2. Factor de riesgo y
enfermedad vascular
Un FACTOR DE RIESGO
CARDIOVASCULAR es cualquier situación
cuya presencia en un individuo se asocia con
una probabilidad aumentada de padecer
una ENFERMEDAD VASCULAR.
El RIESGO CARDIOVASCULAR es la
probabilidad que tiene una persona de
presentar una enfermedad cardiovascular ó
coronaria en un período de tiempo
determinado, que generalmente se fija en 5
ó 10 años.
3. Impacto real de la
morbimortalidad por enfermedades
cardiovasculares en España
• 131.710 muertes por enfermedades del
aparato cardiocirculatorio.
• 39.513 muertes por AVC.
• 38.196 muertes por EC.
• 5 millones de estancias hospitalarias por
enfermedades del aparato circulatorio.
4. Factores de riesgo
cardiovascular “clásicos”
• Hipertensión arterial
• Hombres > 55 años, Mujeres > 65 años.
• Tabaquismo
• Dislipemia
• Antecedentes familiares de enfermedad
cardiovascular prematura
• Obesidad abdominal
• Proteina C reactiva
• Diabetes Mellitus (para algunos autores ya es una
enfermedad vascular y no sólo un factor de riesgo)
5. Factores de Riesgo
Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN:
GRUPO A: su corrección ha demostrado
ser eficaz en la prevención del FRCV
TABAQUISMO DROGODEPENDENCIA
COLESTEROL LDL HIPERTENSIÓN
HIPERTROFIA VENTRÍCULO
IZQUIERDO
DIETA RICA EN GRASA Y
COLESTEROL
FACTORES
TROMBOGÉNICOS
PROTEINA C REACTIVA
6. Factores de Riesgo
Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN:
GRUPO B: su tratamiento es probable que
disminuya el FRCV
DIABETES MELLITUS SEDENTARISMO
COLESTEROL HDL OBESIDAD
POSTMENOPAUSIA
7. Factores de Riesgo
Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN:
GRUPO C: su corrección podría suponer
una disminución del FRCV
FACTORES PSICOSOCIALES ESTRÉS
DEPRESIÓN TRIGLICÉRIDOS
HOMOCISTEÍNA
CONSUMO EXCESIVO
ALCOHOL
OXIDACIÓN LIPOPROTEÍNAS
8. Factores de Riesgo
Cardiovascular (frcv)
CLASIFICACIÓN:
GRUPO D: no pueden ser modificados
EDAD SEXO (masculino)
HISTORIA FAMILIAR DE
ENFERMEDAD CORONARIA
PRÉCOZ
9. Factores de Riesgo
Cardiovascular (frcv)
DIABETES GRIPE
COLESTEROL ANTECEDENTES FAMILIARES
HTA SEDENTARISMO
TABAQUISMO DIETA INADECUADA
EDAD FRECUENCIA CARDIACA
OBESIDAD ABDOMINAL ESTRÉS
ACO GENÉTICA
SEXO ETNIA
DROGAS PCR
FIBRINÓGENO
10. Objetivos de la prevención
cardiovascular
• Reducir la incidencia de eventos clínicos CV primeros o
recurrentes (prevención primaria y secundaria).
• Prevenir la discapacidad y la muerte prematura.
• Mediante:
• cambios en el estilo de vida;
• manejo o control de los factores de riesgo CV;
• tratamientos farmacológicos apropiados.
Guía Europea de Prevención CV en la práctica clínica.
Adaptación Española del CEIPC (Comité Español Interdisciplinario de Prevención CV), 2004.
11. Prioridades en prevención
cardiovascular
1.- Pacientes con enfermedad coronaria, enfermedad arterial
periférica ó enfermedad cerebrovascular arterioesclerótica.
2.- Pacientes asintomáticos pero con alto riesgo por tener:
a) varios factores de riesgo que dan lugar a un riesgo alto
b) valores muy elevados de un solo factor de riesgo (por
ejemplo una HTA severa ó una Hiperlipemia severa)
c) diabetes tipo 1 con microalbuminuria ódiabetes tipo 2.
3.- Familiares de primer grado de pacientes con enfermedad
vascular precoz.
4.- Familiares de primer grado de individuos de muy alto riesgo.
5.- El resto de los pacientes.
13. OBESIDAD
• Estudio SEEDO en 4 CC.AA.:
prevalencia de obesidad (IMC ≥ 30
kg/m2
)
en personas de 25 a 60 años del 14%.
• Obesidad > 30 kg/m2
:
• total España: 13,32%,
• hombres: 13.01%, y
• mujeres: 13,61%.
22. DIABETES
• La prevalencia poblacional de diabetes
mellitus (la mayoría diabetes tipo 2) es
aprox. el 10% en España.
• Diabetes mellitus: supone en España un
8,91%.
23. En caso de diabetes
• Es preciso controlar el consumo de alimentos que
contienen hidratos de carbono complejos.
• Hay que evitar el consumo de alimentos dulces.
• Se pueden utilizar los aditivos edulcorantes como la
sacarina, aspartamo, acesulfame-k, etc., en
sustitución del azúcar.
• Se pueden introducir en la dieta bebidas refrescantes
light, mermeladas sin azúcar, etc.
24. OBJETIVOS EN DM
Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la práctica clínica.
Adaptación Española del CEIPC (Comité Español Interdisciplinario de Prevención Cardiovascular), 2004.
30. SEDENTARISMO
• Un 40% de la población mayor de 16 años no
hace ningún ejercicio físico,
ni durante la actividad principal ni durante el
tiempo libre.
• En la última década la prevalencia de
sedentarismo en el tiempo libre ha
disminuido, pero ha aumentado la cantidad
de tiempo libre dedicado a actividades
sedentarias como ver la televisión o conducir.
31. Sedentarismo
• Todos los trabajadores con RCV alto deben ser aconsejados y
apoyados para incrementar su actividad física.
