles que poderiam ser depressores
da a...
 Não se conhecia a necessidade da retirada de tecido
fibroso, cálculos, esquírolas ósseas, queimados para
que os antimicr...
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
 Infecções urinárias por Proteus. sp – sensível ao Cloranfen...
Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
 As tabelas de observação de sensibilidade e/ou resistência ...
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Barros, C. Et aL. – Antimicrobianos, Consulta Rápida. Artmed 3ª edição Porto
Alegre. 2001.
Tava...
Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century: characterization,
epidemiology, and detection of this imp...
•Livermore DM, Winstanley TG, Shannon KP. Interpretative reading: recognizing the
unusual and inferring resistance mechani...
•Brandileone MCC, Casagrande ST, Maria-Luiza L, Guerra S, Rosemeire CZ, Ana-Lucia
S, Andrade S de, e Di Fabio JL. Increase...
Obrigada!
Contato: Instituto Health
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Curso antibióticos e resistência bacteriana prof ana claudia

  1. 1. Instituto Health ANTIMICROBIANOS Generalidades (parte I) Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos Goiânia, 2014.
  2. 2. Histórico  O homem e os micro-organismos partilham uma vida em comum que se perde na sombra do tempo.  Certamente, desde a pré-história os germes provocam doenças no homem.
  3. 3. Histórico  Entretanto, as causas destas doenças só começaram a ser descobertas a partir de 1878, graças aos trabalhos de PASTEUR, KOCH e seus contemporâneos que demonstraram a origem infecciosa de várias enfermidades do homem e dos animais.
  4. 4. Histórico  Chineses, hindus, babilônicos e egípcios empregavam plantas medicinais e seus derivados e, também, produtos de origem animal como a gordura, toucinho, mel, ou de origem mineral – como o sal de cozinha, e sais de cobre, antimônio, chumbo e outros.
  5. 5. Histórico  As primeiras descrições sobre o uso de antimicrobianos datam de 3.000 anos atrás (tumores inflamatórios e feridas infectadas eram tratadas pelos sumérios com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e ameixas).
  6. 6. Histórico  Hipócrates, 400 anos a.C. empregava lavagem de ferimentos com vinho para evitar infecção e recomendava bolores tostados para o tratamento de doenças genitais femininas. (derivados fenólicos, tinto)
  7. 7. Histórico  Fracastórius, séc. XVI: mercúrio (sífilis).  Paracelso, séc. XVII: Antimônio, arsênico (sífilis).  Ehrlich, 1910: salvarsan e neo-salvarsan.(derivado arsenio- Arsfenamina)  Gaspar Viana, Fiocruz 1912: tártaro emético (leishmaniose; tratamento racional das doenças parasitárias).
  8. 8. Histórico  Eisenberg, 1913: sulfas empregadas como corantes, com efeito antibacteriano “in vitro”.  Gerard Domagk, 1932: atividade antibacteriana das sulfas “in vivo” – prontosil rubrum, infecções estreptocócicas em camundongos.  Fleming, 1928: penicilina (Penicillium sp).
  9. 9. Histórico  Chain e Florey, 1941: uso prático em 1943, nos EUA.  Waksman, 1943: estreptomicina (Streptomyces griseus).  Burkholder e Gottlieb, 1947: cloromicetina (Streptomyces venezuelae).
  10. 10. “O jovem médico começa a vida com vinte drogas para uma doença, já o velho médico termina sua vida com uma única droga para vinte-doenças”. William Osler (1903)
  11. 11. Princípios básicos do uso de Antimicrobianos  Antimicrobianos são substâncias que provocam morte ou inibição do crescimento de micro-organismos.  Podem ser produzidos por fungos, bactérias ou serem total ou parcialmente sintetizados.
  12. 12. Classificação dos Antimicrobianos – Espectro de ação  Por micro-organismos suscetíveis: 1. Antibacterianos; 2. Antifúngicos; 3. Antivirais; 4. Antiparasitários;
  13. 13. Classificação dos Antimicrobianos  Por origem do Antimicrobiano, Antibacteriano: 1. Antibióticos; 2. Quimioterápicos Anti-infecciosos;
  14. 14. Agente Antimicrobiano: Composto químico que mata ou inibe o crescimento de micro-organismos, podendo ser natural ou sintético. Polimixina, Pen, Aminoglicosídeos,Macrolídeos... Agentes Quimioterápicos Anti-infecciosos: Agentes químicos, sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos micro-organismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente. AZT, Terbinafina, Azois, corantes, sulfa, quinolonas Conceitos
  15. 15. Classsificação quanto à síntese:  Microbiana - geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos – Nistatina e Anfotricina B) e vários tipos de fungos filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário. (Pencilina, estreptomicina)  Química - Sulfonamidas, Trimetoprim, Cloranfenicol, Isoniazida além de outros antivirais e antiprotozoários.  Semi-sintéticos - são antibióticos naturais, modificados pela adição de grupamentos químicos, tornando-os menos suscetíveis à inativação pelos micro-organismos (ampicilina, carbencilina, meticilina).
  16. 16. PENICILINA
  17. 17. Classificação dos Antimicrobianos  Por efeito nos micro-organismos, os antibacterianos podem ser: 1. Bactericidas; 2. Bacteriostáticos;  Esses efeitos podem não ser absolutos: 1. Cloranfenicol (bacteriostático→bactericida): Haemophilus e Neisseria meningitides. Ñ gestantes 2. Cefaclor (bactericida→bacteriostático): alguns Haemophilus. Cefalosporina de 2ª geração
  18. 18. Classificação quanto à ação: "státicos" ou "cidas” 1. Os "cidas" podem ser "státicos" dependendo da concentração, ou do tipo de organismo. 1. Os "staticos" tem sua ação vinculada ao Sistema imune do hospedeiro.
  19. 19. Classificação dos Antimicrobianos  A obtenção do efeito bactericida máximo geralmente ocorre quando as bactérias estão em fase exponencial de crescimento. Os antibióticos atuam na parede celular como em especial, os beta-lactâmicos
  20. 20. Potência ou concentração inibitória mínima (CIM ou MIC): É a concentração de antimicrobiano necessária para inibir o crescimento bacteriano, de forma que quanto menor o MIC, maior a potência e, quanto maior a potência, maior a dificuldade da bactéria em desenvolver resistência.
  21. 21. • CIM e CBM: 2 parâmetros que indicam a eficiência da droga. A droga "cida" geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a "stática", sendo o inverso falso. Não alterar os mecanismos naturais de defesa do hospedeiro. Atingir concentrações efetivas nos tecidos e entrar em contato com o micro-organismo.
  22. 22. Classificação dos Antimicrobianos  Coágulos, esquírolas ósseas, etc. são barreiras que devem ser retiradas.
  23. 23. Espectro de ação: Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. Geralmente os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro. 1. Antimicrobianos de espectro restrito, que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de micro-organismos. 2. Antimicrobianos de largo espectro, que atuam sobre grande número de micro-organismos. Classificação dos Antimicrobianos
  24. 24. Exemplos de diferentes drogas antimicrobianas, classificadas de acordo com o espectro de ação. (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003
  25. 25. Características do Antimicrobiano  Espectro de ação;  Vias de administração;  Vias de eliminação;  Mecanismos de ação;  Toxicidade;  Eficiência (DM eficaz, DMx tolerada, CIM, CBM, difusibilidade);  Custo x Benefício;
  26. 26. CARACTERÍSTICAS DO ANTIMICROBIANO IDEAL  Ação bactericida;  Espectro o mais específico possível;  Menor MIC;  Maior nível no local da infecção;  Melhor comodidade posológica;  Compatível com o estado clínico do paciente;  Menos tóxico;  Mais barato;  Maior Toxicidade Seletiva.
  27. 27. Toxicidade seletiva  Esse termo significa que o fármaco é prejudicial para o parasita, mas não para o hospedeiro.  A toxicidade seletiva é mais relativa que absoluta, isso significa que a droga, numa concentração tolerada pelo hospedeiro, tem a capacidade de lesar um micro-organismo infectante.
  28. 28. Mecanismo de ação dos Antimicrobianos  Os antimicrobianos podem atuar de diversas maneiras, interferindo em processos metabólicos ou em estruturas dos micro-organismos.  Parede Celular  Membrana Citoplasmática  Ribossomos  Material genético
  29. 29. Instituto Health Profª Dra. Ana Claudia Camargo Campos CITOLOGIA BACTERIANA
  30. 30. Célula Procariótica – Caracteres Gerais Tamanho relativamente pequeno;  Invisível ao olho humano  auxílio do microscópio;  Medida em micrômetros (m) = 10-3 mm;  Dividem-se por fissão binária.
  31. 31. Flagelo Grânulos de reserva Ribossomos Pilli (fímbria) Cromossomo Cápsula Camada limosa Parede Celular Membrana Celular Plasmídio Citoplasma – Estruturas - Essenciais & Acessórias
  32. 32. Parede Celular Parede celular  Estrutura complexa, semi-rígida:  Forma bacteriana;  Proteção das alterações adversas do meio (rupturas – osmose) *Pressão interna > Pressão externa;  Alvo de antimicrobianos;  Crescimento e divisão celular;  Cerca de 10-40% do peso seco.
  33. 33. Parede Celular: Composição Química  Espessura:  Gram negativas: 10 – 15 nm (mais complexa);  Gram positivas: 20 – 25 nm;  Componentes:  Peptidioglicano (mureína)  N-acetilglicosamina (NAG) e ác. N-acetilmurâmico (NAM);  Cadeias laterais de tetrapeptídeos;  Coloração de Gram: 1884 - dinamarquês Hans Christian Gram;  Divide 2 grupos: Gram+ e Gram-;
  34. 34. Gram positivos X Gram negativos (Adaptado de Madigan et al., Brock Biology of Microorganisms, 2003) Par. celular de organismos Gram + Par. celular de organismosGram - Esférica CilíndricaVírgula
  35. 35. Membrana Plasmática  Não apresenta esteróis (colesterol);  Funções:  Permeabilidade seletiva;  Respiração (citocromos e enzimas da CTE);  Biossíntese ( junções de Bayer) ;  Formam os mesossomos;  Proteínas de Replicação do DNA; Secreção enzimas hidrolíticas-penicilinases;  Contém as bases dos flagelos; Transporte entre as membranas: Difusão passiva Difusão facilitada, Transporte ativo, Translocação de grupos.
