Etapas y programación de los estudios de estabilidad - Dennis Senosaín Timaná

EEPF
DIPLOMA DE ESPECIALIZACIÓN EN
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
MÓDULO III
“ETAPAS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD, PROGRAMACIÓN Y
ANÁLISIS”

INDICE
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………………………………01
CAPÍTULO I - ESTABILIDAD Y EL DESARROLLO FARMACÉUTICO
1.1. Etapas del desarrollo farmacéutico ………………………………………………………………………01
1.2. Guía de desarrollos no-clínicos 17: IFA………………………………………………………………………01
1.3. Guía de desarrollos no-clínicos 18: matriz farmacéutica………………………………………01
1.4. Guía de desarrollos no-clínicos 19: producto terminado………………………………………………01
CAPÍTULO II - EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
2.1. Los estudios de estabilidad como prueba crítica del desarrollo farmacéutico
2.1. Evaluación de los Estudios de Estabilidad
2.1. Requisitos y condiciones para evaluar los Estudios de Estabilidad
2.1. Fármacos con problemas de estabilidad
2.1. El envejecimiento acelerado, como primer desafío farmacéutico
2.1. Estimación de velocidades de degradación de la IFA
2.1. Predicción de la vida útil
2.1. Variables críticas de la vida útil
CAPÍTULO III - ANÁLISIS DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
3.1. Importancia de los análisis de los EE
3.2. Los métodos de análisis
3.3. El cambio como objeto de análisis
3.4. El enfoque de regulatorio y normativo
3.5. Naturaleza del cambio detectado en los estudios de estabilidad
3.6. Pureza de IFA y especificaciones
3.7. Fiabilidad en la detección de los productos de degradación
3.8. Cambios críticos en la estabilidad y factibilidad de su control
3.9. Análisis de costo en estudios de estabilidad
CAPÍTULO IV - PROGRAMACIÓN DE UN ESTUDIO DE ESTABILIDAD, DISEÑO, PROTOCOLOS Y
CONCLUSIONES
4.1. Planificación y Diseño de un estudio de estabilidad
4.2. Objetivos y utilidad de la evidencia
4.3. Diseño de EE para Principios activos y productos terminados
4.4. Estudios de estabilidad de IFAs, por envejecimiento acelerado y a largo plazo.
4.5. Programa de seguimiento para Producto terminado
4.6. Impacto Sanitario de los programas de EE
Evaluación (cuestionario)..............................................................................................56
Trabajo Práctico (Caso tipo...........................................................................................57
BIBLIOGRAFÍA...............................................................................................................58

Introducción
Bienvenidos al Módulo III denominado: ETAPAS DEL ESTUDIO DE
ESTABILIDAD, PROGRAMACIÓN Y ANÁLISIS”, que forma parte del Diploma
de Especialización en ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS
FARMACÉUTICOS, perteneciente al Programa de Especialización
Multimodal (PEM), organizado por Formación Integral y Desarrollo
Empresarial - FIDE, con la certificación de la Facultad de Farmacia y
Bioquímica de la Universidad Inca Garcilaso de la Vega.
La estabilidad es establecida en la etapa de investigación, antes de la
comercialización y durante la producción se mantiene el programa de
control de la estabilidad. El estudio de estabilidad es un paso indispensable
en el proceso del diseño de formulaciones farmacéuticas, porque permite
definir el período de validez, como requisito esencial para la
comercialización de estos productos, incluido un margen de seguridad
adecuado. Es así que en el presente módulo se proporcionan conceptos
metodológicos que permitirán interpretar y valorar las etapas relacionadas
con el desarrollo de un producto farmacéutico (medicamento), sus
procesos de fabricación, estimación de fecha de caducidad,
biodisponibilidad y seguridad en torno a la integridad de sus principios
activos. La estabilidad de los productos farmacéuticos se debe considerar
desde 2 puntos de vista; primero el establecimiento del período de tiempo
en el cual cada componente cumplirá con las especificaciones químicas,
físicas y biológicas dentro del envase en el cual se comercializa, y segundo,
el programa permanente a través del cual el fabricante monitorea o
controla la estabilidad del producto en la etapa post-comercialización. Es
por eso que la garantía de la calidad de un producto (farmacéutico o no)
deriva de una cuidadosa (y sistemática) atención a todos aquellos factores
que pueden influir en su calidad: selección de sus componentes y
materiales, diseño (de producto y proceso) adecuado y control (estadístico)
del proceso.

CAPÍTULO I
LA ESTABILIDADYEL DESARROLLO
FARMACÉUTICO

1.5. Etapas del desarrollo farmacéutico
Los avances científicos en materia de farmacología, ha favorecido el desarrollo de métodos
de experimentación, no solo ha permitido distinguir los principios activos de preparaciones
que contenían mezclas complejas de sustancias, sino también permitió determinar cómo
éstos producen sus efectos en los organismos vivos. Paralelamente, la intensa
investigación desarrollada dentro de la industria farmacéutica, originó la proliferación de
medicamentos nuevos. Un mayor número de enfermedades se controlaban con la
introducción de estos productos; sin embargo, muchos de ellos carecían de investigación
clínica sistematizada, y la aparición de efectos adversos severos, como la focomelia
producida por la talidomida en 1962, obligó a los gobiernos a emitir normas y reglamentos
que protegieran al ser humano de los efectos
tóxicos propios de todo fármaco. Esto permitió la
creación de Comités de Ética y de Investigación
que vigilara el desarrollo de la investigación clínica
en humanos.
En el desarrollo de un producto farmacéutico desde
el descubrimiento de una nueva molécula (droga)
hasta que se transforma en un producto
farmacéutico (medicamento) que llega al paciente
intervienen una gran variedad de disciplinas, las
cuales se detallan a continuación:
 Biología
 Medicina
 Toxicología
 Desarrollo químico-farmacéutico
 Farmacocinética
 Tecnología farmacéutica
 Garantía de calidad
 Producción química
A continuación se listan las etapas que componen el desarrollo farmacéutico hasta
convertirse en un medicamento apto para su comercialización:
 Estudios de preformulación
 Formulación
 Estabilidad a corto plazo
 Selección de envase primario
 Selección de fórmula
 Fabricación de muestras para ensayos toxicológicos
 Scaling-up de la forma farmacéutica
 Validación de métodos analíticos
 Validación de proceso
 Fabricación de lotes de registro
 Fabricación de lotes clínicos
 Estabilidad a largo plazo
 Emisión de documentación para registro