• Intervención:
• Ejercicios aeróbicos mínimo 30 min. 4 ó 5 veces por semana.
• Aumentar la actividad de su vida cotidiana en tareas.
• En trabajadores con enfermedad cardiovascular:
• diagnóstico clínico + prueba esfuerzo,
• ejercicio recomendado: caminar.
33. El ejercicio físico y las
ECV
• Llevar un estilo de vida activo, con un nivel
moderadamente alto de ejercicios aeróbicos, puede
reducir las posibilidades de contraer ECV.
• Realizar 4 horas a la semana de ejercicio físico
reduce el riesgo de padecer afecciones cardíacas.
• Ayuda a recuperarse de las enfermedades cardíacas,
mediante rehabilitación basada en programas de
ejercicio.
34. TABACO
• El tabaco fue el responsable en el año 2001 en España
de:
• 6.730 muertes por cardiopatía isquémica
• 4.836 por enfermedad cerebrovascular
• 27% de las muertes coronarias y 28% de las muertes
cerebrovasculares en hombres
• 4% de las muertes coronarias y el 3% de las muertes
cerebrovasculares en mujeres.
35. Stress mental y
depresión
• Debe ser considerado como un factor
modificable
• Estimulo adrenérgico incrementa el consumo
de oxigeno del corazón
• Vasoconstricción, disfunción endotelial,
arritmias ventriculares, síndrome metabólico
• La depresión asociada con el doble de
hipertensión, y un incremento de eventos
vasculares.
36. Tabla del efecto de los
nutrientes sobre el riesgo
cardiovascular
37. Influencia de las
grasas en rcv
•Es más importante valorar el tipo de ácido graso
(longitud y grado de insaturación) consumido que el
total ingerido.
•Los ácidos grasos determinan:
• las concentraciones de lípidos plasmáticos
• la susceptibilidad oxidativa de las LDL
• el proceso de trombogénesis.
38. Influencia de las
grasas en rcv
• AGSaturados:
• Presentes en alimentos de origen animal y en
algunos alimentos de origen vegetal.
• Promueven un incremento de los niveles
séricos de colesterol total y concretamente
de las LDL.
• Altos niveles de LDL en el plasma
constituyen un importante factor de riesgo de
ECV.
39. Influencia de las
grasas en rcv
• AGMonoinsaturados:
• Presentes en aceite de oliva y frutos secos.
• Los AGMI tienen un efecto protector frente a las
ECV:
• reducen los niveles de colesterol LDL y
• aumentan los niveles de colesterol HDL.
• Las dietas ricas en AGMI son las que producen el
perfil lipídico más favorable para la prevención de
las ECV.
40. DISLIPEMIA
•Prevalencia de dislipidemia (aumento del CT, TG o
DM) del 24% en pacientes atendidos en las
consultas de AP.
•El grado de tratamiento farmacológico de la
dislipemia en las consultas españolas es
moderadamente alto (73%).
•El grado de control con criterios del National
Cholesterol Education Program-Adult Treatment
Panel III (NCEP-ATP III) es bajo; sólo uno de cada
tres dislipémicos está controlado adecuadamente.
41. HIPERCOLESTEROLEMIA
• Un 18% de la población española de 35
a 64 años tiene una colesterolemia
> 250 mg/dl, y un 57,8% > 200 mg/dl.
42. Consejos generales sobre
nutrientes para conseguir una
dieta cardiosaludable
• Reducción de AGS, ácidos grasos trans y colesterol.
• Aumento de carbohidratos complejos y fibra
alimentaria.
• Disminución de azúcares simples.
• Moderación en el consumo de alcohol.
• Reducción de la ingesta de sal.
43. Prioridades en el
tratamiento
1. Pacientes con ECV establecida.
2. Sujetos asintomáticos de alto riesgo:
• varios FRCV que den lugar a un riesgo alto (≥ 5%);
• un solo factor de riesgo muy elevado (CT ≥ 320 mg/dl o
LDL ≥ 240 mg/dl; HTA ≥ 180/110 mmHg);
• pacientes con diabetes tipo 1 (+ MA) o tipo 2.
1. Familiares próximos (padres o hermanos) con ECV o de muy
alto riesgo.
44. TABLAS SCORE
Riesgo de muerte
cardiovascular para
países europeos de
baja mortalidad
cardiovascular
(basada en colesterol
total)
Bélgica, Luxemburgo, Suiza,
Italia, Grecia, Francia,
Portugal y España
45. En caso de HTA
• Hay que reducir la ingesta de sal.
• Se pueden usar especias, hierbas aromáticas y
adobos, para potenciar el sabor de las
preparaciones.
• Se recomienda utilizar preferentemente alimentos
frescos; los alimentos procesados (precocinados, en
conserva...) suelen contener sal añadida.
46. ¿Para qué sirven las tablas de
riesgo vascular?
1.- El objetivo fundamental es ayudarnos en la toma
decisiones para la intervención con fármacos en dos de
los principales factores de riesgo vascular: la HTA y la
HIPERCOLESTEROLEMIA especialmente cuando
están en grado moderado.
2.- Para “motivar” a los pacientes: podemos “mostrar”
a los pacientes lo que pasaría en un futuro si
modificara sus factores de riesgo.
47. Tablas de Riesgo
Cardiovascular:
Conceptos
¿Qué son las tablas de
riesgo?
Las TABLAS DE RIESGO VASCULAR son
métodos simplificados de calculo de riesgo
basadas en ecuaciones matemáticas
procedentes de distintas cohortes de
poblaciones seguidas durante un período de
tiempo (generalmente 5-10 años).
48. ESTRATIFICACIÓN
RCV
• El paciente con enfermedad cardiovascular o con un
riesgo de muerte cardiovascular ≥ 5% obtenido con la
tabla del SCORE determina un riesgo
cardiovascular alto.