  36. 36. Citoplasma Grânulo de reserva Ribossomos Cromossomo Plasmídio Citoplasma  Replicação  Transcrição  Tradução;  Solução aquosa limitada pela membrana plasmática;  Espesso, semitransparente e elástico;  Ocorrem reações químicas (anabólicas e catabólicas);
  37. 37. Tradução Transcrição Replicação DNA RNA proteína Replicação – Transcrição - Tradução RNAm RNAr RNAt
  38. 38.  Cromossomo:  Comando e coordenação de toda atividade celular;  Divisões celulares e características hereditárias;  Possuem uma única cópia (haplóide);  É circular; Altamente empacotado no citoplasma-1mm;  Contém ~ 4.000kbp de DNA;  Não é envolto por membrana procarionte (nucleóide); Material Genético DNA
  39. 39. Formado a partir de um molde de DNA e é o molde direto da síntese de proteínas;  RNAm 4%  Contém a informação para a síntese de proteínas;  RNAt 10%  Transporta aminoácidos para que ocorra a síntese de proteínas.  RNAr 85%  Complexo de RNA e proteína;  2 subunidades de tamanhos desiguais (30S e 50S); RNA
  40. 40. Ribossomos  Funcionam como local de síntese de proteínas; Apresentam 2 subunidades:  Subunidade 30S;  Subunidade 50S;  O coeficiente de sedimentação completo é 70S; S = Svedberg (velocidade de sedimentação);  Os ribossomos procarióticos diferem dos eucarióticos quanto ao número:
  41. 41.  Apêndices longos, delgados, forma helicoidal;  Se estendem da membrana plasmática e atravessam a parede celular;  Motilidade à bactéria;  Mais comuns em bastonetes e bacilos;  Apresenta três porções:  Filamento (flagelina)  Alça – Gancho  Corpo Basal Flagelo Membrana Plasmática Parede Celular Filamento Gancho Corpo Basal M, S, P, L
  42. 42. Flagelo - Motilidade Coloração: Leifson ou Ryu
  43. 43. Flagelo - Disposição  Quanto ao número e disposição dos flagelos:  Atríquias: sem flagelos;  Monotríquias: único flagelo polar ;  Lofotríquias: um ou mais flagelos em uma das extremidades;  Anfitríquias: flagelos em ambas as extremidades;  Peritríquias: flagelos em toda a superfície. Estrutura Tipo Exemplo
  44. 44.  Fímbrias:  Nos pólos da célula bacteriana ou na superfície;  Possui algumas unidades a centenas por célula;  Adesão a superfícies (inclusive de outras células);  Patogenicidade bacteriana. Pili (singular: pilus)  Mais longos que as fímbrias, pilina;  1 ou 2 por célula;  Transferência de DNA (conjugação);  Pili sexuais. Pili e Fímbrias
  45. 45. Pili sexual - conjugação Pili sexual - conjugação Fímbria – adesão Pili sexual Fímbrias Pili sexual (conjugação) e fímbria Pili e Fímbrias
  46. 46. Plasmídio  Moléculas extracromossomais (DNA de fita dupla);  Podem replicar-se independente do cromossomo;  Carregam genes que codificam funções não-essenciais (vantagens seletivas); (veneno x antídoto)  Diferentes tipos de plasmídios: F, R, Virulência, Degradativos  A replicação do plasmídio pode ocorrer em 2 momentos:  Quando a célula bacteriana se divide;  Durante o processo de conjugação.  E. coli DNA recombinante , insulina
  47. 47.  Revestimento de açúcar = polissacarídeo-polipeptídeo;  Polímero viscoso e gelatinoso;  Produzido dentro da célula e secretado para a superfície celular;  Também denominados: Substâncias poliméricas extracelulares (SPE); Funções:  Reservatório de água e nutrientes;  Aumento da capacidade invasiva X fagocitose;  Aderência (biofilme);  Aumento da resistência microbiana a biocidas. Glicocálice
  48. 48. Polissacarídeos - Polipeptídeos CÁPSULA (aderida firmemente à parede celular) CAMADA VISCOSA ou CAMADA LIMOSA (substância não é organizada e é fracamente aderida à parede celular) Aderência Proteção Reserva Evasão Glicocálice
  49. 49. Biofilme
  50. 50. ARTIGO Heilmann, C.; Thumm, G.; Chhatwal, G.S.; Hartleib, J.; Uekötter, A.; Peters, G. Identification and characterization of a novel autolysin (Aae) with adhesive properties from Staphylococcus epidermidis Microbiology; 149(Pt 10):2769-78. Oct, 2008. A formação do biofilme de Staphylococcus epidermidis em superfícies de polímero é considerada a principal patogenicidade contra infecções associadas a superfícies abióticas. Expressão de Aae por Escherichia coli e análise subsequente, revelou se que a Aae possui atividade bacteriológicas e propriedades de adesão. A interação de Aae com fibrinogênio e fibronectina possui afinidade alta, utilizando a Análise Interação Biomolecular (a BIA). Aae é uma proteína associada a superfície com propriedades bacteriológicas e adesivas que representam um novo membro de autolisinas/adesinas de estafilococos potencialmente envolvidas em colonização .
  51. 51. Inclusões Acúmulo de substâncias químicas no citoplasma  depósito de reserva;  Grânulos metacromáticos:  Reserva de fosfato inorgânico (polifosfato);  Grânulos polissacarídicos:  Compostos de glicogênio e amido;  Inclusões lipídicas:  Armazenamento de lipídios: ácido poli--hidroxibutírico (PHB)*; Polímero biodegradável;  Vacúolos gasosos  Gases, impermeável a líquidos e solutos.
  52. 52. Endósporos Células de "repouso" formadas por bactérias Gram +: Clostridium e Bacillus  Células desidratadas altamente duráveis;  Paredes espessas e camadas adicionais; Liberados no ambiente podem sobreviver:  Temperaturas extremas (termofílicas = fervura até 19horas);  Falta de água (dessecação);  Congelamento;  Exposição a substâncias químicas tóxicas e radiação; Coloração: Schaeffer-Fulton
  53. 53. Endósporos Clostridium subterminaleBacillus cereus Clostridium tetani
  54. 54. Instituto Health ANTIMICROBIANOS (parte II) Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos . Mecanismos de Resistência Bacteriana
  55. 55. 1. alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficientes, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana; 2. interagir com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria; 3. evitar a ação das bombas de efluxo que jogam os antimicrobianos para fora da célula bacteriana; 4. evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana. Os antimicrobianos devem ser capazes de:
  56. 56. Com frequência bactérias utilizam mais de uma estratégia para evitar a ação dos antimicrobianos; assim, a ação conjunta de múltiplos mecanismos pode produzir um acentuado aumento da resistência aos antimicrobianos. A resistência a determinado antimicrobiano pode constituir uma propriedade intrínseca de uma espécie bacteriana ou uma capacidade adquirida. Para adquirir resistência, a bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre de duas formas:
  57. 57. Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos extracromossômicos, que podem ser transferidos entre micro-organismos. Alguns genes de resistência fazem parte de unidades de DNA denominadas transposons que se movem entre cromossomos e plasmídeos transmissíveis. O DNA estranho pode ser adquirido mediante transformação, resultando em trocas de DNA cromossômico entre espécies, com subsequente recombinação interespécies. 1. indução de mutação no DNA nativo; 2. introdução de um DNA estranho - genes de resistência - que podem ser transferidos entre gêneros ou espécies diferentes de bactérias.
  58. 58. AGENTES MUTAGÊNICOS  Físicos:  Radiações: Luz UV, raios X, raios gama, etc.  Químicos:  Óxido nitroso, Brometo de etídio, etc.
  59. 59.  Transformação – aquisição de material genético do meio;  Transdução – transferência de DNA mediada por fagos;  Conjugação – transferência de plasmídeo entre duas células RECOMBINAÇÃO GENÉTICA
  60. 60. TRANSFORMAÇÃO
  61. 61. TRANSDUÇÃO
  62. 62. CONJUGAÇÃO
  63. 63. CONJUGAÇÃO
  64. 64. I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos 1. Alteração de permeabilidade Apermeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas. A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula.
  65. 65. I. Mecanismos de resistência bacteriana aos antimicrobianos 1. Alteração de permeabilidade A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intrínseca dos bacilos Gram- negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim. As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de resistência. Assim, uma alteração na porina específica da membrana celular externa de P. aeruginosa, pela qual o imipenem geralmente se difunde, pode excluir o antimicrobiano de seu alvo, tornando P. aeruginosa resistente ao imipenem.
  66. 66. 2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano Aalteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida, constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência. As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original. Staphylococcus aureus resistente à oxacilina e estafilococos coagulase- negativos adquiriram o gene cromossômico Mec A e produzem uma proteína de ligação da penicilina (PBP ou PLP) resistente aos β-lactâmicos, denominada 2a ou 2', que é suficiente para manter a integridade da parede celular durante o crescimento, quando outras PBPs essenciais são inativadas por antibimicrobianos β-lactâmicos.
  67. 67. 2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano Alternativamente, um gene recém-adquirido pode atuar para modificar um alvo, tomando-o menos vulnerável a determinado antimicrobiano. Assim, um gene transportado por plasmídeo ou por transposon codifica uma enzima que inativa os alvos ou altera a ligação dos antimicrobianos como ocorre com eritromicina e clindamicina.
  68. 68. O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos. A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo. 3. Bomba de efluxo
  69. 69. 4. Mecanismo enzimático Omecanismo de resistência bacteriano mais importante e frequente é a degradação do antimicrobiano por enzimas. As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta- lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos β- lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual exercem seu efeito antibacteriano. Foram descritas numerosas β- lactamases diferentes.
  70. 70. 4. Mecanismo enzimático Essas enzimas são codificadas em cromossomos ou sítios extracromossômicos através de plasmídeos ou transposons, podendo ser produzidas de modo constitutivo ou ser induzido. A resistência quase universal de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível, codificada por plasmídeo. Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às β-lactamases, inibindo-as. Esses compostos (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram combinados com as penicilinas para restaurar sua atividade, a despeito da presença de β-lactamases em estafilococos e hemófilos.
  71. 71. Nas bactérias Gram-negativas, o papel das β-lactamases na resistência bacteriana é complexo e extenso. Verifica-se a presença de quantidades abundantes de enzimas; muitas delas inativam vários antimicrobianos β-lactâmicos, e os genes que codificam essas β-lactamases estão sujeitos a mutações que expandem a atividade enzimática e que são transferidos de modo relativamente fácil. Além disso, as β-lactamases de bactérias Gram-negativas são secretadas no espaço periplasmático, onde atuam em conjunto com a barreira de permeabilidade da membrana celular externa, produzindo resistência clinicamente significativa a antimicrobianos.
  72. 72. As β- lactamases de espectro estendido (ESBL), mediadas por plasmídeos, inativam as cefalosporinas de terceira geração e os monobactâmicos como ocorre em cepas de Klebsiella pneumoniae. (ceftriaxona, Ceftazidima, Cefixima... Aztreonam) As β-lactamases mediadas por cromossomos são produzidas em baixos níveis por P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e outros bacilos Gram-negativos; quando esses micro- organismos são expostos a antimicrobianos β-lactâmicos, são induzidos altos níveis de β-lactamases, produzindo resistência às cefalosporinas de terceira geração, cefamicinas e combinações de β-lactâmicos/ácido clavulânico ou sulbactam.
  73. 73. O uso indiscriminado de antimicrobianos exerce uma enorme pressão seletiva para a manutenção e ampliação da resistência bacteriana. O uso extenso de antimicrobianos é seguido de frequência aumentada de bactérias resistentes que passam a se disseminar em consequência de medidas insuficientes de prevenção de infecções. Embora não se possa eliminar o uso de antimicrobianos, a administração racional desses agentes não apenas exige uma seleção criteriosa do antimicrobiano e da duração da terapia, como também sua indicação apropriada.