Esquema de la sucesión cronológica de etapas involucradas
Desde el punto de vista farmacológico existen dos fases de estudios paralelos a las etapas
de desarrollo farmacéutico, la fase de estudios PRE-CLÍNICOS(I) y CLÍNICOS (II
y III). La etapa deDesarrollo Pre-clínico, se refiere al conjunto de estudios
farmacéuticos preliminares necesarios para proponer la forma farmacéutica más idónea en
una terapia; mientras que por otro lado la Fase de estudios pre-clínicos se refiere a los
estudios fármaco-toxicológicos que se realizan en animales de experimentación, previos a
los estudios clínicos.

ETAPA 0: Descubrimiento de droga
El punto de partida del desarrollo farmacéutico surge
tal y como se indica en la figura; luego del paso de la
fase de “DrugDiscovery” a la preclínica. La cual está
determinada con la identificación de “lead” (molécula
líder) definido, valiéndose de criterios de cribado
seleccionados individualmente, utilizando modelos de
optimización FÁRMACO vs. ACCIÓN EN SU
DIANA in Vitro y/o in vivo; según las herramientas
estandarizadas por el promotor del desarrollo
(empresa, grupo de investigación, etc.)
La optimización se centra en definir la
caracterización del principio activo, es decir;el
principio activo (o “drugsubstance”, en inglés) debe
estar muy bien definido químicamente desde los inicios
del desarrollo de un medicamento; su composición
exacta, tanto si es una sustancia activa como si es una
combinación, la estructura química y la pureza deben
optimizarse. Debemos pensar que cualquier pequeña modificación en la composición de
un principio activo o de sus propiedades físico-químicas (cristalización, tamaño de
partícula, estructura tridimensional, estereiosomería, etc.) podría dar lugar a diferencias
importantes en actividad farmacológica, seguridad y eficacia. Por lo tanto se debe poder
garantizar la homogeneidad de la sustancia a lo largo de todo el desarrollo en los
diferentes lotes.
Paralelamente el paso de la fase preclínica a la clínica supone un filtro más riguroso en
materia de seguridad y eficacia ante el desafío del desarrollo farmacéutico. Puesto que
este paso está sujeto a la obtención de la aprobación por parte de las Autoridades
Regulatorias pertinentes (FDA - Food and DrugAdministration, EMA - European Medicines
Agency, etc.)
ETAPA 1:Desarrollo no clínico (o
FARMACÉUTICO)
El desarrollo no clínico o también denominado
desarrollo farmacéutico son todas las etapas que
comprenden el estudio intensivo de una nueva
molécula, sus características físico-químicas, su
interacción con excipientes, es decir desde la
búsqueda de una formulación adecuada
(idoneidad) que luego se convertirá en un producto
farmacéutico estable y biodisponible.
Esta etapa plantea que durante el desarrollo de un
medicamento se configurará y validará una serie de procesos relacionados con la correcta
fabricación del principio activo y del medicamento como producto acabado, esto implica
implementar numerosos estudios que tienen en conjunto la finalidad de caracterizar el
medicamento y establecer los controles necesarios para garantizar su calidad. Sin dejar de

lado el aspecto de escrudiñar y decantar los procesos que maximicen la eficiencia en
costo-beneficio de los recursos y el tiempo invertidos durante la fabricación y
demostración de su calidad.
El Análisis del Desarrollo No Clínico se sostiene en los resultados de:
• El estudio intensivo de una nueva molécula.
• El estudio de sus características fisico-químicas.
• Su interacción con excipientes (compatibilidad y estabilidad).
Al conjunto de estudios y procesos encaminados a caracterizar la calidad del
medicamento, técnicamente se le denominaría Desarrollo Químico-Farmacéutico.
También se utilizan a menudo las siglas en inglés CMC que significan “Chemistry,
Manufacturing and Controls” y se ejecutan en conformidad a las siguientes Guias con sus
variables:
1.6. GUÍA DE DESARROLLOS NO-CLÍNICOS 17: IFA
Para los principios activos de origen biológico o biotecnológico es a veces muy difícil
definir una composición o una estructura química exacta o incluso una estructura
tridimensional (estructura terciaria). Por eso, el esfuerzo que se debe hacer en los inicios
con este tipo de productos para definir la estructura específica responsable de la actividad
farmacológica, es quizá mayor. Muchas veces, estas sustancias complejas no se pueden
definir bien únicamente desde un punto de vista químico y se debe recurrir también a
ensayos biológicos para medir su potencia o actividad biológica.
Síntesis química: Es necesario establecer los pasos de la ruta de síntesis del principio
activo, a fin de que el proceso sea lo más corto posible en el tiempo, más rentable, utilice
reactivos lo menos contaminantes posible y dé lugar a un menor contenido de impurezas
residuales en la sustancia final. La ruta de síntesis se va a ir optimizando conforme avanza
el desarrollo del medicamento y en paralelo, se va a ir dimensionando progresivamente
para la obtención de lotes de cada vez mayor tamaño. A este último proceso se le llama
escalado, para referirse a la evolución gradual de la síntesis desde escala piloto o
laboratorio, hasta escala industrial.
Desarrollo de métodos analíticos: Tan
pronto como sea posible, se deberán
desarrollar métodos analíticos que permitan
garantizar la identidad del principio activo, así
como establecer la pureza del lote acabado y
detectar las posibles impurezas y
cuantificarlas en proporción al principio
activo. Una vez los métodos analíticos están
desarrollados y optimizados, se deberán
validar.
Estabilidad: A lo largo del desarrollo del medicamento se deberá averiguar la estabilidad
del principio activo en diferentes condiciones estándar de temperatura y humedad. Con
ello se podrá, no solo conocer la vida útil de la sustancia, sino estudiar los productos de
degradación y la evolución de éstos, así como programar las necesidades de nuevas
síntesis y su periodicidad.