• Una hipertensión arterial, dislipemia o tabaquismo y
un riesgo < 5% definen los criterios de riesgo
cardiovascular moderado.
• El concepto de riesgo cardiovascular bajo implica
la ausencia de factores de riesgo (tabaquismo,
hipertensión arterial, dislipemia, diabetes).
53. Tablas de Riesgo Cardiovascular:
Colesterol
total
Indice Col
total/ HDL
col
54. Tablas de Riesgo Cardiovascular:
- Tabla de riesgo del Proyecto SCORE
(Systematic Coronary Risk Evaluation).
Mide riesgo de mortalidad cardiovascular
global a 5 años. Dos tablas: una para paises
europeos de alto riesgo y otra para países de
bajo riesgo (España).
55. Tabla de riesgo del proyecto SCORE
(2003)
- Estima riesgo de mortalidad cardiovascular global a 5
años.
- Cohorte de 12 países europeos (205.178 personas).
- Alto riesgo: > 5 %
- Tras seguimiento: 7.934 muertes cardiovasculares, de las
cuales 5.652 fueron coronarias.
- Variables: edad (40-65 años), sexo, PAS, Tabaco (si/no) y
colesterol total. En otra tabla Indice col/HDL.
- Novedad: Tablas para países de alto riesgo (Noruega,
Finlandia, Dinamarca) y Tablas para países de bajo
riesgo (España, Italia, Bélgica).
- Se presenta en tablas de colores y numéricas.
56. Tabla de riesgo del proyecto SCORE
(2003)
• El SCORE considera ALTO RIESGO:
• 1.- Diabéticos tipo 2 y Diabéticos tipo 1
con microalbuminuria.
• 2.- Una cifra igual o superior al 5 %.
• 3.- Los que tienen un factor de riesgo muy
elevado: por ejemplo colesterol > 320 ó
HTA > 180/110.
57. Tabla de riesgo del proyecto SCORE
(2003)
• Modificadores del riesgo: El riesgo puede ser mayor que el que
indica la tabla:
1. Cuando la edad de la persona se aproxima a la siguiente
categoría de edad.
2. En sujetos asintomáticos con evidencia preclínica de
arteriosclerosis (TAC, Ecografía).
3. Sujetos con importantes antecedentes familiares de
enfermedad vascular prematura.
4. Sujetos con HDL bajo, TGR altos, Intolerancia a la
glucosa, elevaciones de la proteína C reactiva,
fibrinógeno, homocisteína, apoB ó Lp(a).
5. Sujetos obesos y sedentarios (¿síndrome metabólico?).
58. Tabla de riesgo de la Sociedad
Europea de HTA
Otros factores de riesgo y
antecedentes de enfermedad
Normal 120-129 ó
80-84
Normal elevada
130-139 ó 85-89
Grado 1 140-
159 ó 90-99
Grado 2 160-179 ó
100-109
Grado 3 >
180 ó > 110
I. Sin otros factores de riesgo RIESGO MEDIO RIESGO MEDIO
RIESGO AÑADIDO
BAJO
RIESGO AÑADIDO
MODERADO
RIESGO AÑADIDO
ELEVADO
II. Uno ó dos factores de riesgo RIESGO AÑADIDO BAJO
RIESGO AÑADIDO
BAJO
RIESGO AÑADIDO
MODERADO
RIESGO AÑADIDO
MODERADO
RIESGO AÑADIDO
MUY ELEVADO
III. Tres ó más factores de riesgo
ó LOD ó diabetes
RIESGO AÑADIDO
MODERADO
RIESGO AÑADIDO
ELEVADO
RIESGO AÑADIDO
ELEVADO
RIESGO AÑADIDO
ELEVADO
RIESGO AÑADIDO
MUY ELEVADO
IV. ECA RIESGO AÑADIDO
ELEVADO
RIESGO AÑADIDO
MUY ELEVADO
RIESGO AÑADIDO
MUY ELEVADO
RIESGO AÑADIDO MUY
ELEVADO
RIESGO AÑADIDO
MUY ELEVADO
59. Estratificación del riesgo vascular a
10 años (OMS, 1999)
Otros factores de riesgo y
antecedentes patológicos
Grado 1
( HTA ligera)
PAS 140-159 ó
PAD 90-99
Grado 2
(HTA moderada)
PAS 160-179 ó
PAD 100-109
Grado 3
(HTA grave)
PAS >= 180 ó
PAD >= 110
I. Ausenciade otros factores
de riesgo BAJO MEDIO ALTO
II. 1-2 factores de riesgo MEDIO MEDIO MUY ALTO
III. 3 ó más factores de riesgo
ó LOD ó Diabetes ALTO ALTO MUY ALTO
IV. TCA MUY ALTO MUY ALTO MUY ALTO
60. Otros aspectos a considerar:
1. El resultado de las tablas siempre es una estimación
puntual basada en los datos en un momento dado, que
pueden o no coincidir con la situación más frecuente del
paciente.