  74. 74. Gram-positivos resistência aos antimicrobianos
  75. 75. Bactérias gram-positivas, Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase-negativo e Enterococcus spp. - são patógenos extremamente importantes no ambiente hospitalar. Em anos recentes, tem dominado a atenção, novos padrões de resistência em G+ têm surgido na comunidade, como: Resistência à vancomicina em Enterococcus spp. (VRE) Resistência à oxacilina (ORSA), em S. aureus.
  76. 76. II. Gram-positivos - resistência aos antimicrobianos 1. Staphylococcus aureus O Staphylococcus aureus é considerado um patógeno humano oportunista e frequentemente está associado a infecções adquiridas na comunidade e no ambiente hospitalar. As infecções mais comuns envolvem a pele (celulite, impetigo) e feridas em sítios diversos. Algumas infecções por S. aureus são agudas e podem disseminar para diferentes tecidos e provocar focos metastáticos. Episódios mais graves, como bacteremia, pneumonia, osteomielite, endocardite, miocardite, pericardite e meningite, também podem ocorrer.
  77. 77. Formas de resistência A resistência à penicilina foi detectada logo após o início de seu uso na década de 40. Essa resistência era mediada pela aquisição de genes que codificavam enzimas, inicialmente conhecidas como penicilinases, e agora chamadas β-lactamases. 1950, a produção de penicilinases pelos S. aureus passou a predominar nas cepas isoladas de pacientes hospitalizados. Em 1960, a meticilina foi lançada no mercado como alternativa terapêutica para cepas produtoras de penicilinase. 1961, relatos de cepas também resistentes à meticilina passaram a ser descritos e foram identificados os denominados Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA).
  78. 78. Importante!! Dados do National Nosocomical Infections Surveillance (NNIS), do Center for Diseases Control and Prevention (CDC), nos Estados Unidos da América (EUA), mostraram que, desde 1999, a proporção de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) ultrapassa 50% entre os pacientes em UTI. No Brasil, os índices de cepas MRSA são também bastante elevados (40% a 80%), principalmente em UTIs.
  79. 79. Estudos recentes -> índices de mortalidade significativamente mais altos em pacientes que desenvolvem bacteremia por MRSA, do que por Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA). Rubin e colaboradores apontaram índices de mortalidade 2,5 vezes maior MRSA (21%) mortalidade MSSA (8%) mortalidade
  80. 80. Atenção! MRSA = Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (oxacilina) MSSA = Staphylococcus aureus sensível à meticilina (oxacilina) GISA = Staphylococcus aureus com resistência intermediária aos glicopeptídeos GRSA = Staphylococcus aureus resistente aos glicopeptídeos Com o surgimento e a disseminação da resistência à meticilina, a opção para o tratamento Glicopeptídeos (vancomicina, teicoplanina e ramoplanina.)
  81. 81. Mecanismo de resistência das cepas MRSA O mecanismo de resistência está relacionado à alteração de proteínas ligadoras de penicilina (PBP), codificada pelo gene mecA A presença da PBP2a faz com que a meticilina e os compostos penicilinase-resistentes tenham baixa afinidade pelo local de ligação na bactéria, a parede celular, e por consequência deixem de ser efetivos. O gene mecA é carreado por um elemento genético móvel chamado cassete cromossômico estafilocócico (SCCmec).
  82. 82. Mecanismo de resistência das cepas MRSA Algumas cepas de Staphylococcus aureus apresentam um tipo menos comum de resistência à oxacilina, a resistência bordeline, em que as CIMs de oxacilina estão próximos aos pontos de corte. O mecanismo de resistência nesses isolados pode ser devido a: hiperprodução de β-lactamase: cepas conhecidas como BORSA (borderline oxacillin-resistant S. aureus); (Modificações nas proteínas de ligação de penicilina (PBPs 1, 2 e 4): cepas conhecidas como MODSA modified penicillin-binding protein S.aureus).
  83. 83. Os glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) são as drogas clássicas de escolha para o tratamento de infecções causadas por MRSA. Cepas MRSA são sempre resistentes: a antibióticos β-lactâmicos; a todas as cefalosporinas, inclusive as de quarta geração; aos carbapenêmicos, independentemente do resultado obtido no antibiograma. Outras classes mais recentes de antimicrobianos, como as oxazolidinonas (linezolida) podem ser opções no tratamento de cepas MRSA. Porém são necessários estudos que avaliem a sua eficácia em infecções graves como as bacteremias.
  84. 84. Importante! Em 2000, cepas GISA foram descritas também em São Paulo, despertando preocupação com esse padrão de resistência nos hospitais brasileiros.
  85. 85. Resistência aos glicopeptídeos O mecanismo de resistência nessas cepas se dá pela existência de um espessamento importante da parede celular bacteriana do S. aureus, que dificulta a penetração dos glicopeptídeos. Não foi descrito um gene específico, relacionado a essa resistência. Esse mecanismo de resistência ainda não está claro, mas estudos sugerem que esse fenômeno pode ser mediado pelo acúmulo de material ou por alterações na parede celular. Apesar da classificação de resistência intermediária, essas cepas não respondem clinicamente ao tratamento com vancomicina ou com teicoplanina.
  86. 86. O primeiro caso de VRSA- Staphylococcus aureus resistente à vancomicina (cepas que apresentam CIM de > ou = 32mcg/ml) foi reportado nos EUA, Michigan, em um paciente de 40 anos, com diabetes e insuficiência renal crônica, e portador de VRE - Enterococo resistente à vancomicina. A presença do gene vanA, nesse VRSA - Staphylococcus aureus resistente à vancomicina, sugere que a resistência pode ter sido adquirida com a troca do material genético do VRE - Enterococo resistente à vancomicina, isolado da mesma amostra.
  87. 87. MRSA adquirido na comunidade Inicialmente o MRSA foi observado somente em hospitais, mas atualmente está claro que ele pode ser adquirido também na comunidade. Nos EUA, vários casos de MRSA na comunidade (CA-MRSA) foram relatados no início dos anos 80, mas muitos deles envolviam usuários de drogas, ou indivíduos com doenças de base ou hospitalização prévia.
  88. 88. Detecção de Resistência em Staphylococcus spp. no Laboratório de Microbiologia As recomendações do CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), para detecção de resistência a oxacilina e vancomicina, incluem: Teste de sensibilidade por disco difusão; Teste com ágar screening para oxacilina; Teste com ágar screening para vancomicina e Determinação do CIM (concentração inibitória mínima) por método de diluição.
  89. 89. Mecanismo de Resistência aos macrolídeos (Eri, Azi , Clari, Diri) A resistência aos macrolídeos e lincosamidas ocorre devido a três mecanismos: Modificações no alvo de ligação no ribossomo: codificado pelo gene ermA ou ermC (erythromycin ribosomal methylase), conferindo resistência cruzada aos macrolídeos, lincosamidas e estreptogramina B (resistência MLSB); Efluxo ativo: codificado pelo gene mrsA (specific methionine sulfoxide reductase), conferindo resistência aos macrolídeos e estreptogramina B; Inativação da droga.
  90. 90. A resistência MLSB pode ser constitutiva ou induzível, dependendo da exposição aos macrolídeos. Na expressão constitutiva, a resistência à eritromicina e clindamicina é detectada no antibiograma. A forma induzível pode apresentar resistência à eritromicina e falsa sensibilidade à clindamicina.
  91. 91. A detecção da resistência induzível pode ser feita pelo D-teste (disk test), um teste de disco- aproximação. Esse teste envolve a colocação do disco de eritromicina próximo ao disco de clindamicina na placa de antibiograma. Com a difusão da eritromicina através do ágar, a resistência à clindamicina é induzida, resultando em um achatamento da zona de inibição, adjacente ao disco de eritromicina, com a forma da letra D.
  92. 92. 2. Enterococcus spp. Enterococcus são bactérias gram-positivas, normalmente encontradas no intestino e no trato genital feminino. Existem 14 espécies descritas de Enterococcus spp., sendo o E. faecalis e o E. faecium as duas que normalmente promovem colonização e infecções em humanos. E. faecalis= constituem 85 a 90% dos Enterococcus spp. identificados, sendo essa espécie a menos propensa ao desenvolvimento de resistência. E. faecium= é o menos prevalente, de 5 a 10%, mas apresenta maior propensão ao desenvolvimento de resistência.
  93. 93. 2. Enterococcus spp. A emergência desse patógeno nas últimas duas décadas, entre muitos fatores, se deve em parte à sua resistência intrínseca aos: aminoglicosídeos, Sut, aztreonam, cefalosporinas, clindamicina, oxacilina. E. faecium é menos sensível aos antimicrobianos beta-lactâmicos do que E. faecalis devido à baixa afinidade das PBPs (proteínas de ligação da penicilina) a esses compostos.
  94. 94. Tipos e Mecanismo de Resistência dos Enterococcus spp. a) Resistência Intrínseca Baixo nível de resistência, em relação a agentes ativos na parede celular: penicilina e vancomicina; Baixo nível de resistência aos aminoglicosídeos: estreptomicina CIM usual de 8 a 256mcg/ml; e gentamicina e tobramicina CIM usual de 4 a 128mcg/ml.
  95. 95. b) Resistência Adquirida Resistência à ampicilina e penicilina – devido à alteração de PBPs (proteínas de ligadoras de penicilina) - mais frequente; Resistência à ampicilina e penicilina – Beta-lactamase-mediada: a resistência à ampicilina e penicilina também pode ser atribuída à produção de beta-lactamase, descrita quase que exclusivamente para o E. faecalis e atribuída, na maioria dos casos, à aquisição do óperon responsável pela produção de beta-lactamase do Staphylococcus aureus;
  96. 96. Atenção!! Na rotina dos testes de sensibilidade, gentamicina e estreptomicina são os únicos aminoglicosídeos que devem ser testados. Altos níveis de resistência a aminoglicosídeos (HLAR - High-level Resistance to Aminoglycosides): resistência plasmídio-mediada com a aquisição de novos genes que codificam enzimas que promovem modificações nos aminoglicosídeos.
  97. 97. Resistência à vancomicina Alteração da estrutura alvo, pode ser mediada por plasmídio ou cromossomo. O VRE foi reconhecido em 1988 e é responsável por mais de 20% das infecções enterocócicas nos EUA. No Brasil, foi descrito pela primeira vez em 1996, em Curitiba. Estudos recentes já mostram mais de 15% de resistência à vancomicina em alguns hospitais brasileiros. A emergência dessa resistência pode estar relacionada ao aumento do uso de vancomicina, nos últimos 20 anos, decorrente da terapêutica das infecções por MRSA.
  98. 98. Principais Fenótipos de Resistência Os três fenótipos de resistência encontrados são mediados pelos genes VanA, VanB, VanC e os menos frequentes, VanD e VanE.
  99. 99. 3. Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae é o principal agente etiológico de infecções respiratórias adquiridas da comunidade (otites, sinusites e pneumonias). As pneumonias podem ser acompanhadas de bacteremias, principalmente em pessoas idosas ou muito jovens. Outras infecções graves como meningite, endocardite, peritonites, osteomielite, artrite séptica são também associadas a esse agente.
  100. 100. As doenças pneumocócicas são responsáveis por um dos maiores problemas de saúde pública em todo mundo, inclusive no Brasil. Estima-se que nos países em desenvolvimento, o pneumococo seja responsável por mais de um milhão de óbitos em crianças, a maioria por pneumonia. Nos EUA o S. pneumoniae é responsável anualmente por 3000 casos de meningite, 500.000 casos de pneumonia, 50.000 casos de bacteriemias e 7.000.000 casos de otite média.