Especificaciones de sustancia: Cuando ya se tiene suficiente conocimiento del
comportamiento físico-químico del principio activo, y siempre antes del primer ensayo
clínico, deberán definirse las especificaciones de la sustancia. Las especificaciones
establecen los márgenes dentro de los cuales un lote puede darse por aceptable desde un
punto de vista de calidad.
1.7. GUÍA DE DESARROLLOS NO-CLÍNICOS 18:
MATRIZ FARMACÉUTICA
Principalmente definen los límites aceptables en cuanto a pureza, contenido de humedad,
de impurezas individuales y totales, etc. Además, se deben establecer las especificaciones
tanto para la liberación del lote como para el final de la vida útil de la sustancia o fecha de
caducidad.
Caracterización del medicamento: El medicamento (o “drugproduct” en inglés) es la
forma farmacéutica acabada, tal como deberá ser administrada a los pacientes. Contiene
el/los principio/s activo/s y una serie de sustancias no activas (excipientes) que ayudan de
diferentes maneras a que el producto final sea adecuado, ya sea ayudando en su
conservación, como contribuyendo a su presentación farmacéutica final (cápsulas,
comprimidos, soluciones inyectables, etc.), a su solubilidad, dispersión, liberación
modificada, etc.
Selección de la formulación clínica: Los excipientes se seleccionan por su función
determinada, pero deben ser ingredientes que estén previamente aprobados para su uso
en medicamentos; lo cual implica realizar numerosos estudios de inercia bioquímica, así
como de inocuidad, de tal forma que se garantice la seguridad de cada nuevo excipiente
incorporado.
Además se deben estudiar las posibles interacciones o incompatibilidades entre
excipientes, a fin de evitar la aparición o el aumento de productos de degradación en el
medicamento. Por otro lado, los excipientes deben de estar justificados, no debiendo
añadirse más excipientes de los necesarios ni en cantidad mayor.
Debemos tener en cuenta que, por lo general, los estudios preclínicos por vía oral en
animales no necesitan ser realizados con la formulación propuesta para clínica, pero si la
vía propuesta en humanos es distinta a la oral
(inyectable, dérmica, ocular, inhalatoria, etc.) es muy
importante evaluar la fórmula clínica, ya que algunos
aspectos como la tolerancia local, la capacidad de
penetración o la solubilidad, dependerán en buena parte
de los excipientes que acompañan al principio activo.
Cambios en la formulación final a lo largo del desarrollo
pueden suponer tener que repetir algunos estudios
preclínicos.
Desarrollo analítico: También en el caso del
medicamento se deben desarrollar métodos analíticos
que permitan analizar correctamente el contenido del
principio activo y que aseguren que la presencia de otras
sustancias como los excipientes no interfiere en su
cuantificación.

1.8. GUÍA DE DESARROLLOS NO-CLÍNICOS 19:
PRODUCTO TERMINADO
De forma similar ocurre con las impurezas, ya que los métodos analíticos deben garantizar
la correcta cuantificación de éstas en el producto acabado.
Fabricación: Al igual que para el principio activo, se deben definir y validar los pasos
para la fabricación del producto acabado, desde la escala piloto a la escala industrial. El
estándar de cumplimiento GMP en la fabricación del lote de producto se exige para
ensayos clínicos, pero no para ensayos preclínicos.
Envase: Se debe definir el envase en el que se dispensará el medicamento tan pronto
como sea posible, ya que se debe estudiar la compatibilidad del medicamento con los
materiales con los que va a estar en contacto. Estos materiales pueden adsorber el
principio activo o determinado excipiente, o pueden liberar extractos o dar lugar a
interacciones químicas en el sistema cerrado. La estabilidad del producto acabado se debe
de realizar dentro del envase final, ya que en numerosas ocasiones las impurezas y
productos de degradación dependen de los materiales en contacto con el medicamento.
Estabilidad: Al igual que con el principio activo, se debe establecer la estabilidad del
producto acabado en diferentes condiciones de temperatura y humedad, para poder
establecer la vida útil del producto y la fecha de caducidad.
Especificaciones: Al igual que para el principio activo, se
deben fijar especificaciones para el medicamento, que
establecerán los límites de aceptación de los diferentes
parámetros que componen la calidad final del producto.
Estas especificaciones deberán establecerse antes del
primer ensayo clínico y deberán cumplirse en cualquier
lote que se vaya a administrar a humanos, pero no
necesariamente en los lotes destinados a estudios
preclínicos.