2. Las tablas no tienen en cuenta (en la mayoría de los
casos):
- La antigüedad del factor de riesgo
- El grado de tabaquismo
- El grado de control de los factores de riesgo
- El ejercicio físico / sedentarismo
72. OBJETIVOS
La intensidad en la reducción del C-LDL se correlaciona
con una menor tasa de eventos CV
Importancia del estricto control del C-LDL y del perfil
lipídico en el paciente hipertenso, diabético y renal
Efectos pleiotrópicos de la estatinas, un plus añadido
73. Reducción de c-LDL y de eventos coronarios
O’Keefe J, et al Journal of American College of Cardiology, 2004, vol 43:2142-2146
74. Recomendaciones ATP III para el control óptimo del
c-LDL en el paciente de alto riesgo CV
Enfermedad isquémica coronaria (CHD) o equivalente de riesgo CHD
(riesgo a los 10 años >20%
Objetivo c-LDL: <100 mg/dL
opcional <70mg /dL
75. LOS PACIENTES TRATADOS CON ESTATINAS
SUELEN REQUERIR POLIFARMACIA
Los pacientes de alto riesgo cardiovascular suelen requerir
combinaciones de hipolipemiantes
La dislipemia suele coexistir con diabetes, hipertensión o nefropatías
que requieren tratamiento a largo plazo
La incidencia de dislipemia aumenta con la edad: los ancianos
presentan con frecuencia comorbilidades
Es necesario utilizar fármacos con bajo potencial de interacciones
Paciente
polimedicado
76. Necesidad de usar estatinas potentes para alcanzar
objetivos terapéuticos en pacientes de alto/muy alto
riesgo CV
El tratamiento estándar con estatinas (eg. 20-40 mg simvastatina
diariamente) típicamente reduce el c-LDL colesterol en 1/3
Estatinas más potentes (eg. 40-80 mg atorvastatina, 10-20 mg
rosuvastatina o 2-4 mg/d pitavastatina) pueden reducir el c-LDL un 50%
Por cada 1mmol/L ( 39 mg/dL) de descenso del c-LDL existe un 21% en la
reducción del riesgo de CV mayores
Una reducción de 2-3 mmol/L ( 78-117mg/dL), alrededor del 40-50%
77. El control de la hipercolesteronemia es clave para
disminuir los eventos coronarios en el paciente hipertenso
676 pacientes (proyectados a 26 millones de personas en USA). NHANES 2001-02
López et al. J Clin Hypertens 2007; 9:436-443
Aproximadamente 40-50% de los hipertensos
tienen hipercolesterolemia
%EVENTOSCORONARIOS
CONTROL
78. Strippoli G et al BMJ; 1-14
Efecto de las estatinas en pacientes con
enfermedad renal crónica
Un meta-análisis de 30.144 pacientes
Las estatinas disminuyeron significativamente el Colesterol
total, el C-LDL y la proteinuria, pero no el FG
También descendieron los eventos CV fatales y no fatales, pero
no todas las causas de mortalidad
Los efectos fueron observados en todos los grados de función
renal
Los efectos adversos fueron similares al placebo
Los estudios fueron pequeños y sub-óptimos
79. Los efectos pleiotrópicos de las
estatinas son aditivos a los del
descenso del colesterol
ESTATINAS
EFECTOS
PLEIOTRÓPICOS
DISF. ENDOTELIAL
INFLAMACIÓN
TROMBOSIS
PLACA
ATEROMATOSA HÍGADO
LDL-C
RIESGO CV
Guijarro C et al. Circ Res. 1998;83:490-500; Blanco-Colio LM et al. Atherosclerosis 2002;161:17-26 ; Blanco-Colio et al. Circulation 2003; 108:1506-1513
80. CONCLUSIONES
La relación entre descenso del colesterol y la disminución de
eventos CV sigue siendo lineal
Por tanto, en pacientes de alto riesgo CV necesitamos estatinas
potentes y con efectos adicionales: mayor incremento del C-HDL,
buen perfil glucémico y efectos antiinflamatorios, entre otros
A pesar de la evidencia acumulada, un número de pacientes
coronarios, hipertensos o diabéticos están infratratados con
estatinas y, por tanto, con riesgo de presentar eventos coronarios
Los enfermos renales crónicos en pre-diálisis deberían recibir
estatinas con objetivos de CHD y los pacientes en diálisis es un
tema más controvertido, sólo si presentan enfermedad
arterioesclerótica
81. Atorva Fluva Lova Pita Prava Rosuva Simva
logP (N-
octanol/water
partition coefficient)
1.11 1.27 1.70 1.49 -0.84 -0.33 1.60
Oral absorption (%) 30 98 31 80 37 50* 65–85
Absolute
bioavailability (%)
12 10–35 < 5 > 60 17 20 < 5
GRADO DE SOLUBILIDAD EN AGUA/GRASA
Esta propiedad permite a PITAVASTATINA entrar en los
hepatocitos para inhibir eficazmente el c-LDL, con un nivel
de hidrofilia que evita
una mayor absorción por tejidos no hepáticos
PITAVASTATINA tiene un perfil metabólico con unas
características únicas en comparación con las de otras
estatinas, y ello contribuye a producir un aumento de la
biodisponibilidad, una duración de acción más prolongada y
una menor probabilidad de interacciones con alimentos u
otros fármacos
83. CASOS ESPECIALES: COADMINISTRACIÓN DE
PITAVASTATINA CON WARFARINA
Los resultados del estudios mostraron que la farmacodinamia a dosis fijas de warfarina,
según la evaluación del tiempo de protrombina (TP) y del International Normalized Ratio
(INR), no se vio afectada por la coadministración de warfarina con Alipza 4 mg.
85. RESUMEN
PITAVASTATINA (ALIPZA) tiene una estructura distinta a la
de otras estatinas
Lipofilia moderada, buena absorción oral, alta
biodisponibilidad y vida media larga
Dosis única diaria
Efectiva a dosis más bajas que otras estatinas
Sin interferencias de absorción por los alimentos
Farmacocinética lineal de dosis bajas a muy altas
Mínima exposición sistémica (permanece en el hígado)
No se metaboliza por el CYP 3A4
Mínimas interacciones farmacológicas respecto de otras
estatinas
LA PITAVASTATINA (Alipza) es la estatina ideal para los
pacientes que suelen recibir polifarmacia (polimedicados)
como: diabéticos, ancianos, insuficiencia renal y pacientes
con elevados factores de riesgo cardiovascular.