  101. 101. 1967: primeiro relato de diminuição de sensibilidade do Streptococcus pneumoniae à penicilina (PRSP). Década de 90: aumento da resistência. Alguns países apresentam altas taxas, como México, França, Espanha, EUA e China. No Brasil, as taxas de resistência intermediária estão em torno de 20% e de alta resistência, inferior a 5%.
  102. 102. No Brasil, estudo publicado por Brandileone e colaboradores em 2006, com cepas invasivas de Streptococcus pneumoniae que faziam parte do programa nacional de vigilância epidemiológica nacional revelaram dados interessantes. Foram testadas 6470 cepas de Streptococcus pneumoniae colecionadas no Brasil no período de 1993 a 2004. O número de cepas resistentes à penicilina variou de 10.2 a 27.9%. Em 1993 havia 9.1% de cepas com resistência intermediária e 1.1% de cepas resistentes e em 2004 estas taxas subiram para 22.0% e 5.9% respectivamente. A maioria destes isolados era de pacientes menores que cinco anos e pertenciam ao sorotipo 14 que faz parte da vacina conjugada, 7-valente.
  103. 103. 3. Streptococcus pneumoniae Mecanismo de Resistência das Cepas S. pneumoniae resistentes à penicilina A resistência à penicilina resulta de alterações das PBPs, responsáveis pelo alongamento dos fragmentos de peptideoglicano, que estruturam a parede celular. São definidos dois grupos dos estreptococos resistentes às drogas: • PRSP (Penicilin resistant Streptococcus pneumoniae) resistente à penicilina • DRSP (Drug resistant Streptococcus pneumoniae) que é resistente a múltiplas classes, com resistência total ou intermediária à penicilina associada à pelo menos um agente antimicrobiano de outra classe.
  104. 104. Resistência do S. pneumoniae frente a diferentes classes de antimicrobianos Penicilina Macrolídeos Tetraciclina Sulfa Fluoroquinolonas Vancomicina Cloranfenicol
  105. 105. A escolha da droga para o tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae está baseada em fatores como: Local da infecção; Resistência a penicilina e a outros agentes testados; Grau de gravidade da doença; Farmacocinética e farmacodinâmica da droga; Idade do paciente e outros fatores intrínsecos.
  106. 106. O quadro a seguir exemplifica as principais opções terapêuticas para o tratamento de infecções por Streptococcus pneumoniae.
  107. 107. Gram-negativos resistência aos antimicrobianos
  108. 108. 1. Aminoglicosídeos A modificação enzimática é o mecanismo mais comum de resistência aos aminoglicosídeos. Este tipo de mecanismo pode resultar em alto grau de resistência a estes agentes antimicrobianos. Os genes responsáveis por esta resistência encontram-se geralmente em plasmídios ou transposons. Atualmente, mais de 50 enzimas modificadoras de aminoglicosídeos já foram descritas e classificadas como:  N-acetiltransferases; O-adeniltransferases; O-fosfotransferases. Outros mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos como alterações na permeabilidade da membrana celular externa também são descritos. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos
  109. 109. Implicações terapêuticas da resistência aos aminoglicosídeos Na prática clínica, a presença de resistência aos aminoglicosídeos leva à perda de sinergismo com β- lactâmicos para tratamento de infecções por gram- negativos, não produzindo efeito bactericida.
  110. 110. III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 2. Quinolonas A resistência às quinolonas está associada a alguns mecanismos de resistência, como: (mediada por plasmídeos) 1. Alteração de permeabilidade e hiperexpressão de bombas de efluxo; 2. Alterações do sítio de ação (topoisomerases); 3. Alteração enzimática da molécula do antimicrobiano.
  111. 111. As quinolonas inibem a ação da DNA girase e topoisomerase IV, impedindo a replicação do DNA bacteriano. A resistência a estes antimicrobianos é adquirida por mutações espontâneas em genes cromossômicos, levando a alterações no sítio de ação (topoisomerases). Mutações das Topoisomerases Bacterianas Ciprofloxacina, Levofloxacina, Ofloxacina, Norfloxacina, Acrosoxacina, Perfloxacina, Cinoxacina, Ácido nalidixico, Besifloxacino.
  112. 112. Mutações das Topoisomerases Bacterianas Em E. coli e P. aeruginosa, a maioria das mutações ocorre em uma pequena porção do principal alvo de ação das quinolonas, o gene gyrA. Essa parte do gene é denominada região determinante de resistência às quinolonas (Quinolone Resistance Determinant Region – QRDR).
  113. 113. 2. Quinolonas Resistência mediada por plasmídeos Durante algum tempo, acreditava-se que a resistência às quinolonas fosse somente mediada por genes cromossomais. Porém, a descrição de um plasmídeo, pMG252, presente em uma amostra de Klebsiella pneumoniae também produtora de beta- lactamase de espectro estendido (ESBL), isolada na urina de um paciente hospitalizado nos Estados Unidos, em 1998, mudou este conceito.
  114. 114. Implicações terapêuticas A emergência de resistência a fluoroquinolonas tem implicações no tratamento de infecções hospitalares e comunitárias. As enterobactérias são patógenos frequentemente associados a infecções do trato urinário, comunitárias, e pneumonias associadas à assistência à saúde. A emergência de mutantes resistentes de K. pneumoniae durante tratamento com ciprofloxacina já foi descrita, podendo levar à falha terapêutica. Tóxicos: neurotoxico, tendinites, lesão renal As Fluoroquinolonas: A pior e mais perigosa classe de antibióticos do mercado! ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina
  115. 115. Amostras de Salmonella spp. resistentes às fluoroquinolonas já foram descritas, associadas a ambos os mecanismos: alterações em topoisomerases e aquisição do gene qnr. Em amostras sensíveis às fluoroquinolonas pelo antibiograma, a resistência ao ácido nalidíxico pode funcionar como marcador de possível resistência às fluoroquinolonas. Casos de falha terapêutica com ciprofloxacina, para tratamento de febre tifóide, foram identificados. Nestes, inicialmente o patógeno era resistente in vitro, apenas ao ácido nalidíxico.
  116. 116. III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 3. β-lactâmicos Três mecanismos básicos de resistência aos ß-lactâmicos têm sido descritos: Alteração do sítio de ligação, que no caso seriam as proteínas ligadoras de penicilina (PBPs); Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana Degradação da droga através da produção de b-lactamases.
  117. 117. III. Gram-negativos - resistência aos antimicrobianos 3. β-lactâmicos A alteração de PBPs é o principal mecanismo de resistência bacteriana aos ß-lactâmicos nos cocos Gram-positivos e em algumas bactérias fastidiosas Gram-negativas, como a Neisseria gonorrhoeae. Apesar de já ter sido demonstrado em amostras de Haemophilus influenzae e P. aeruginosa, esse mecanismo é raro em bastonetes Gram-negativos.
  118. 118. Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana Conferir resistência a diversas classes de antimicrobianos. A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando bactérias mutantes passam a não produzir os habituais canais da membrana externa bacteriana (porinas), locais por onde penetram os ß-lactâmicos. Este mecanismo de resistência é mais comumente observado entre amostras de P. aeruginosa.
  119. 119. 3. β-lactâmicos Produção de ß-lactamases As ß-lactamases são enzimas que catalisam a hidrólise do anel ß- lactâmico, impossibilitando a atividade antimicrobiana. Irá depender da: quantidade de enzima produzida; habilidade dessa enzima em hidrolisar o antimicrobiano em questão; velocidade com que o ß-lactâmico penetra pela membrana externa, hidrolisar antimicrobianos como ceftazidima, ceftriaxona, e cefotaxima.
  120. 120. 3. β-lactâmicos Produção de ß-lactamases Nas bactérias Gram-positivas, as ß-lactamases são secretadas para o meio extracelular e são menos ativas do que as beta- lactamases produzidas pelas bactérias Gram-negativas. Nestas, as beta-lactamases encontram-se estrategicamente situadas no espaço periplasmático, podendo alcançar maiores concentrações e agir de modo mais eficaz sobre os antimicrobianos ß-lactâmicos que atravessam o espaço periplasmático para alcançar as PBPs.
  121. 121. Ação do ß-lactâmico sobre a bactéria gram-positiva e gram-negativa: na bactéria gram-negativa, a parede bacteriana dificulta o acesso do ß-lactâmico ao seu sítio de ação (que se localiza na membrana celular). As ß-lactamases ficam dispersas fora da célula bacteriana nas gram-positivas, enquanto que se concentram no espaço periplasmático nas gram-negativas, onde atuam sobre os ß-lactâmicos de maneira mais eficaz.
  122. 122. Atualmente, a classificação das ß-lactamases mais aceita e utilizada é aquela proposta por Bush et al., em 1995.
  123. 123. 3. β-lactâmicos β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) ESBLs (β-lactamases de espectro estendido) são β-lactamases da classe A ou D que possuem algumas características específicas, como: capacidade de hidrolizar cefalosporinas de amplo espectro; inibição in vitro por inibidores de β-lactamases como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam Os genes de codificam estas enzimas estão geralmente contidas em plasmídios, os quais podem ser transferíveis entre bactérias da mesma espécie ou de gêneros/espécies diferentes. As ESBLs são mais frequentes entre amostras clínicas de enterobactérias, especialmente K. pneumoniae e E. coli.
  124. 124. β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) Apesar destas enzimas terem sido identificadas em várias espécies bacterianas, incluindo P. aeruginosa e Enterobacter spp., o documento do CLSI preconiza a realização do teste fenotípico pelos laboratórios de rotina apenas em algumas situações, como:  todos os isolados de K. oxytoca, K. pneumoniae e E. coli, independente do sítio de infecção e isolados de Proteus mirabilis, provenientes de sítios estéreis de infecção, como sangue e liquor. Caso ambos os testes, triagem e confirmatório, sejam positivos para a presença de ESBL, a amostra é reportada como resistente a todas as cefalosporinas, penicilinas e monobactâmicos.
  125. 125. 3. β-lactâmicos Implicações terapêuticas Faltam resultados de ensaios clínicos randomizados controlados que indiquem, dentre os antimicrobianos disponíveis, a melhor opção para tratamento de infecções causadas por estes micro-organismos multirresistentes.
  126. 126. β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) Estas enzimas hidrolisam todos os β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems e cefamicinas. A cefoxitina não é uma cefalosporina, e sim uma cefamicina. É importante esclarecer que, apesar destas amostras apresentarem sensibilidade in vitro à cefoxitina, a sua utilização para tratamento de infecções por ESBL não é recomendada, devido à possibilidade de falha terapêutica.
  127. 127. Portanto, o relato de ESBL pelo laboratório de rotina representa, na prática clínica, a impossibilidade de utilização de quaisquer β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems, para o tratamento de infecções causadas por este micro-organismo. Outras classes de antimicrobianos não β-lactâmicos, como aminoglicosídeos e fluoroquinolonas, não sofrem hidrólise por esta enzima e podem ser alternativas terapêuticas. KPC = Klebsiella pneumoniae - carbapenemase Em outubro de 2010, um surto da superbactéria causou a morte de 18 pessoas no Distrito Federal, dentro de um universo de 183 contaminados. Entretanto, não é o mesmo micro-organismo da Ásia, apenas possui a mesma origem no gene mutante da Klebsiella pneumoniae. As autoridades médicas posteriormente reconheceram casos em Paraíba, Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo, Rio Grande do Sul e Paraná.