CAPÍTULO II
EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD

2.1. Los estudios de estabilidad como prueba crítica del
desarrollo farmacéutico
Normalmente transcurre un largo período de tiempo entre la síntesis de una molécula y la
exitosa solicitud de registro de una nueva droga. Una de las complicaciones más
habituales en este sentido es el cambio gradual de ruta de síntesis durante el desarrollo in
novo, el cual se hace mas evidente al evaluar los índices
físico-químicos susceptibles de cambiar durante el tiempo
de almacenamiento y que pueden influir en la calidad,
seguridad y eficacia del producto, sin dejar de lado las
características organolépticas y las determinadas por las
características químicas, dadas por el pH y la Densidad
Óptica en los casos que procede.Una cantidad de
consecuencias pueden aparecer como resultado de estos
cambios, tales como modificaciones en el perfil de
impureza, en estudios toxicológicos, clínicos y también
demoras en la optimización de los métodos
cromatográficos de análisis. Por tal razón la evaluación de
estabilidad para garantizar la seguridad de productos
farmacéuticos debe incluir los aspectos de la pureza, no
sólo de la droga sustancia (DS) o principio activo sino
también de la droga producto (DP) o producto farmacéutico, debido a que la estabilidad
está íntimamente relacionada con la formación de productos de degradación; pero
también se deben incluir las propiedades del estado sólido.
Esto explica que en el transcurso
del desarrollo farmacéutico se
haya establecido que ciertas fases
del desarrollo contengan áreas de
impacto más críticos en
comparación a otras. En el
siguiente gráfico se esquematizan
las etapas de impacto importante.
El factor tiempo:
El medicamento que finalmente es aceptado como recurso
sanitario, ante el prescriptor y dispensado al paciente; su destino
involucra muchos años de trabajo y elevados costos de
investigación y desarrollo.
Estimar este tiempo considerando las fases de desarrollo de un
nuevo medicamento, el cual requiere entre 3 y 4 años de
investigación inicial y 1 ó 2 años más de desarrollo preclínico; le
suceden distintas fases adicionales que integran el desarrollo
clínico y no-clínico que en total involucran otros 6 años; luego de
los cuales el nuevo producto farmacéutico recién estaría listo para
su comercialización.
Los EE dentro de las etapas de desarrollo

Como en todo proceso técnico de fabricación, delimitar las etapas dentro de la misma
ejecución del desarrollo farmacéutico; forma parte de especificaciones armonizadas en la
industria farmacéutica. El fabricante asegura entonces que los estudios de estabilidad se
van evaluando de manera prospectiva y concomitante en sus diferentes etapas:
Se inician en la fase pre-clínica y se extienden durante todas las fases de los estudios
clínicos (fases 1 a 3).
Abarcan todas las fases de la investigación y desarrollo hasta su registro y aprobación.
También se deben continuar durante el período de comercialización.
Cabe resaltar que las condiciones medias climáticas desde donde el producto está
disponible para los pacientes, se establecen en conformidad a la clasificación de la OMS
para las zonas climatológicas donde se comercializará el producto.
Fases de desarrollo de un producto farmacéutico y las actividadesregulatorias
La presentación del
registro es la culminación
de un trabajo que incluye
a muchos profesionales de
la empresa fabricante; el
desarrollo de un nuevo
medicamento varía
dependiendo de su
clasificación como
fármaco, es decir, es un
proceso totalmente
diferente desarrollar
nuevos medicamentos que
medicamentos genéricos o
medicamentos huérfanos,
por ejemplo.
En el siguiente esquema se detalla la etapa involucrada y la actividad de registro llevada a
cabo con el dictamen de autorización a nivel de fabricante y a nivel de la autoridad
regulatoria para desarrollar una molécula nueva.
Consideraciones del Modelo regulatorio de la FDA
La seguridad y eficacia de los productos farmacéuticos aprobados por la autoridad
regulatoria norteamericana, se sostienen de muchos de los componentes legales y
comerciales necesarios para alcanzar el equilibrio de los intereses sanitarios entre las
partes involucrados (industria farmacéutica, los pacientes y la autoridad sanitaria).
Existe una publicación de la FDA llamada
"ApprovedDrugProductswiththerapeuticequivalentevaluations", propuesto desde
enero del 1979, cuya primera edición fue finalizada en octubre de 1980; es también
denominado Orange Book, de publicación oficial que surgió ante la necesidad de la
agencia de compilar en una lista las drogas comercializadas que habían sido aprobadas
como seguras y eficaces debido a los numerosos pedidos de asistencia que recibía para el
desarrollo de formularios de drogas. Detalla todas aquellas formulaciones que superaron
las solicitudes de autorización de fármacos nuevos (new drugapplications, NDA),

solicitudes de autorización abreviadas de fármacos nuevos (abbreviated new
drugapplications, ANDA) y sus suplementos.
Su publicación es una fuente de información de droga pública y es usada para aconsejar a
las Agencias de Salud Estatales y a la Federal, así como también a médicos, farmacéuticos
y profesionales del cuidado de la salud; es actualizada permanentemente y detalla
productos farmacéuticos que han sido aprobados por la FDA, en su consigna legal,
sanitaria y técnica que señala: “todo medicamento nuevo debe cumplir con una serie de
leyes y demostrar que es seguro, eficaz, de calidad de fabricación y no tener errores de
marca antes de ser aprobado” para su comercialización en los Estados Unidos.
2.1. Evaluación de los Estudios de Estabilidad
La evaluación de un estudio de estabilidad se centra en especificar las variables
ambientales críticas de control; capaces de generar un impacto en la calidad del desarrollo
de un medicamento estable y en consecuencia biodisponible (eficacia terapéutica). Estas
variables se ven traducidas a las condiciones y requisitos preestablecidos que sustentan el
como un producto farmacéutico terminado supera el desafío de preservarse en el tiempo.
Como la estabilidad real de la forma farmacéutica dependerá en gran medida de la
formulación y del sistema de cierre del envase seleccionado por el fabricante, en la etapa
de desarrollo tecnológico del producto se debe conceder alta prioridad a los aspectos de la
estabilidad, por ejemplo, la selección de los excipientes, la determinación de su nivel y el
desarrollo del proceso.
Recordemos además que el propósito del estudio de estabilidad del IFA es establecer, con
base en los ensayos de un mínimo número de lotes especificado para una IFA (a menos
que haya otra cosa que se justifique y se conceda por parte de la autoridad sanitaria
competente) y la evaluación de la información de estabilidad (incluyendo, como sea
apropiado, resultados de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos), un
periodo de reanálisis aplicable a todos los lotes futuros del IFA, fabricados bajo
circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales, afecta la
confiabilidad de que la producción futura de lotes permanecerá dentro de las
especificaciones a lo largo del periodo de reanálisis asignado.
Los datos pueden presentar tan poca
degradación y tan poca variabilidad, lo
que es aparente con solo observarlos, que
se podrá garantizar el periodo de
reanálisis solicitado. Bajo esta
circunstancia, por lo general es
innecesario someter la información a un
análisis estadístico; sería suficiente para
omitir este tratamiento, el suministrar una
información apropiada.
Una aproximación para el análisis de los
datos de un atributo cuantitativo que se
espera cambie con el tiempo, es
determinar el momento en el que el límite
de confianza del 95 % de una sola cola para la curva promedio, intercepta el criterio de
aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso

combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto puede ser hecho si se aplica
primero un ensayo estadístico apropiado (por ej. valores de p para un nivel de
significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los
interceptos a tiempo cero, para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los
datos de lotes diferentes, el periodo de reanálisis global debería basarse en el tiempo
mínimo al que un lote se esperaría pudiera permanecer dentro de los criterios de
aceptación (criterio del peor caso).
La naturaleza de cualquier relación de descomposición, determinará cuando los datos
deberían ser transformados para un análisis de regresión lineal. Usualmente las relaciones
pueden ser representadas por una función rectilínea, cuadrática o cúbica sobre una escala
aritmética o logarítmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería
justificarse por un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad
de datos disponibles (principio de parsimonia), para asegurar una predicción robusta. Los
métodos estadísticos deberían ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de los
datos de todos los lotes y los lotes combinados (donde sea apropiado), a la línea o curva
de descomposición supuesta.
Si se justifica, se
podría extrapolar el
límite de los datos
provenientes del
estudio en
condiciones de largo
plazo, más allá del
rango de observación,
para extender el
periodo de reanálisis. Esta justificación debería estar fundamentada en lo que se conoce
acerca del mecanismo de degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones
aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, el tamaño de lote y la
existencia de datos de estabilidad de soporte. Sin embargo, esta extrapolación supone que
la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos
observados.
Cualquier evaluación deberá cubrir no solamente el ensayo, sino también los niveles de los
productos de descomposición (por ej para el captopril, determinar el disulfuro de
captopril) y otros atributos apropiados. Donde sea conveniente, se debe poner atención a
la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto
farmacéutico terminadoPFT y el comportamiento de degradación durante el estudio.
Cuando existan restricciones sobre el contenido de un producto de descomposición, se
debe tener en cuenta este criterio en conjunto con el límite de descomposición del IFA y la
vida útil o periodo de reanálisis estará determinado por el criterio que se cumpla primero.
También deberá investigarse la posible interacción del producto medicamentoso con el
material del envase con el que será distribuido, transportado y almacenado a lo largo del
tiempo de conservación.
El tiempo de conservación se establecerá prestando la debida atención a la zona o zonas
climáticas (véase la sección 2) en que habrá de comercializarse el producto.
El tiempo de conservación de ciertas preparaciones sólo puede garantizarse si se observan
instrucciones de almacenamiento específicas.

Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes sobre la base de los
estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, la inocuidad y la
eficacia a lo largo del tiempo de conservación del producto. Es preciso tener muy en
cuenta el efecto que pueden ejercer en los productos las condiciones climáticas
sumamente adversa que existen en ciertospaíses a los que, pueden ser exportados (véase
la sección 6).
Ante este enfoque podemos precisar que la estabilidad de un producto farmacéutico es la
resultante de las siguientes situaciones:
 Condiciones de desarrollo farmacéutico.
 Proceso de fabricación empaque y almacenamiento del mismo.
2.1. Requisitos y condiciones para evaluar los Estudios de
Estabilidad
La evaluación de los EE desde el punto de vista operativo; consiste en la verificación del
cumplimiento de los requisitos programados para la muestra estudiada en tiempos
determinados (frecuencias de muestreos) y las condiciones ambientales preestablecidas.
Al inicio de la evaluación el cumplimiento se extiende en verificar lo siguiente:
Que las condiciones de almacenamiento que requiere el medicamento que solicitan
registrar coincida con la literatura internacional e imparcial, por ejemplo que en zona
IV necesiten congelarse o en refrigeración. Posteriormente se debe corroborar que el
estudio que aportan cumple con la temperatura y humedad que realmente necesita
para mantenerse estable en zona IV por el período de vigencia que solicitan.
Que el estudio de estabilidad corresponde al medicamento que solicitan registrar.
Que el fabricante de las muestras usadas en el estudio coincida con el solicitado en el
formulario y la documentación de solicitud de registro.
Que la persona que firma como responsable sea la misma que indica al inicio del
estudio.
Si en un primer trámite de registro ya habían presentado un estudio acelerado, debe
verificarse que en trámites posteriores de renovación o reinscripción, el estudio que
aporten corresponda a uno realizado en condiciones naturales.
Si el estudio que aportan es hecho en condiciones aceleradas, se debe verificar que es
hecho por 6 meses y que el máximo de vigencia que solicitan es de 2 años.

Checklist para
Evaluación de
Estabilidad de
preparaciones
farmacéuticas
A continuación se
presenta una planilla
tipo Checklist
publicado por la OMS
que resume los
inconvenientes más
frecuentes que se
pueden observar
durante un Test de
Estabilidad.

2.1. Fármacos con problemas de estabilidad
No todos los ingredientes activos tienen un índice de entropía estructural similar, existen
ciertos grupos terapéuticos que por su naturaleza físico-química presentan un bajo umbral
de estabilidad farmacéutica dentro de su matriz farmacéutica. Las autoridades científicas y
regulatorias han realizado experimentos al respecto para identificar y clasificar este tipo de
IFAs. Las condiciones experimentales utilizadas para preparar esta lista de sustancias
farmacéuticas menos estables han sido las siguientes: exposición inicial durante 30 días al
aire a 50 ºC y 100% de humedad; si después de este tiempo no se observaba ninguna
degradación, la temperatura se elevaba a 70 ºC durante un nuevo periodo de 3-7 días. A
igualdad de todos los factores, los productos acabados que contengan las sustancias que a
continuación se mencionan exigen especial atención desde el punto de vista de su
estabilidad.
En las siguientes tablas se muestran las drogas que la OMS reporta como aquellas que
están relacionadas con alteraciones frecuentes en su estabilidad.