86. ALIPZA PONDRÁ EN NIVELES OBJETIVO A LOS PACIENTES
CON LAS SIGUIENTES CONCENTRACIONES INICIALES DE
COLESTEROL LDL
130
100
70
Prevención Primaria
Prevención Secundaria
Prevención Secundaria
87. EL COLESTEROL-HDL Y LA APOLIPOPROTEINA A-I
SE ELEVAN DE FORMA PERSISTENTE DURANTE EL
TRATAMIENTO CON ALIPZA
Sasaki J et al. Clin Ther 2008;30:1089-101
Fukutomi T, et al, Int J Cardiol (2009),doi:10.1016/j.ijcard.2008.11.1
Tamio T et al. Expert Opin. Pharmacother. 2010 11:817-828
88. Leiv Ose et al Atherosclerosis 2010
* Takafumi Hiro et al J Am Coll Cardiol 2009;54:293–302
ALIPZA MEJORA EL PERFIL LIPÍDICO GLOBAL
1353 patients – 52
weeks follow-up
89. ESTUDIO PIAT
Porcentaje de cambio del nivel del c-HDL desde el inicio
hasta la semana 52
Sasaki. ClinTher. 2008;30:1089.
Alipza 2 mg/día
Atorvastatina 10 mg/día
P=0.013 P=0.093 P=0.034
8.2 8.6 8.8
3.4
4.5
3.6
0
2
4
6
8
10
8 26 52
Semanas
%delcambiodelc-HD
Sasaki. ClinTher. 2008;30:1089.
90. ¿Por qué elegir Alipza?
Alipza es uno de los más potentes fármacos en la reducción
del c-LDL El tratamiento con Alipza permite que el 90% de
los pacientes consigan los objetivos terapéuticos
Alipza tiene un efecto exclusivo sobre el HDL (incremento
significativo y mantenido)
Alipza reduce los TG de forma similar al resto de las estatina
Alipza reduce la Apo-B por encima del 35% de forma similar
a otras estatinas
91. Alipza reduce el volumen de la placa de ateroma tan
eficientemente como las otras super-estatinas (atorvastatina y
rosuvastatina). Por este motivo puede mantener el efecto de
clase de las super-estatinas en la reducción de la morbi-
mortalidad
Alipza no afecta a los parámetros del metabolismo glucídico
Alipza sufre una mínima metabolización por el sistema
enzimático CYP por lo que el riesgo de interacciones es
mínimo. Su uso en el paciente polimedicado es más
seguro
que el de otras estatinas
¿Por qué elegir Alipza?
92. Alipza tiene una amplia gama de efectos pleiotrópicos (anti-
inflamatorio, antioxidante, sobre la función de los adipocitos,
la función renal,…) que pueden conferir beneficios a una gran
variedad de situaciones clínicas
Alipza presenta un efecto robusto en una amplia variedad de
pacientes (polimedicados, ancianos, diabéticos y pacientes
con elevado riesgo cardiovascular)
Alipza presenta un perfil de seguridad y tolerabilidad
excelente
¿Por qué elegir Alipza?
93. Alipza es una alternativa de tratamiento muy eficaz y bien tolerada para
el control global de los pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia
combinada
Alipza es una estatina que permite alcanzar los objetivos terapéuticos
sobre el control del c-LDL en una amplia variedad de pacientes
polimedicados (ancianos, diabéticos, pacientes con elevado riesgo
cardiovascular,…)
Alipza presenta un mínimo riesgo de interacciones farmacológicas debido
a su escasa metabolización hepática.
Alipza está especialmente indicada en aquellos pacientes con niveles bajos
de c-HDL por su capacidad de aumentarlo de forma significativa y mantenida
a lo largo del tiempo.
Alipza posee efectos pleiotrópicos y constituye una alternativa terapéutica
de primera magnitud dentro de los tratamientos con estatinas.
CONCLUSIONES
Notas do Editor
La hipertensión, la dislipemia, la diabetes y el tabaco son importantes factores de riesgo cardiovascular.
De manera individual, todos ellos son capaces de inducir estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial. Esta última es clave en todas las etapas de la enfermedad ateromatosa: génesis, progresión y rotura de la placa.
De todos los factores de riesgo comentados, la hipertensión arterial y la dislipemia se encuentran muy frecuentemente asociados en un mismo individuo. Su asociación induce un efecto aditivo o sinérgico sobre el estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción endotelial.
LA DISLIPIDEMIA, UN OBJETIVO TERAPEÚTICO EN EL ENFERMO CARDIOVASCULAR, HIPERTENSO, DIABÉTICO O RENAL
La dislipemia es sin duda ninguna un objetivo terapéutico muy importante sobre todo en el enfermo coronario, en el enfermo hipertenso, en el paciente diabético y en el enfermo renal.
Las 4 situaciones, en realidad, convergen en el estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial, y a su vez, convergen en la enfermedad cardiovascular (CV).
LA IMPORTANCIA DEL CONTROL ADECUADO DE LOS NIVELES DE COLESTEROL RADICA EN:
La intensidad en la reducción de colesterol y modificación del perfil lipídico se correlaciona muy estrechamente, casi lineal, con una menor tasa de eventos CV.
En segundo lugar, que este estricto control del colesterol es muy importante en paciente hipertensos, en diabéticos, y aunque es aún muy controvertido, en pacientes renales.
Y por último, los efectos pleiotrópicos de las estatinas.
Estudios muy conocidos, publicados en los últimos años, han mostrado claramente como el descenso del colesterol LDL conlleva una reducción de eventos cardiovasculares, de modo casi lineal.
La pregunta sería: ¿Cuánto más bajo, mejor, o hay un límite hacia el cual debemos acudir?
Un breve apunte sobre las recomendaciones de las distintas guías, en este caso la de la ATP-III, en lo que se refiere a los pacientes de alto riesgo:
Los pacientes coronarios y pacientes de riesgo, (podemos incluir hoy en día al diabético y al paciente renal) tienen a los 10 años un riesgo cardiovascular de casi un 20% mayor y con un objetivo terapéutico de 100 mg/dl LDL o menos, aunque actualmente los últimos datos llevan a tener como objetivo el descender a 70 mg/dl o menos.