  128. 128. 3. β-lactâmicos Produtores de β-lactamases AmpC As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia e isolados de Proteus vulgaris são reconhecidamente produtores de β-lactamases AmpC (Grupo 1 de Bush, Jacoby e Medeiros). Estas enzimas são codificadas pelo gene ampC. A hiperprodução desta enzima pode acarretar hidrólise de cefalosporinas, como ceftazidima e ceftriaxona, ocasionando falência terapêutica durante tratamento com estes agentes. As cefalosporinas de quarta geração e os carbapenems são mais estáveis à hidrólise pela AmpC.
  129. 129. Implicações terapêuticas O mesmo CLSI refere que isolados clínicos, inicialmente sensíveis aos testes, podem tornar-se resistentes dias após o início da terapêutica antimicrobiana. (Enterobacter, Citrobacter e Serratia ) Portanto, é recomendado solicitar novas culturas após o início do tratamento, para acompanhar a evolução do perfil de sensibilidade destas enterobactérias, pois a hiperprodução de AmpC pode implicar em resistência às cefalosporinas de primeira, segunda e terceira gerações. Como opções terapêuticas, podem ser utilizadas cefalosporinas de quarta geração, carbapenems, quinolonas e aminoglicosídeos, quando sensíveis pelo antibiograma.
  130. 130. 4. Carbapenens A resistência aos carbapenens em micro-organismos Gram- negativos pode ser decorrente de: Diminuição da permeabilidade da membrana externa aos antimicrobianos, pela perda ou expressão reduzida de proteínas de membrana externa; Hiperexpressão de bombas de efluxo, que reduzem a concentração de antimicrobiano no interior das células; Intrinseca tetraciclinas, fluoroquinolonas, cloranfenicol, e eritromicina = multirresistência. Produção de enzimas (β-lactamases) que degradam os carbapenems. Exceto Aztreonam (faltam estudos)
  131. 131. Atualmente, são conhecidas quatro sub-classes de MβLs adquiridas: IMP, VIM, SPM, e GIM. As MβL adquiridas são codificadas por genes localizados tanto no cromossomo quanto no plasmídio bacteriano. Sendo (R) Imipenem e Meropenem, dentre as opções terapêuticas disponíveis, estão as fluoroquinolonas e polimixinas, que podem ser utilizadas dependendo do resultado dos testes de sensibilidade.
  132. 132. As MβL adquiridas, mais comuns em nosso meio, são as SPM. A primeira amostra de SPM-1 ("São Paulo Metalo-b-lactamase") foi identificada em uma amostra de P. aeruginosa de um paciente hospitalizado no Hospital São Paulo/UNIFESP. O gene SPM parece estar especificamente relacionado à P. aeruginosa, pois o mesmo não foi descrito até o momento em outras espécies bacterianas.
  133. 133. Instituto Health ANTIMICROBIANOS Antibiogramas (parte III) Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
  134. 134. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Difusão em disco E-teste Diluição Automação
  135. 135. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Difusão em disco Ágar Nutriente Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland) Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h) Sinergismo Indiferença Colônias mutantes Antagonismo
  136. 136.  Método qualitativo.  Muito utilizado (facilidade de execução e custo relativamente baixo).  O resultado é dado pelo diâmetro do halo de inibição medido em milímetros.
  137. 137. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Difusão em disco  A interpretação dos halos é feita segundo tabelas do CLSI (NCCLS).  Normalmente o resultado é expresso como S, R, I.  Possibilita a verificação de sinergismo, antagonismo, indiferença e colônias mutantes.
  138. 138. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Método de Difusão em disco (Kirby-Bauer) Padronização segundo as normas do Clinical and Laboratory Standards Institute – CLSI (antigo National Comittee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS).
  139. 139. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Procedimentos técnicos v Escolha dos meios ideais; v Preparo dos meios; v Plaqueamento e isolamento de bactérias; v Escolha adequada das colônias para o TSA; v Preparo do inóculo; v Semeadura em placa; v Tempo e temperatura de incubação; v Controle de qualidade dos discos de antibióticos; v Leitura do TSA;
  140. 140. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Meio de Cultura: Mueller-Hinton • Excelente reprodutibilidade para TSA; • Possui baixos teores de inibidores de Sulfamida, Trimetoprim e tetraciclina; • Maioria das bactérias cresce bem nesse meio;  OBS: deve ser feito o controle de qualidade com cepas padrão.
  141. 141. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Preparação do Inóculo • Inóculo mais leve: falsa S; • Inóculo mais pesado: falsa R; • Seleção de colônias (mesmas características morfológicas); • Utilizar colônias de 18 a 24 horas em meio não seletivo (ex.: ágar nutriente, ágar simples); • A alça deve tocar 3 a 5 colônias isoladas.
  142. 142. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Inóculo
  143. 143. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Preparação do Inóculo • Tocar com uma alça a superfície de cada colônia; • Transferir para um tubo contendo 4 mL de salina; • Suspensão direta de colônias em solução salina; • Escala 0,5 de Mac Farland (padrão de turbidez);
  144. 144. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Semeadura em placa • Swab esterilizado → suspensão (retirar o excesso de líquido); • A superfície do ágar deve estar seca; • Inoculação por toda superfície do meio; • Repetir por mais 2 vezes em sentidos diferentes do inicial; • Aplicar os discos de antimicrobianos;
  145. 145. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
  146. 146. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro
  147. 147. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Aplicação dos discos • Pinça flambada e fria; • Os discos deverão ser pressionados para contato completo com o ágar; • 2 cm da borda da placa; • 3 cm entre os discos; → Tempo de incubação: 18 a 24 horas (estufa a 36,5ºC);
  148. 148. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Escolha dos antimicrobianos a serem testados Depende de vários fatores (micro-organismo isolado, sítio da infecção, suscetibilidade do hospedeiro, origem da bactéria: comunidade x hospital, etc).
  149. 149. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Princípio do Método
  150. 150. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Leitura e Interpretação
  151. 151. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Leitura e Interpretação  Causas de erro: • Leitura errada do halo de inibição; • Suspensão do inóculo fraca ou forte demais; • Temperatura e tempo de incubação inadequados; • Meio de cultura desidratado ou contaminado; • Perda da atividade da droga no disco ou acondicionamento inadequado dos discos no laboratório;
  152. 152. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Leitura e Interpretação
  153. 153. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Leitura e Interpretação  Observações: • Margem da zona de inibição: área que não apresenta evidência visível de crescimento; • Proteus sp: pode invadir as zonas de inibição (“véu”) sendo que uma fina camada de crescimento dentro da zona deve ser desconsiderada;
  154. 154. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Leitura e Interpretação → Observações: • Os halos de inibição devem ser interpretados seguindo a tabela de break-points CLSI (NCCLS) e deverão ser reportados como R, I e S. • Podem ser observados antagonismo, sinergismo, indiferença e colônias mutantes.
  155. 155. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Antagonismo
  156. 156. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Sinergismo
  157. 157. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Indiferença
  158. 158. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Colônias mutantes
  159. 159. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro E-teste Ágar Nutriente Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland) Ágar Müeller Hinton (36,5°C/24h) → CIM → CBM
  160. 160. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro E-teste  Método quantitativo.  Consiste em uma fita plástica fina.  Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da fita é visualizada.  Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).  O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de determinada bactéria.  Custo relativamente elevado, apesar da facilidade de execução.
  161. 161. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Método do E-teste (Aplicação das Fitas de Antimicrobianos)
  162. 162. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Método do E-teste  E-teste: fita plástica fina de 5 mm de largura e 50 mm de comprimento;  Quantifica diretamente a suscetibilidade antimicrobiana;  Após incubação, quando o crescimento se torna visível, uma elipse de inibição simétrica ao redor da fita é visualizada;
  163. 163. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Método do E-teste  CIM = concentração inibitória mínima (menor concentração de uma droga capaz de inibir o crescimento bacteriano);  O valor da CIM é o critério de referência para definir a suscetibilidade de determinada bactéria;
  164. 164. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro E-teste
  165. 165. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro E-teste
  166. 166. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro E-teste
  167. 167. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Diluição Ágar Nutriente Suspensão bacteriana (0,5 MacFarland) Caldo BHI (36,5°C/24h) Concentração crescente da droga 50L 50L50L 50L50L 50L CBMCIM Ausência de crescimento Ausência de crescimento
  168. 168. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Diluição  Método quantitativo.  Realizado em meios líquidos ou sólidos.  Aplica concentrações crescentes de um dado antimicrobiano ao meio de cultura bacteriano.  Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).  Normalmente reservado aos laboratórios de pesquisa devido às dificuldades técnicas e ao elevado custo do teste.
  169. 169. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Automação
  170. 170. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Automação  Pode ser qualitativo e/ou quantitativo.  Permite leitura da CIM (Concentração Inibitória Mínima) e CBM (Concentração Bactericida Mínima).  Requer atenção quanto à seleção dos antimicrobianos.  Custo relativamente elevado.
  171. 171. Testes de suscetibilidade antimicrobiana in vitro Observações gerais:  Infecções tratadas com antimicrobianos para os quais o micro-organismo isolado mostrou sensibilidade in vitro têm maiores chances de apresentar evolução clínica favorável.  Sensibilidade antimicrobiana in vitro do micro-organismo NÃO garante evolução clínica favorável.