2.1. El envejecimiento acelerado, como primer desafío
farmacéutico
El envejecimiento acelerado para productos terminados y principios activosinvolucró
tradicionalmente el uso de temperaturas altas para acelerar las reacciones de degradación
del IFA en la matriz farmacéutica. El proceso de estimar estabilidad en condiciones
ambientales involucra estimar la velocidad de reacción a diferentes temperaturas, y
extrapolar luego a la temperatura deseada.

En los programas de evaluación farmacéutica actuales, la velocidad de formación de los
productos individuales, independiente de si ellos son productos de descomposición
primarios o secundarios de la droga, es el factor determinante para establecer la fecha de
caducidad.La dependencia del tiempo de la degradación de la droga variará, dependiendo
de si la droga misma está involucrada o no en el paso determinante de velocidad de su
degradación (orden cero si no, primer orden para la mayoría de las reacciones que si
dependen de la concentración de la droga).
La dirección que toma la transición de un
IFA durante su degradación es un paso
preliminar indispensable para estimar la
velocidad de la reacción, luego de
identificar los productos de la
degradación; como segunda etapa se
requiere cuantificar las velocidades de
desaparición de reactivos y aparición del
productoy la vida útil es comúnmente
determinada por la velocidad de formación
de estos productos individuales (según lo
determinado por sus límites de toxicidad).
2.1. Estimación de velocidades de degradación de la IFA
Si bien lacinética química es un área de la fisicoquímica que se encarga delestudio de la
rapidez de reacción, explica cómo cambia la rapidez de reacción bajocondiciones variables
y qué eventos moleculares se efectúan durante lareacción general (Difusión, ciencia de
superficies, catálisis, etc); hoy por hoy esta ciencia se centra en estudios puramente
empírico y experimental, pues a pesar de la gran cantidad de conocimientos sobre química
cuántica que se conocen, siguen siendo insuficientes para predecir ni siquiera por
aproximación la rapidez de una reacción química. Por lo que la rapidez de cada reacción se
determina experimentalmente.
La estabilidad química es generalmente expresada en términos de una constante de
velocidad, k, que representa tanto la formación del producto como la degradación de
droga. Estas dos velocidades serán las mismas si se trata de una reacción de un único
paso donde la droga se degrada irreversiblemente a un producto único.
Aplicar la cinética química para determinar el tiempo de vida útil de una formulación exige
conocimientos previos, que incluyen:
- Velocidades de reacción
- Orden de reacción
- Ecuación de Arrhenius
- Interpretación de gráficos
- Mecanismos
La relación matemática que hay entre estas velocidades se
sustenta por la ecuación de Arrhenius, el cual relaciona la

temperatura con las moléculas inestables capaces de configurar el factor catalizador del
proceso dentro de la matriz farmacéutica propuesta del producto terminado.
Con la consigna de cimentar la variable velocidad de degradación de IFA, recordaremos
ciertas definiciones cinéticas:
- Ley de la velocidad:La ley de la velocidad o ecuación de velocidad es una expresión
matemática que expresa larelación entre la velocidad de una reacción y la concentración
de los reactivos.
Para la ecuación general: aA + bB=cC + dDla ecuación de velocidad se expresa como
velocidad = k [A]x[B]ydonde k se denomina constante de velocidad y es distinta para cada
sistema químico ycada temperatura, es una constante de proporcionalidad que indica que
la velocidad esdirectamente proporcional a las concentraciones elevadas a los exponentes
x e y.
Los valores x e y, se determinan experimentalmente. En general son distintos a
loscoeficientes estequiométricos a y b. Una vez que se conocen los valores x, y y k, se
puedecalcular la velocidad de la reacción, para cada concentración de A y B.
En la práctica, las leyes de la velocidad se determinan a partir de valores experimentales
develocidades de reacción en los primeros instantes de éstas. Mediante el
procedimientodenominado método de las velocidades iniciales, se determina la velocidad
de unareacción durante un intervalo de tiempo lo suficientemente corto para que
lasconcentraciones de los reactivos no cambien apreciablemente sus valores con respecto
a losiniciales.
-Velocidad de reacción:Está conformada por la velocidad de formación y la rapidez
dedescomposición. Esta rapidez no es constante y depende de varios factores,como la
concentración de los reactivos, la presencia de un catalizador, latemperatura de reacción y
el estado físico de los reactivos.Uno de los factores más importantes es la concentración
de los reactivos.Cuanto más partículas existan en un volumen, más colisiones hay entre
laspartículas por unidad de tiempo.La rapidez de reacción se mide en unidades de
concentración/tiempo, estoes, en (mol/l)/s es decir moles/(l·s).
-Orden de reacción:Para cada reacción se puede formular una ecuación, la cual
describecuantas partículas del reactivo reaccionan entre ellas, para formar unacantidad de
partículas del producto.El orden de reacción está definido como la suma de los exponentes
de lasconcentraciones en la ley rapidez de la reacción.Existen varios factores que afectan
la rapidez de una reacción química: laconcentración de los reactivos, la temperatura, la
existencia de catalizadoresy la superficie de contactos tanto de los reactivos como del
catalizador.Los catalizadores negativos se llaman electro-catalizadores y los
positivoscatalizadores normales.