La hipercolesterolemia y la dislipidemia mixta son patologías muy comunes en la población española. Más del 50% y del 20% de los adultos de mediana edad (45 años) presentan un colesterol elevado (≥ 200 mg/dL) o muy elevado (≥ 250 mg/dL), respectivamente.
En el ámbito del tratamiento de las hiperlipidemias, se acepta la necesidad de establecer un nivel objetivo terapéutico individualizado en función del tipo de paciente: anciano, diabético, nefrópata, hepatópata,
polimedicado y de alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, en España sólo 1 de cada 3 pacientes dislipidémicos diagnosticados y tratados están adecuadamente controlados.
LOS PACIENTES TRATADOS CON ESTATINAS SUELEN REQUERIR POLIFARMACIA
A menudo la hiperlipidemias coexisten con otras patologías crónicas, entre ellas la hipertensión, diabetes, nefropatía, insuficiencia renal y otras que condicionan el uso de fármacos hipolipemiantes, ya por la propia patología, ya por los fármacos que se utilizan en su tratamiento. Por lo tanto un porcentaje considerable de pacientes con hipercolesterolemia o dislipidemia mixta requieren una adecuación del tratamiento hipolipemiante a su situación clínica y terapéutica.
La diabetes, la hipertensión, la hipercolesterolemia y la dislipidemia mixta son una causa principal de enfermedad cardiovascular y además tienen un impacto importante en la función renal, tanto de forma aislada como asociadas, situación, ésta última, en la que su efecto patogénico se multiplica. Más del 50% de pacientes con diabetes presenta algún grado de insuficiencia renal y la prevalencia de disfunción renal continúa incrementándose si coexiste con obesidad, hipertensión, dislipidemia y aterosclerosis.
Algunos factores de riesgo cardiovascular tienden a agruparse debido a que están interrelacionados desde el punto de vista etiopatogénico. Por ejemplo, la asociación de obesidad, diabetes, hipertensión y dislipidemia, conocida como síndrome metabólico, es frecuente en España con una prevalencia del 50,6% según datos del estudio PREVENCAT, y se asocia a un incremento del riesgo cardiovascular. En los pacientes ancianos (≥ 65 años), las enfermedades concomitantes, la polimedicación y el aumento de efectos secundarios relacionados con el tratamiento con estatinas conducen a su infrautilización y a la falta de adherencia al tratamiento.
Se prevé que las cifras de prevalencia de dislipidemia y sus comorbilidades crónicas aumenten en los próximos años en España debido al incremento de la esperanza de vida de la población, junto a las tendencias actuales de obesidad, diabetes, hipertensión, sedentarismo y otros factores.
Los datos de PROSPER, los sub-análisis de los principales estudios de referencia, así como varios ensayos clínicos pequeños, respaldan los beneficios del tratamiento con estatinas en los ancianos y en pacientes con diabetes. A pesar de esto, las estatinas se utilizan muy poco en estos grupos de riesgo. Estos dos grupos, así como los pacientes más jóvenes sin diabetes que requieran tratamiento con varios fármacos, corren un mayor riesgo de sufrir interacciones farmacológicas.
Todo ello nos lleva a pensar que se necesita, desde un punto de vista clínico, estatinas potentes para alcanzar objetivos terapéuticos en pacientes que tienen un alto riesgo.
De modo esquemático se puede resumir en:
El tratamiento estándar simvastatina 20-40mg viene a reducir de una forma global 1/3 del colesterol LDL,
Estatinas más potentes (atorva 40mg, rosu 10-20mg, ó 2-4mg pitavastatina) pueden reducir un 50% o incluso más el LDL.
Una reducción de un 1mmol (39mg/dl) de LDL ya consigue una reducción del 21% de riesgo de eventos CV mayores, y se podría extrapolar diciendo que con una reducción mayor de los niveles de LDL -entre 70 y 100 mg/dl-, podríamos tener una reducción cercana al 50%.
La hipertensión y la dislipemia son factores de riesgo importantes para la enfermedad coronaria.
En un sub-estudio del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 2001-2002) con hipertensión arterial, los autores estimaron los eventos cardiovasculares prevenibles según el control de la tensión arterial y los lípidos.
Entre un 40-50 % de los pacientes hipertensos tienen dislipemia.
No obstante, desde hace unos años, y a partir de una prospección empírica lógica con 670 pacientes, se observan diferencias si se controla la presión arterial o si se controla el colesterol, en relación a eventos coronarios.
Si se controla sólo niveles de tensión arterial así llamado normales, se consigue una reducción del 19% de eventos coronarios,
Si se controla a niveles mucho más estrictos (120-70, o por debajo de 130-80 mmHg) se logran incrementar de manera muy notoria, casi se duplica la disminución de eventos coronarios.
Con lo que resulta más importante el control de los lípidos que la tensión para reducir los eventos coronarios.
Si en lugar de controlar los lípidos de forma normal se controla a niveles más óptimos, (por debajo de los 70 mg/dl), se consigue reducir un 62% los eventos coronarios.
Estos datos demuestran que el control combinado de la tensión arterial y los lípidos plasmáticos pueden prevenir la mayoría de los eventos cardiovasculares en sujetos con hipertensión arterial (casi un 80% del total de eventos CV).
Las estatinas más potentes tienen unos importantes efectos antioxidantes y antiinflamatorios, también efectos inmunomoduladores, mejoran la función endotelial (incluso en pacientes normolipídicos, p.e hay trabajos en fumadores muy interesantes), bajan la proliferación celular y tienen efectos antitrombóticos muy importantes.
Los efectos pleiotrópicos de las estatinas son aditivos a los del descenso del colesterol.