  172. 172. PRINCIPAIS FORMAS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA Mecanismo Ab afetado Mediação Genética Bactéria Inativação por b-lactamase Penicilinas Cefalosporinas Monobactâmicos Cromossômica Plasmídea P. aeruginosa S. aureus Enterobacteriaceae Inativação enzimática Moduladora Aminoglicosídeos Macrólideos Cloranfenicol Lincosamidas Cromossômica Plasmídea P. aeruginosa P. aeruginosa Redução da penetração Quinolonas b-lactâmicos Aminoglicosideos Cromossômica P. aeruginosa Enterobacteriaceae B. Fragilis Alteração do local de ligação b-lactâmicos Quinolonas Aminoglicosideos Tetraciclina Rifamicina Cotrimoxazol Glicopeptideos Cromossômica Plasmídea Staphylococcus N. gonorrhoeae Enterobacteriaceae Enterococcus P. aeruginosa Efluxo ativo Macrolídeos Estreptograminas Gene mar A Gene par C , pmr A Staphylocccus aureus * ECN Streptococcus spp Alteração ribossômica Quinolonas Gene erm A ou erm C Streptococcus pneumoniae Streptococcus hemoliticos Efluxo (mecanismo complexo) Quinolonas Hiperprodução de Amp C (decorrente da alta produção de beta lactamases cromossômicas induzíveis) ** Pseudomonas aeruginosa Topoisomerase II Topoisomerase IV Quinolonas Gene gyr A gyr B Streptococcus pneumoniae ESBL (esbl) Cefalosporinas 3ª Geração Monobactâmico Cefalosporinas 4ª Geração Amp C E. Coli Klebsiela spp Observações: * Staphylocccus aureus, ECN, Strepto app com “resistência constitutiva” são resistentes à Eritromicica e à Clindomicina e os isilados com “resistência induzível” são resistentes à Eritromicina, mas sensíveis à Clindamicina, “in vitro”, mas não “in vivo”. A Terapia Pode Resultar em Falha * Diminuição da permeabilidade por perda de porinas (sensibilidade ao Imipenem e resistência ao Meropenem – sensibilidade às Cefalosporinas e 3ª Geração, resistência às Carbapenemas). Produção de Metalo-betalactamase (MBL): Hidrolizam o Imipenem. AB - Antibióticos
  173. 173. MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA DOS AB Local de Ação Antibiótico Mutação Cromossômica Prod. do Plasmídeo Ação do Plasmídeo Ribossoma Cloranfenicol Alt. Da fração 23 S ribiss. Do ARN Acetiltransferase Destoxicação (acetilação do gr – OH) Tetraciclinas > do efluxo por amplificação (repetição) do gene Membrana protéica Efluxo do fármaco Eritromicina Baixa afinidade da proteína ribossômica, alteração do fragmento 23 S ribossôma do ARN Metilase Metilação do fragmento 23 S ribossomal Aminoglicosídeos Baixa afinidade da proteínas ribossomal; metilação do fragmento 16 S do ribossoma do ARN Baixa afinidade O-fosfotransferase O-adeniltransferase N-acetiltransferase Interferência com a ligação do AB Síntese da Membrana celular b-lactâmicos Baixa afinidade das proteínas De ligação. Aumento das b-lactamases D-ciclosporina Redução do transporte - - Membrana Polimixina ? (rara) - - Síntese de Fosfato Sulfonamidas Baixa afinidade da dihidropteroato sintetase Síntese resistentes às sulfonamidas Enzimas resistentes Trimetoprima Timidina Autotrófica Dihidrofalato redutase resistente ADN Girase Ac. Nalidixico Novobiocina Girase de baixa afinidade Polimerase Rifampicina Baixa afinidade da b-subunidade - - AB Antibióticos
  174. 174. ANÁLISES E PESQUISAS BACTERIOLÓGICAS Nome: Clínica doDr. Material : ] Cultura – Bactéria (s) isolada (s) : ANTIBIOGRAMA ( Com Antibióticos Disponíveis no Brasil) ANTIBIÓTICOS PENICILINAS PENICILINA NATURAL: BENZIL PENICILINAS (BENZETACYL) FENOXIMETIL PENICILINAS (MERACILINA) PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS: AF- AMINOPENICILINAS (AMPICILINA) (Amoxacilina) ISOXALIL PENICILINAS (Staficilin-N) UREÍDO PENICILINAS (Tazobactan) AMPICILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Clavulin) AMPICILINA + SULBACTAM (Unasyn) TIRCARCILINA + Ac. CLAVULÂNICO (Tiementin) PIPERACILINA + TAZOBACTAN (Tazocin) CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINA 1a GERAÇÃO (CEFALEXINA) 2a GERAÇÃO (ZINNAT.) 3a GERAÇÃO (CLAFORAN) 4a GERAÇÃO (MAXCEF, CEFROM) CARBAPENEMAS IMIPENEM – CILASTATINA (TIENAM) MEROPENEM MONOBACTÂMICO AZTREONAM (AZACTAM) AMINOGLICOSÍDEOS AMICACINA (NOVAMIN) ARBECACINA (HARBECACIN) ESPECTINOMICINA (TROBICIN) GENTAMICINA (GARAMICINA) NETILMICINA (NETROMICINA) TOBRAMICINA (TOBRAMINA) GLICOPEPTÍDEOS TEICOPLANINA (TARGOCID) VANCOMICINA (VANCOCIN) RIFAMICINAS RIFAMICINA (RIFALDIN)
  175. 175. MACROLÍDEOS AZITROMICINA (ZYTROMAX) CLARITROMICINA (KLARICID) DIRITROMICINA (DYNABAC) ERITROMICINA (ILOSONE) ESPIRAMICINA (ROVAMICINA) MIOCAMICINA (MIDECAMIN) ROXITROMICINA (RULID) TELITROMICINA (KETEC) LINCOSAMIDAS LINCOMICINA (FRADEMICINA) CLINDAMICINA (DALACIN-C) CLORANFENICOL CLORANFENICOL (QUEMICETINA) TRIANFENICOL (GLITISOL) TETRACICLINAS TETRACICLINA (TETRACICLINA,VIBRAMICINA) FOSFOMICINA FOSFOMICINA TROMETANOL (MONURIL) OUTRAS DROGAS MUPIROCINA (BACTROBAN) PRISTINAMICINA (PIOSTACINA) QUINUSPRISTINA + DALFOPRISTINA (SINERCID) QUIMIOTERÁPICOS ANTI – INFECCIOSOS LINEZOLIDA (ZYVOX) METRONIDAZO (FLAGYL) SECNIDAZOL (SECNIDAL) SULFAMETOXAZOL – TRIMETROPINA (BACTRIM) QUINOLONAS 1ª GERAÇÃO: ÁC. NALIDÍXICO (WINTOMYLON) ÁC. PIPEMÍDICO (PIPUROL) ROSOXACINA (ERADACIL) QUINOLONAS 2a GERAÇÃO: CIPROFLOXACINA (CIPRO) GATIFLOXACINA (TEQUIN) LOMEFLOXACINA (MAXAQUIN) MOXIFLOXACINA (AVALOX) NORFLOXACINA (FLOXACIN) OFLOXACINA (FLOXTRAT) PEFLOXACINA. (PEFLACIN) OBSERVAÇÕES : S = SENSÍVEL; R= RESISTENTE ; NT= NÃO TESTADO. ....................................................................................................................................................... EXAMINADOR
  176. 176. S CH2 NH C C CH2 C N COOH O Núcleo Central Penicilinas S NH C CH2 C N COOH C O Núcleo Central Cefalosporinas BETA-LACTÂMICOS
  177. 177. BETA-LACTÂMICOS NH OCH3 C C C N O C CH2 COOH Núcleo Central Cefamicinas C NH C C C S HO C N O COOH Núcleo Central Carbapenemas
  178. 178. BETA-LACTÂMICOS H3N C C N SO3 O Núcleo Central Monobactâmicos
  179. 179. PENICILINAS S H CH3 R N CH CH C Amidase CH3 C N C COOH O Beta-Lactamases (AC. 6 AMINOPENICILÂNICO) H O C C H BENZIL-PENICILINA O C C C N O CH3 OXACILINA
  180. 180. PENICILINAS H O C C NH2 ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA ( AMPICILINA ) H O HO C C NH2 ALFA-AMINOBENZIL PENICILINA ( AMOXICILINA )
  181. 181. CEFALOSPORINAS S R1 C NH C O CH2 R2 COOH R1 e R2 ( AC. 7 AMINOCEFALOSPORÂNICO ) A. 1ª Geração: Cefalotina, Cefalexina, Cefazolina, Cefradina, Cefapirina. B. 2ª Geração: Cefamandol, Cefoxitina, (Cefamidina). C. 3ª Geração: Cefoperazona, Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftazidima. D. 4ª Geração: Cefepima, Cefopiroma.
  182. 182. Glicopeptídeos: Vancomicina e Teicoplanina. Tetraciclinas: Tetraciclina, Oxitetreciclina, Doxiciclina, Minociclina. Cloranfenicol: Cloranfenicol, Tianfenicol. Macrolídeos: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Miocamicina. Lincosamidas: Lincomicina e Clindamicina Estreptograminas: Quinuspristina-Dalfopristina. Bacitracina e Polimixinas Aminoglicosídeos: Neomicina, Amicacina, Gentamicina, Tobramicina, Netilmicina, Espectinomicina. OUTRAS DROGAS
  183. 183. 2001 - PADRÕES DE RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS BACTÉRIAS ANTIMICROBIANOS E. coli / Salmonella spp ------------- ----------------- K. pneumoniae AMPICILINA, CARBENICILINA Enterobacter spp AMPICILINA, CEFALOTINA P. mirabilis TETRACICLINAS, NITROFURANTOINAS S. marcescens AMPICILINA, CEFALOTINA e TETRACICLINAS Enterococcus spp PENICILINA, CEFALOTINA
  184. 184. Bactérias Resistência Intrínseca Enterobactérias Penicilina G, Vancomicina e Teicoplanina, Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina, Clindamicina, Linezolida, Quinuspristina/Dalfopristina, Mupirocina, Ácido Fusídico. Acinetobacter baumannii Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, (Cefalotina, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxil, Cefradina, Cefapirina) Pseudomonas aeruginosa Ampicilina, Amoxicilia/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefalosporinas de 2ª Geração, (Cefoxitina, Cefotetam, Cefmetazol, Cefuroxima, Cefamandol, Cefaclor, Cefetamet, Cefprozil), Cefotaxima, Ceftriaxona, Ácido Nalidixico, Sulfametoxazol-Trimetoprima Burkholderia capacia Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas de 1ª Geração, Colistina e/ou Polimixina B, Aminoglicosídeos (Amicacina, Gentamicina, Netilmicina, Kanamicina) Stenotrophomonas maltophilia Todos os beta-lactâmicos – Penicilinas, Cefalosporinas, combinados com inibidares de Beta-Lactamase, Monobactam, Carbapenens, (Imipenem, Meropenem, Ertapenem) -, Exceto Ticarcilina/Ácido Clavulânico, Aminoglicisídeos Klebsiella spp. Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina Citrobacter diversus Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina, Ticarcilina Citrobacter freunddii Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefoxitina 2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia
  185. 185. Bactérias Resistência Intrínseca Enterobacter spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefoxitina Morganella morganii Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína Providencia spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Gentamicina Proteus mirabilis Colistina, Nitofurantoína, Tetraciclina Proteus vulgaris Ampicilina, Amoxicilina, Cefuroxima, Cefalotina, Colistina, Nitrofurantoína Serratia spp. Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefuroxima, Colistina Serratia marcescens Ampicilina, Amoxicilina, Amoxicilina/Ácido Clavulânico, Cefalosporinas de 1ª Geração, Cefuroxima, Colistina, Nitrofurantoína Campylobacter jejuni Campylobacter coli Sulfametoxazol-Trimetoprima 2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont. Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia
  186. 186. Bactérias Resistência Intrínseca Haemophilus influenzae Penicilina G, Eritromicina, Clindamicina Moraxella Catarrhalis Trimetoprima Gram – Positivos Aztreonam, Colistina, Ácido Nalidixico Estreptococcos Ácido Fusídico, Aminoglicosídeos (em baixas concentrações) Streptococcus pneumoniae Trimetoprima, Aminoglicosídeos Staphylococcus aureus resistente à Oxacilina Todos os Betalactâmicos Enterococos Penicilina G, Carbenicilina, Ticarcilina, todas as Cefalosporinas, Aminoglicosídeos (exceto altos níveis) Enterococcus faecalis Quinopristina/Dalfopristina Listeria Cefalosporinas de 3ª Geração, Ciprofloxacina, Norfloxacina Oplustil, C. – USP, 2005 - 2006 2006 – AVALIAÇÃO DA RESISTÊNCIA AOS ANTIMICROBIANOS ... Cont. Resistência intrínseca típica de algumas bactérias mais frequentemente isoladas no laboratório de microbiologia
  187. 187. Padrões de resistência intrínseca aos antimicrobianos • Klebsiella pneumoniae: ampicilina e carbenicilina; • Enterobacter sp: ampicilina e cefalotina; • Proteus mirabilis: tetraciclina e nitrofurantoína; • Serratia marcescens: ampicilina, cefalotina e tetraciclina; • Enterococcus sp: penicilina, cefalotina e estreptograminas; • E. coli e Salmonella sp: não há resistência intrínseca, devendo-se testar drogas de escolha para Gram negativos, embora seja totalmente imprópria a utilização de Macrolídeos e outras substâncias antimicrobianas de ação exclusiva sobre Gram-positivos
  188. 188. ANTIMICROBIANOS ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTINFECCIOSOS E NOMES COMERCIAIS NO BRASIL 2013 Parte V PROFº. DRA. ANA CLAUDIA CAMARGO CAMPOS
  189. 189. A. ANTIBACTERIANOS A.1. BETA LACTÂMICOS A.1.1. PENICILINAS A.1.1.1. Amoxicilina Amoxicilina, Amoxil, Hiconcil, Amoxifar, Amoxil BD, Cibramox, Novocilin, Novoxil, Polimoxil, Larocin, Amoxiped. A.1.1.2. Amoxicilina + Ácido Clavulânico Clavoxil, Clavulin, Novamox, Clavulin BD. A.1.1.3. Ampicilina Ampicilina, Amplacilina, Binotal, Ampicron, Ampifar, Ampispectrim, Ampitotal, Amplitor, Bacterion, Binopen, Cilipen, Gramcilina, Makrocilin, Ampicilase. A.1.1.4. Ampicilina + Sulbactam Unasyn, Unasyn oral. A.1.1.5. Carbenicilina Carbenicilina. A.1.1.6. Oxacilina Oxacilina, Staficilin N. A.1.1.7. Penicilina G Benzatina Ampiretard, Benzetacil, Longacilin, Penicilina G Benzatina. A.1.1.8. Penicilina G Cristalina Megapen, Penicilina G potássica cristalizada.