2.1. Predicción de la vida útil
Ajuste cinético de los datos muestreados: El proceso de estimar la estabilidad de una
IFA en su matriz bajo condiciones ambientales (variables críticas de vida
útil)preestablecidas involucradeterminar la velocidad de reacción a diferentes
temperaturas, y extrapolar luego a la temperatura deseada (termogramas); a esta
aplicación matemática se le denomina ajuste cinético de los datos muestreados, los
cuales valoran los datos cuantitativos obtenidos durante el estudio de estabilidad,
relacionándolos con el tiempo y estableciendo proyecciones mas objetivas del perfil de
degradación de la IFA.
A partir de los termogramas obtenidos se determinan la temperatura de descomposición
mayor para la IFA, esto puede atribuirse a muchos factores de naturaleza física-química
como por ejemplo; debido a la mayor cristalinidad y menor grado de polimerización del
activo. No obstante, en los valores cinéticos, se obtienen una mayor energía de activación
para una IFA, producto del entrecruzamiento propiciado por el grupo amino libre inestable
termodependiente. Es así que de esta manera al darse un aumento de la energía de
activación por la temperatura, el factor preexponencial incrementa, manteniendo el valor
de la constante de velocidad invariable.

2.1. Variables críticas de la vida útil
Factores que permiten modificar la rapidez con la que ocurren las reacciones de
degradación de la IFA:
Temperatura.-Por norma general, la rapidez de reacción aumenta con la
temperaturaporque al aumentarla incrementa la energía cinética de las moléculas.Con
mayor energía cinética, las moléculas se mueven más rápido y chocancon más frecuencia
y con más energía.
Esta ecuación al ser no-linealizada puede ser descrito a través de laEcuación de Arrhenius:
Donde K es la constante de larapidez, A es el factor de frecuencia, EA es la energía de
activaciónnecesaria y T es la temperatura.
El comportamiento de la constante de rapidez o coeficiente cinético frente a la una
temperatura inicial T1 y otra final de exposición T2; que alllinealizarla se tiene que el
logaritmoneperiano de la constante de rapidez es inversamente proporcional a
latemperatura.Para un buen número de reacciones químicas la rapidez se
duplicaaproximadamente cada diez grados centígrados.
LnK = lnA − (Ea / R)(1 / T2 − 1 / T1)
Estado Físico de los Reactivos.-Si en una reacción interactúan reactivos en distintas
fases, su área decontacto es menor y su
rapidez también es menor. En cambio, si
el área decontacto es mayor, la rapidez
es mayor.Por ejemplo, un medicamento
enforma de tableta se disuelve en
elestómago y entra en el torrente
másrápido en forma de polvo fino, que
enforma de tableta; ya que en la
reacción intervienen sólidos dispersos en
mayor numero de unidades de superficie
activa.
Al encontrarse los reactivos en distintas
fases aparecen nuevos factorescinéticos
a analizar. La parte de la reacción
química, es decir hay queestudiar la
rapidez de transporte, pues en la mayoría de los casos estas sonmucho más lentas que la
rapidez intrínseca de la reacción y son las etapasde transporte las que determinan la
cinética del proceso.
Presencia de un catalizador.- Los catalizadores (sustancia que acelera o retarda un
proceso químico)aumentan la rapidez de una reacción sin transformarla, además

empeoran laselectividad del proceso, aumentando la obtención de productos nodeseados.
La forma de acción de los mismos es modificando el mecanismode reacción, empleando
pasos elementales con mayor o menor energía deactivación.
Concentración de los reactivos.-Uno de los factores más importantes es la
concentración de los reactivos.La mayoría de las reacciones son más rápidas cuanto más
concentrados se encuentren los reactivos; es así que cuanto más partículas existan en un
volumen(mayor concentración), más colisiones hay entre laspartículas por unidad de
tiempo.La rapidez de reacción se mide en unidades de concentración/tiempo, estoes, en
(mol/l)/s es decir moles/(l·s).
Presión.-En una reacción química, si existe una
mayor presión en el sistema, ésta vaa variar la energía
cinética de las moléculas. Entonces, si existe una
mayor presión, la energía cinética de las partículas va
a disminuir y la reacción seva a volver más lenta; a
excepción de los gases, que al aumentar su
presiónaumenta también el movimiento de sus
partículas y, por tanto, la rapidez dereacción.

CAPÍTULO III
ANÁLISIS DELOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

Definiciones
Producto Farmacéutico: Es un medicamento en sus diferentes
formas farmacéuticas que ejerce una acción terapéutica en el ser
humano.
Estabilidad: Habilidad de un producto farmacéutico para retener
sus propiedades físicas, químicas, microbiológicas y
biofarmacéuticas dentro de los límites especificados durante todo
el período de vida útil.
Estudios de Estabilidad: Son una serie de ensayos diseñados
para obtener información en la estabilidad de un producto
farmacéutico para definir su vida útil y el período de utilización en
las condiciones de empaque y almacenamiento especificadas.
Evaluación de estabilidad acelerada: Estudios diseñados para
aumentar la velocidad de degradación química y de cambios físicos
de una droga usando condiciones de almacenamiento exageradas
como parte de un programa de evaluación de estabilidad formal.
Los resultados no siempre son predictivos de cambios físicos.
Estudios de estabilidad de largo plazo o de tiempo real:
Experiencias llevadas a cabo sobre las características físicas,
químicas, biológicas, biofarmacéuticas y microbiológicas de una
droga, durante y más allá del tiempo de almacenamiento y de los
períodos de almacenamiento de muestras bajo las condiciones de
almacenamiento aconsejadas para el período de comercialización.
3.10. Importancia de los análisis de los EE
Se ha establecido en los módulos precedentes que la estabilidad en un medicamento
significa que el/los principios activos se mantengan inalterados en la matriz de su forma
farmacéutica y que no presenten cambios físicos, químicos o microbiológicos capaces de
modificar su integridad dentro de la matriz formulada, calidad biofarmacéuticas y/o
eficacia terapéutica. Cabe agregar
ahora que, los estudios de estabilidad
son los que garantizan la calidad de
un medicamento durante su período
de vida útil y es a partir de ellos que
se obtiene una estimación de la fecha
de caducidad. La garantía de
“desencadenar” la acción terapéutica
solo sería posible si se desarrollan
métodos técnicamente válidos y
capaces de suministrar “estabilidad”;
esta variable sería entonces la
resultante de las condiciones de
desarrollo farmacéutico y del proceso
de fabricación del mismo.
Cada etapa está científicamente
delimitada, aplicadas a
consideraciones biofarmacéuticas que
son de extrema importancia para