De hecho, está claro que el descenso del colesterol LDL es clave en los efectos beneficiosos de las estatinas, pero el efecto pleiotrópico de algunas de ellas tienen un efecto mayor actuando sobre la placa, la función endotelial, la inflamación y la trombosis.
Es decir, ambos efectos son capaces de converger en una disminución del riesgo CV.
METABOLISMO DIFERENCIAL DE LAS ESTATINAS POR LA ISOENZIMAS DEL CYP450
Alipza, en cantidades muy escasas, se metaboliza para dar el compuesto M13 principalmente a través de la ruta del CYP2C9, e incluso en menor medida a través del CYP2C8.30 De hecho, al exponer el compuesto original de Alipza a otras isoformas del CYP, tales como CYP3A4, la enzima que participa con mayor frecuencia en el metabolismo de los fármacos, en general no se produjo el metabolito de Alipza.30 Y lo que es más importante, Alipza no mostró efectos inhibitorios sobre estas enzimas, incluido el CYP3A4, lo que sugiere que las interacciones con otros fármacos metabolizados por el CYP450 pueden ser reducidas.
Se han observado numerosas diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica de un determinado fármaco entre las distintas poblaciones étnicas. En el caso de las estatinas, esto es cierto en las poblaciones asiáticas. Por ejemplo, los estudios con Crestor® han demostrado un aumento de dos veces en la exposición farmacológica a rosuvastatina en pacientes asiáticos.
Con el fin de evaluar con mayor profundidad las posibles interacciones farmacológicas que podrían estar asociadas con las isoformas CYP2C9 y CYP2C8, se evaluó el uso de Alipza en presencia de medicamentos que son sustratos e inhibidores que compiten por estas enzimas. Estos estudios estándar de interacciones farmacológicas llevados a cabo in vitro con fármacos que habitualmente interactúan con isoenzimas específicas del CYP demostraron que Alipza no tuvo ningún efecto inhibitorio sobre el metabolismo de estos medicamentos.
CASOS ESPECIALES: WARFARINA
En la Figura, el gráfico muestra el efecto de la administración de dosis múltiples de 4 mg de Alipza sobre la farmacodinámica de estado estacionario de la warfarina en función de los cambios en la anticoagulación de acuerdo con el INR y el TP en personas sanas. Estos resultados mostraron que la farmacodinámica de estado estacionario de warfarina, según la evaluación del TP y del INR, no se vio afectada por la coadministración de warfarina con múltiples dosis diarias de 4 mg de Alipza.
FICHA TÉCNICA, PUNTO 4.5: INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Alipza es activamente transportada a los hepatocitos humanos por múltiples transportadores hepáticos (incluyendo polipéptidos transportadores aniónicos orgánicos, OATP), que pueden intervenir en alguna de las siguientes interacciones. Ciclosporina: La coadministración de una sola dosis de ciclosporina con Alipza en estado estacionario produjo un aumento de 4,6 veces en el AUC de la Alipza. No se conoce el efecto de ambos fármacos al llegar a su estado de equilibrio. Alipza está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento con ciclosporina. Eritromicina: La coadministración con Alipza produjo un aumento de 2,8 veces en el AUC de la Alipza. Se recomienda suspender temporalmente Alipza durante el tratamiento con eritromicina u otros antibióticos macrólidos. Gemfibrozilo y otros fibratos: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. La coadministración de fibratos con estatinas se ha asociado a un aumento de miopatía y rabdomiolisis. Alipza debe administrarse con precaución al utilizarse de forma concomitante con fibratos. En los estudios farmacocinéticos, la coadministración de Alipza con gemfibrozilo produjo un aumento de 1,4 veces en el AUC de la Alipza, mientras que con fenofibrato se produjo un aumento de 1,2 veces en el AUC de la Alipza. Niacina: No se han realizado estudios de interacción con Alipza y niacina. El uso de niacina sola se ha asociado a miopatía y rabdomiolisis al utilizarse en monoterapia. Por lo tanto, Alipza debe administrarse con precaución al utilizarse de forma concomitante con niacina. Ácido fusídico: Se han notificado casos de problemas musculares severos tales como rabdomiolisis, atribuidos a la interacción entre el ácido fusídico y las estatinas. Se recomienda suspender temporalmente Alipza durante el tratamiento con ácido fusídico. Rifampicina: La coadministración con Alipza al mismo tiempo produjo un aumento de 1,3 veces en el AUC de la Alipza debido a la reducción de la captación hepática.
Inhibidores de la proteasa: La coadministración con Alipza al mismo tiempo puede ocasionar cambios menores en el AUC de la Alipza. La ezetimiba y su metabolito glucurónido inhiben la absorción del colesterol alimentario y biliar. La coadministración de Alipza no tuvo ningún efecto en las concentraciones plasmáticas de ezetimiba o del metabolito glucurónido, y la ezetimiba no tuvo ningún impacto en las concentraciones plasmáticas de Alipza. Inhibidores de CYP3A4: Los estudios de interacción con itraconazol y zumo de pomelo, inhibidores conocidos de CYP3A4, no mostraron ningún efecto clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de Alipza.
La digoxina, un sustrato conocido de glicoproteina-P, no mostró ninguna interacción con Alipza. Durante la coadministración, no hubo ningún cambio significativo en las concentraciones de Alipza o de digoxina. Warfarina: La farmacocinética y la farmacodinámica en estado de equilibrio (razón internacional normalizada [INR] y tiempo de protrombina [TP]) de la warfarina en voluntarios sanos no se vieron afectadas por la coadministración de Alipza 4mg al día. Sin embargo, al igual que con otras estatinas, se debe controlar el tiempo de protrombina o la razón internacional normalizada a los pacientes que reciben warfarina cuando se añade Alipza a su terapia.