  190. 190. A.1.1.9. Penicilina G Procaína Benapen, Despacilin, Penicilina G procaína, Wycillin R. A.1.1.10. Penicilina V (Fenoximetil Penicilina potássica) Meracilina, Oracilin, Penicilina V, Pen-Ve-oral, Pen-ve-cidina. A.1.1.11. Ticarcilina + Ácido Clavulânico Timentin. A.1.1.12. Piperacilina + Tazobactan Tazocin. A.1.2. CEFALOSPORINAS . A.1.2.1. Primeira Geração A.1.2.1.1. Cefadroxil Cefadroxil, Cefamox, Drocef. A.1.2.1.2. Cefalexina Cefalexina, Keflex, Cefalexin. A.1.2.1.3. Cefalotina Cefalotina, Keflin neutro. A.1.2.1.4. Cefazolina Cefamezin, Kefazol.
  191. 191. . A.1.2.2. Segunda Geração A.1.2.2.1. Cefuroxima axetil Zinnat. A.1.2.2.2. Cefaclor Cefaclor, Ceclor, Ceclor AF. A.1.2.2.3. Cefoxitina Mefoxin, Cefoxitina sódica. A.1.2.2.4. Cefuroxima Zinacef. A.1.2.2.5. Loracarbef Lorabid. . A.1.2.3. Terceira Geração A.1.2.3.1. Cefamet pivoxil Globocef. A.1.2.3.2. Cefixima Plenax. A.1.2.3.3. Cefodizima Timecef.
  192. 192. A.1.2.3.4. Cefoperazona Cefobid. A.1.2.3.5. Cefotaxima Claforan. A.1.2.3.6. Cefoxitina Mefoxin. A.1.2.3.7. Ceftazidima Fortaz, Kefadim, Tazidem. A.1.2.3.8. Ceftriaxona Rocefin, Triaxin. A.1.2.3.9. Cefpodoxima Orelox. . A.1.2.4. Quarta Geração A.1.2.4.1. Cefepima Maxicef. A.1.2.4.2. Cefpiroma Cefron.
  193. 193. A.1.3. CARBAPENÊMICOS A.1.3.1. Imipenem – Cilastatina Tienam. A.1.3. Meropenem Meronem. A.1.4. MONOBACTÂMICOS A.1.4.1. Aztreonam Azactam. A.2. AMINOGLICOSÍDEOS A.2.1. Amicacina Amicacina, Amikin, Novamin. A.2.2. Espectinomicina Trobicin. A.2.3. Estreptomicina Estreptomicina. A.2.4. Gentamicina Garamicina, Gentamicina, Septopal, Amplomicina, Gentaplus, Gentaxil. A.2.5. Neomicina Neomicina. A.2.6. Netilmicina Netromicina.
  194. 194. A.2.7. Tobramicina Tobramicina, Tobrex. A.2.8. Arbecacina Harbekacin. A.3. MACROLÍDEOS A.3.1. Azitromicina Azitromin, Azitromicina, Zitromax. A.3.2. Claritromicina Klaricid, Claritromicina, Klaricid UD. A.3.3. Eritromicina Eritromicina, Ilosone, Pantomicina, Erytrex, Eryacnen, Eribiotic, Ilotrex, Eritrofar, Ilocin, Lisotrex, Ilotrex. A.3.4. Espiramicina Rovamicina. A.3.5. Miocamicina Midecamin. A.3.6. Roxitromicina Rotram, Rulid, Ritroxin, Roxitron, Ritromicina. A.3.7. Diritromicina Dynabac. A.3.8. Telitromicina Ketec.
  195. 195. A.4. QUINOLONAS 1ªgeração A.4.1. Ácido Nalidíxico Wintomylon. A.4.2. Ácido Oxolínico Urilim, Urigram. A.4.3. Ácido Pipemídico Balurol, Pipram, Pipurol, Uroxina. 2ªgeração A.4.4. Ciprofloxacina Ciprofloxacina, Cipro, Ciflox, Ciprex, Procin, Quinoflox, Cicloxan. A.4.5. Gatifloxacina Tequin. A.4.6. Lomefloxacina Maxaquin. A.4.7. Norfloxacina Floxaquin, Floxinol, Noracin, Respexil, Uroflox, Chibroxin, Uroplex. A.4.8. Levofloxacina Levaquim.
  196. 196. A.4.9. Moxifloxacina Avalox. A.4.10. Ofloxacina Floxtat, Ofloxan, Oflox, Ofloxacina. A.4.11. Pefloxacina Peflacin. A.5. TETRACICLINAS A.5.1. Doxiciclina Vibramicina, Doxiciclina. A.5.2. Minociclina Minomax. A.5.3. Oxitetraciclina Terramicina. A.5.4. Tetraciclina (Cloridrato e Fosfato) Ambra-Sinto, Infex, Statinclyne, Tetraciclina, Tetrex.
  197. 197. A.6. SULFONAMIDAS A.6.1. Sulfadiazina Sulfadiazina, Sulfadiazima de prata. A.6.2. Sulfadoxina Fansidar. A.6.3. Sulfametoxazol-Trimetoprima (Cotrimoxazol) Bactrim, Bactrim F, Infectrin, Infectrin F, Assepium, Bactricin, Bactrisan, Bactoprim, Baxapril, Benectrim, Duoctrim, Ectrim, Espectrin, Imuneprin, Infectracin, Leotrim, Lupectrin, Metorprin, Neotrin, Quiftrim, Roytrim, Septiolan, Silpin, Sulfametoxazol-Trimetoprim, Teutrin, Trimexazol. A.7. GLICOPEPTÍDEOS A.7.1. Teicoplanina Targocid. A.7.2. Vancomicina Vancomicina, Vancocina. A.8. OUTROS ANTIMICROBIANOS ANTIBACTERIANOS A.8.1. Ácido Fusídico Verutex. A.8.2. Clindamicina Dalacin-C. A.8.3. Lincomicina Frademicina, Lincomicina, Lincoplex, Macrolin.
  198. 198. A.8.4. Cloranfenicol Cloranfenicol, Cloromicetina, Quemicetina, Sintomicetina, Farmicetina, Clorfenil, Neo-fenicol. A.8.5. Fosfomicina Trometanol Monuril. A.8.6. Metronidazol Flagyl, Metronidazol, Metronix. A.8.7. Mupirocina Bactroban. A.8.8. Nitrofurantoína Macrodantina, Urofuran, Furoxona, Furadantina. A.8.9. Rifamicina Rifocina, Rimactan. A.8.10. Secnidazol Secnidal. A.8.11. Tianfenicol Glitisol, Flogotisol. A.9. ESTREPTOGRAMINAS A.9.1. Pristinamicina Piostacina. A.9.2. Quinuspristina – Dalfopristina Synercid.
  199. 199. A.10. METENAMINA Sepurin, Urosalin, Cystex. A.11. LINEZOLIDA Zyvox. A.12. ROSOXACINA Eradacil. B. ANTIFÚNGICOS B.1. ANFOTERICINA B (DESOXICOLATO) Anfotericina B, Fungizon. B.2. ANFOTERICINA B (DISPERSÃO COLOIDAL) Anphocil. B.3. ANFOTERICINA B (LIPOSSOMAL) Ambisome. B.4. CETOCONAZOL Cetoconazol, Candoral, Cetonax, Cetonil, Cetozol, Fungoral, Ketocon, Ketonan, Nizoral. B.5. FLUCONAZOL Fluconazol, Flunazol, Lertus, Monipax, Zoltex. B.6. FLUCITOSINA Ancotil.
  200. 200. B.7. GRISEOFULVINA Fulcin, Sporostatin. B.8. ITRACONAZOL Itraconazol, Itranax, Sporanox. B.9. TERBINAFINA Lamisil. C. ANTIVIRAIS C.A. ANTIVIRAIS pp ditos C.A.1. ACICLOVIR Aciclovir, Aviral, Zovirax. C.A.2. AMANTADINA Mantidan. C.A.3. CIDOFOVIR * não disponível no Brasil. Vistide. C.A.4. FANCICLOVIR Famvir, Famvir-P. C.A.5. FOSCARNET Foscavir.
  201. 201. C.A.6. GANCICLOVIR Cymevene. C.A.7. INTERFERON-ALFA Interferon alfa 2b humano, Intron-a, Inter-if. C.A.8. INTERFERON-ALFA 2A Roferon A. C.A.9. INTERFERON-ALFA 2B Interferon alfa-2b humano, Intron-a, Inter if. C.A.10. INTERFERON BETA 1-b Betaferon. C.A.11. RIBAVIRINA Virazole. C.A.12. VALACICLOVIR Valtrex. C.B. ANTI-RETROVIRAIS C.B.1. ABACAVIR Ziagenavir. C.B.2. LAMIVUDINA – (3TC) Epivir, Biovir. C.B.3. ZALCITABINA (ddC) Hivid.
  202. 202. C.B.4. ZIDOVUDINA (ZDV ou AZT) Retrovir, Biovir ZDV. C.B.5. DELAVIRDINA (DLV) Rescriptor. C.B.6. EFAVIRENZ (EFZ) Stocrin. C.B.7. NEVIRAPINA Viramune. C.B.8. ADEFOVIR * não disponível no Brasil. Preveon. C.C. INIBIDORES DA PROTEASE (IP) C.C.1. AMPRENAVIR * não disponível no Brasil. Agenerase. C.C.2. INDINAVIR Crixivan. C.C.3. NELFINAVIR (NLF) Viracept. C.C.4. RITONAVIR (RTV) Norvir.
  203. 203. D. ANTITUBERCULOSOS D.1. PRIMEIRA LINHA (RHZ) Rifampicina (R) + Hidrazida ou Isoniazida (H), e Pirazinamida (Z). D.2. SEGUNDA LINHA (SEMZ) Estreptomicina (S), Etionamida (E), Etambutol (M), Pirazinamida (Z). D.3. TERCEIRA LINHA Associação de drogas após exames culturais e teste de sensibilidade. D.4. ÁCIDO PARA-AMINO SALICÍLICO (PAS) PAS. D.5. CICLOSERINA Cicloserina. D.6. ESTREPTOMICINA Estreptomicina. D.7. ETAMBUTOL Etambutol. D.8. ETIONAMIDA Etionamida. D.9. ISONIAZIDA (HIDRAZIDA) Isorifampicina.
  204. 204. D.10. PIRAZINAMIDA Pirazinamida. D.11. RIFAMPICINA Rifampicina, Rifaldin. D.12. TERIZIDONA (V) Terizidona. D.13. TIOACETAZONA (T) Tioacetazona. D.14. OUTRAS DROGAS TUBERCULOSTÁTICAS D.14.1. Kanamicina D.14.2. Amicacina D.14.3. Capreomicina D.14.4. Rifabutina D.14.5. Rifapentina D.14.6. Quinolonas
  205. 205. -Drogas a Serem Evitadas Na Gestação: ( A, B, C, D, ...X ) . Aciclovir, PAS, Amantadina, Amicacina, Aztreonan, Canamicina, Carbazona, Ceftriaxona, Cetoconazol, Ciprofloxacina, Claritromicina, Cloranfenicol, Clortetraciclina, Diritromicina, Esparfloxacina, Espiramicina, Estreptomicina, Flucitosina, Fluconazol, Ganciclovir, Gentamicina, Griseofuluina, Indoxiuridino, Imipenen, Indinavir, Interferon a, b,g, Iodo, Iodopovidona, Levofloxacina, Lomefloxacina, Mebendazol, Metenamina, Miconazol, Moxalactam, Minociclina, Nevirapina, Norfloxacina, Novobiocina, Oxitetracilina, Pamoato de Pirantel, Pamoato de Pirvinio, Paromomicina, Pentamidina, Primetamina, Quinina, Quinolonas, Ribavirina, Rifampicina, Teicoplanina, Tiabendazol, Muitas Vacinas, Vancomicina, Vidarabina, Zidovudina. Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz
  206. 206. . Qualquer Substância Administrada à Mãe Tem o Potencial de Ultrapassar a Barreira Placentária e Exercer Atividade Sobre o Feto, a Menos Que Seja Metabolizada ou Modificada. O Transito de Substâncias Entre Mãe e Feto Estabelece-se em Torno da 5ª Semana de Gestação Sendo que as Moléculas de Baixo Peso Molécula Transitam Livremente, Dependendo Apenas do Gradiente de Concentração. Acredita-se que no Período de Fertilização e Implantação ( 17 dias ) as Drogas Tóxicas Tenham um Efeito Tudo ou Nada! No Período da Organogênese ( 18 a 56 dias ) a Suscetibilidade às Malformações é Máxima, Sendo o Período Teratogênico Clássico. . Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz Na Gestação
  207. 207.  O Conhecimento dos Efeitos das Drogas Ingeridas pela Nutriz Sobre Criança é Limitado.  Apesar de Haver Muitos Estudos Sobre as Concentrações de Medicamentos no Leite Materno os Ensaios são Limitados em Número e em Adequação Metodológica. Há Relatos de Problemas, Mas Não se a Droga For Inócua. Reações Alérgicas São Possíveis, Mas Raras.  Microbiota Intestinal do Recém-nascido, Além de Diferentes Graus de Toxicidade Para Outros Locais Têm Sido Descritas. Antimicrobianos na Gestante e na Nutriz Na Amamentação
  208. 208. Antibióticos na Lactação As Drogas Não Citadas São Provavelmente, Seguras __ Ou Ainda Não Existem Dados. Ácido Nalidíxico ( Hemólise em Neonatos ) Ampicilina ( Candidiase e Diarréia ) Azitromicina ( A Droga se Acumula no Leite ) Ciprofloxacina ( Não Usar, Riscos Potenciais ) Clindamicina ( Diarréia ) Clofazima ( Hiper Pigmentação do Bebê ) Cloranfenicol ( Riscos Teóricos, Cautela ) Dapsona ( Anemia Hemolítica ) Didanosina e Diritromicina Não Há Dados Esparfloxacina e Espectinomicina Não Há Dados Metronidazol ( Diarréia ) Nitrfurantoina ( Hemólise ) Penicilina ( Alergia, Evitar ) Rimantadina ( Efeitos Adversos em Ratos, Altas Concentrações no Leite, Evitar ) Sulfixazol ( Hemólise ) Zalcitabina ( Altas Concentrações no Leite, Evitar ) Zidovudina ( Alta Excreção no Leite , Evitar )
  209. 209. ASSOCIAÇÃO DE ANTIMICROBIANOS 1. Quando há sinergismo: - Sulfmetoxazol + Trimetoprim - Penicilina + Aminoglicosideo 2. Ampliação de espectro: - Infecções polimicrobianas - Pacientes neutropênicos - Infecção grave por bactérias desconhecida - Choque séptico - Endocardite aguda - Pneumonia por aspiração 3. Prevenção de resistência bacteriana: - Tuberculose - Hanseníase 4. Resposta insatisfatória como uma única droga: - Infecção grave por Pseudomonas - Brucelose - Endocardite por Enterococo
  210. 210. BIBLIOGRAFIA CONSULTADA Barros, E. et alli - ANTIMICROBIANOS – Consulta rápida. Artes Médicas, 3a ed, 2001. Murray, D. et alli – MICROBIOLOGIA MÉDICA. Guanabara Koogan, 4a ed, 2004. Tavares, W. – MANUAL DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTI-INFECCIOSOS. Livraria Atheneu, 3a ed, 2001.
  211. 211. Instituto Health ANTIMICROBIANOS Comentários (parte VI) Prof. Dra. Ana Claudia Camargo Campos
  212. 212. Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos  Ainda há um atual descrédito em nosso meio com essa técnica laboratorial considerada como muito importante e um dos pontos de apoio da medicina mundial, doenças infecciosas bacterianas, principalmente nos Estados Unidos e Europa.  Os métodos laboratoriais empregados para o antibiograma são todos confiáveis, alguns mais sofisticados, consequentemente, mais caros, mas, nem por isso os mais simples e baratos deixam de ser úteis, quando empregados de maneira correta, com rigor em suas etapas.
  213. 213. Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos  A difusão foi o método mais utilizado em nossos laboratórios de análises clínicas, incluindo as de hospitais, seguindo orientações internacionais não muito claras, com falta de padronização – apresentando falsas resistências (número de germes inoculados, constituição dos meios de cultura, discos utilizados nos testes)  Além de falhas na escolha da droga antimicrobiana, leitura e interpretação geraram a desconfiança hoje observada pelos médicos mais antigos.
  214. 214.  Os antimicrobianos não eram, também, farmacologicamente, muito bem conhecidos. Aqueles que poderiam ser depressores da ação imunitária (Rifamicina, Ácido Fusídico, Cloranfenicol, Cotrimoxazol, Tetraciclinas), como os estimuladores da fagocitose e ação antimicrobiana aumentada no soro (Eritromicina e Clindamicina);  Aqueles que poderiam determinar em maior grau as reações de hipersensibilidade alérgica, as infecções positivas entre as drogas (entre si e com outras substâncias medicinais como Penicilinas e Ácido Acetil Salicílico, e as negativas, como Ampicilina e corticóides), a toxidade aumentada: Aminoglicosídeos e Ácido Etacrínico (otológicas) – Gentamicina e Cefalotina (Nefrotoxidade), Tetraciclinas e Riboflavina (Fotossensibilidade), etc. Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
  215. 215.  Não se conhecia a necessidade da retirada de tecido fibroso, cálculos, esquírolas ósseas, queimados para que os antimicrobianos pudessem entrar em contato direto com as bactérias em lugares ricos em ácido fólico, como ocorre sempre com Enterococcus faeccalis, por exemplo.  As presenças de colônias mutantes não eram levadas muito a sério nos testes. Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos
  216. 216. Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos  Infecções urinárias por Proteus. sp – sensível ao Cloranfenicol “in vitro” (pela diluição ou difusão) não respondiam ao fármaco, no tratamento, provavelmente, pela sua baixa eliminação pelo aparelho urinário.  Não se atentava para os biofilmes e as infecções simultâneas por cocos, – Staphylococcus spp e Streptococcus pyogenes: Na orofaringe, com os primeiros elaborando Beta-lactamases, protegendo os outros da ação de Penicilinas ou Cefalosporinas, contradiziam “in vivo” resultados muitas vezes observados “in vitro”.
  217. 217. Comentário Sobre o Antibiograma e Emprego de Antimicrobianos  As tabelas de observação de sensibilidade e/ou resistência não tinham análises críticas para cada droga e espécies bacterianas em milhares de casos clínicos para que se formulassem regras precisas anualmente corrigidas pela C.L.S.I. (Clínical Laboratory Standards Institute antes conhecida como NCCLS).
  218. 218. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Barros, C. Et aL. – Antimicrobianos, Consulta Rápida. Artmed 3ª edição Porto Alegre. 2001. Tavares, (N). - Antibióticos e Quimioterápicos Anti-infecciosos. Guanabara, 3ª edição Do. Atheneu. 2001. Trabulsi, L.R. Et aL. – Microbiologia, 3ª edição. Atheneu. 1998. Javets, Brooks, G.F. Et. aL. – Microbiologia Médica. 3ª edição. Guanabara. Koogan. 2000. Tortora, G. J. Et. aL. Microbiologia. 6ª edição. Artmed. 2000. Murray, P.R. Et. Al. Microbiologia Médica. 4ª edição. Guanabara/ Koogan. 2004.
  219. 219. Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev. 2001; 14(4):933-51. Acessível em: http://cmr.asm.org/cgi/reprint/14/4/933 Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39(6):1211-33. Acessível em: http://aac.asm.org/cgi/reprint/39/6/1211 Furtado GH, Martins ST, Coutinho AP, Soares GM, Wey SB, Medeiros EA. Incidence of vancomycin-resistant Enterococcus at a university hospital in Brazil. Rev Saúde Pública. 2005;39 (1): 41-6. Acessível em: http://www.scielo.br/pdf/rsp/v39n1/06.pdf Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 135-136. Acessível em: http://jac.oxfordjournals.org/cgi/reprint/40/1/135 Jacoby GA. Mechanisms of resistance to quinolones. Clin Infect Dis. 2005 Jul 15;41 Suppl 2:S120-6. Acessível em: http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v41nS2/34937/34937.web.pdf
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  222. 222. Obrigada! Contato: Instituto Health institutohealth@gmail.com anaucg@yahoo.com.br

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