NIVELES TERAPÉUTICOS OBJETIVOS
Como ya hemos dicho, en la reducción del c-LDL, prima el hecho de poder alcanzar cifras terapéuticas objetivo para cada uno de los distintos grupos de pacientes (ancianos, diabéticos, polimedicados, pacientes de alto riesgo CV) según las guías terapéutica de que disponemos en la actualidad (EAS o NCEP).
En estudios clínicos controlados en los que participaron un total de 1687 pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, incluidos 1239 pacientes tratados con las dosis terapéuticas, Alipza redujo de forma constante las concentraciones de C-LDL, CT, C-noHDL, TG y Apo B y aumentó las concentraciones de C-HDL y Apo A1. Las relaciones de CT/C-HDL y Apo B/Apo A1 disminuyeron. El C-LDL disminuyó entre el 38 y el 43% con Alipza 2mg y entre el 44 y el 46% con Alipza 4mg. La mayoría de los pacientes que tomaron 2mg lograron el objetivo del tratamiento de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) en cuanto al C-LDL (&lt;3 mmol/l).
En un ensayo clínico controlado con 942 pacientes ≥65 años (434 tratados con Alipza 1mg, 2mg o 4mg) con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, los valores de C-LDL disminuyeron en un 31%, 39,0% y 44,3%, respectivamente, y alrededor del 90% de los pacientes lograron el objetivo del tratamiento de la EAS. Más del 80% de los pacientes tomaban medicamentos concomitantes. En ensayos clínicos controlados en los que participaron un total de 761 pacientes (507 tratados con Alipza 4mg) que tenían hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, con 2 o más factores de riesgo cardiovascular, o dislipidemia mixta con diabetes de tipo 2, aproximadamente el 80% logró el objetivo relevante de la EAS (bien 3 ó 2,5 mmol/l, dependiendo del riesgo). El C-LDL se redujo en un 44% y un 41%, respectivamente, en los grupos de pacientes.
En estudios a largo plazo de hasta 60 semanas de duración en hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, se ha mantenido la consecución del objetivo de la EAS por las reducciones persistentes y estables de C-LDL, y las concentraciones de C-HDL han continuado en aumento. En un estudio de 1346 pacientes que habían completado 12 semanas de tratamiento con estatinas (reducción del C-LDL del 42,3%, consecución del objetivo de la EAS del 69%, aumento del C-HDL del 5,6%), los valores después de otras 52 semanas de tratamiento con 4mg de Alipza fueron una reducción del C-LDL del 42,9%, consecución del objetivo de la EAS del 74% y aumento del C-HDL del 14,3%.
EL COLESTEROL No-LDL (RIESGO RESIDUAL)
El colesterol No-LDL juega un papel importante para determinar el riesgo residual cardiovascular en individuos con dislipidemia.
Los distintos ensayos clínicos fase III y IV con Alipza 2-4 mg reducen los niveles de colesterol total, triglicéridos, colesterol No-HDL, apo B y la relación apoB:apoA1 con una eficacia similar o mayor a dosis comparable de atorvastatina y simvastatina, y a dosis bajas de pravastatina
Por otra parte, en comparación con otras estatinas, Alipza siempre genera aumentos significativamente mayores sobre el c-HDL, y además, siempre de forma mantenida en el tiempo.
Como veremos más adelante, en el estudio LIVES, estudio en población Japonesa post-comercialización para evaluar la seguridad y eficacia en condiciones reales de uso de Alipza, que reclutó a más de 20.000 pacientes, se encontró que las concentraciones de c-HDL se incrementaban un 14,0% y 24,9% después de 12 semanas y semanas 104, respectivamente, en pacientes con niveles iniciales bajos de c-HDL (&lt;1,0 mmol / L; &lt;39 mg / dl).
En otro estudio de 52 semanas de seguimiento, como muestra la primera figura, en población Japonesa con niveles de c-LDL ≥ 3,6 mmol / L (≥ 139 mg / dl) e intolerancia a la glucosa, fueron aleatorizados con Alipza 2 mg o atorvastatina 10 mg. Aquí, el aumento de los niveles de c-HDL fue significativamente mayor con Alipza vs. atorvastatina (8,2% vs 2,9%, respectivamente) (Figura).
Más recientemente, un estudio multicéntrico en 43 pacientes hipercolesterolémicos con bajos niveles de c-HDL demostró una elevación significativa del c-HDL y apoA1 con Alipza 2mg vs. Atorvastatina 10mg, que siguió aumentando durante los 12 meses de seguimiento (Figura).
En conclusión, Alipza aumenta el c-HDL y ApoA1 persistentemente durante la administración a largo plazo en pacientes con bajos niveles iniciales de c-HDL.
ALIPZA MEJORA EL PERFIL LIPÍDICO GLOBAL
Alipza mejora el perfil lipídico global de los pacientes adultos con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta:
Reducción del c-LDL &gt; 40% que se mantiene a largo plazo. Objetivo de control
terapéutico de las Guías Nacionales e Internacionales.
Incremento del c-HDL &gt; 10% que se mantiene a largo plazo.
Reducción del c-No-HDL &gt; 40% que se mantienen a largo plazo.
Reducción de Triglicéridos &gt; 15% que se mantienen a largo plazo.
Reducción de la Apo-B &gt; 35% que se mantiene a largo plazo.
Incremento significativo de Apo-A1 &gt; 15% que se mantiene a largo plazo.
Reducción &gt; 30% de las partículas oxidadas de c-LDL.
RESULTADOS DEL ESTUDIO PIAT
Alipza fue significativamente superior atorvastatina en el aumento de la concentración de los niveles séricos de c-HDL (8,2% frente a 3,6%; p=0.034) a las 52 semanas de tratamiento.
Además, el cambio porcentual de los nivels séricos de Apo-A1 en el grupo de Alipza fue significativamente superior que en el grupo atorvastatina ((5,1% vs. 0,6%; p=0,019).