asegurar la biodisponibilidad y eficacia dentro del organismo.
Los estudios de estabilidad y sus etapas se ejecutan como programa de control de calidad
desde el desarrollo de un medicamento hasta el efecto en el paciente. Por esa razón son
requeridos desde las etapas más tempranas del desarrollo (es decir desde la fase
preclínica) y deben extenderse durante todas las fases que involucran los estudios clínicos
(fases 1 a 3), es decir, es un proceso que involucra a todas las fases de investigación y
desarrollo hasta su registro y aprobación para su comercialización.
Se evidencia la rigurosidad técnica al momento de ejecutar y analizar los EE al garantizar
la calidad farmacéutica, ya que los
resultados de los estudios de
estabilidad de el/los principio/s
activo/s (sustancia/s activa/s) y los
productos terminados, en
formulaciones farmacéuticas líquidas,
sólidas y semisólidas, son elementos
clave durante todas las etapas de
desarrollo y de la posterior
performance del producto en el
mercado; siendo expresadas en
variables de: Calidad, Eficacia y
Seguridad.
Estos resultados son solo el primer
eslabón el proceso de control de
calidad puesto que prospectivamente
y concomitantemente, se debe hacer
seguimiento de la estabilidad de un
medicamento durante el período que
el mismo se encuentra en el mercado
a disposición del paciente.
3.11. Los métodos de análisis
Se debe señalar si los métodos empleados en el estudio de estabilidad son los mismos
declaradosen la metodología analítica del registro sanitario. En caso de utilizar otros
métodos de evaluaciónde las especificaciones a controlar, éstos se deben adjuntar. Para la
evaluación de la estabilidadquímica, debe utilizarse metodología analítica indicadora de
estabilidad.
Los métodos analíticos deben ser validados y se debe demostrar tanto la exactitud como
laprecisión (desviación estándar) correspondientes. Se debe validar las pruebas para las
sustanciasrelacionadas o los productos de degradación, a fin de demostrar que son
específicas en relacióncon el producto que se examina y que poseensuficiente sensibilidad.
Los estudios de estabilidad representan sin lugar a dudas un enorme esfuerzo en recursos
humanos y económicos para poder realizar todas las actividades analíticas, en lo que
refiere a desarrollo de métodos químicos y físicos, validaciones analíticas, establecimiento
de especificaciones, controles de procesos de manufactura, empaque, almacenamiento y
transporte. También se requieren esfuerzos para el control de calidad del medicamento y
determinación de su período de vida útil o fecha de vencimiento.

Análisis de la muestra
Los resultados cuantitativos de los estudios deben ser sometidos a un Análisis estadístico.
Este tratamiento de datos incluye al análisis de varianza (ANOVA), clasificando en bloques
al azar para comparar los parámetros cuantitativos entre los lotes en estudio.
Para estos estudios los resultados pueden ser cruzados para cada etapa de desarrollo; de
esta manera se cuenta con la trazabilidad correspondiente del Lote y Tiempo.
El procesamiento de datos en todos los casos pueden realizarse utilizando programas
computadorizados de estadísticas, tales como: Statística ’98 Edition, Release 5.1. , etc.
3.12. El cambio como objeto de análisis
La variación de las especificaciones establecidas en algún punto del estudio debe constituir
un objeto de análisis crítico que se sustente con un sistema de medición estándarizado.
Estos datos deben conducir estudios estadísticos para analizar la variación presente en los
resultados de cada tipo de sistema de equipo de medición y prueba. Este requisito debe
aplicar a los sistemas de medición referidos en el plan de control para corregir esos
cambios contraproducentes sobre el producto farmacéutico. Los métodos analíticos y los
criterios de aceptación usados deben estar conforme a los manuales de referencia de la
farmacopea a la cual se acoge el titular o fabricante sobre el análisis de sistemas de
medición.
Las variaciones en los resultados a continuaciónenumeradas se consideran significativas y
son causa de modificaciones al diseñodel estudio de Estabilidad.
• Variación de 5% comparada con el valor a tiempo cero de alguna característica
cuantitativamente evaluada, dependiendo de la amplitud del rango y parámetro
especificado.
• Cualquier producto de degradación presente, fuera de las especificaciones.
• En cada caso será necesario evaluar el significado de los cambios observados y decidir
sobre su efecto en la mantención de la Estabilidad del producto.
Puede ser necesario establecer otro rango de almacenamiento diferente al recomendado.
El nuevo diseño debe tener una duración no menor de seis (6) meses.
Por otro lado, el control de los dispositivos de seguimiento y de medición implica dos
aspectos:
 La organización debe establecer procesos para asegurarse de que el seguimiento y
medición pueden realizarse y se realizan de una manera coherente con los
requisitos de seguimiento y medición.
 Cuando sea necesario asegurarse de la validez de los resultados, el equipo de
medición debe calibrarse o verificarse a intervalos especificados o antes de su
utilización, comparado con patrones de medición trazables a patrones de medición
nacional o internacional; cuando no existan tales patrones debe registrarse la base
utilizada para la calibración o la verificación.
A efectos de organizar de forma sencilla los objetos de análisis de EE, se presentan los
factores que influyen sobre el cambio como variables del muestreo, se divididen en dos
tipos:

1) Variables ambientales:
• Temperatura
• Humedad
• Luz
• Presencia de catalizadores
La humedad puede tener un efecto significativo sobre los principios activos sólidos o sobre
los productos farmacéuticos, aún para reacciones que no involucren agua por sí mismas.
Entre los efectos están los cambios en la forma de la droga, tal como formación de hidrato
y plasticización (disolución) de drogas o excipientes.
2) Variables relacionados con la matriz farmacéutica:
• Propiedades químicas y físicas de la sustancia activa y de los excipientes farmacéuticos
• Forma farmacéutica y su composición
• Proceso de elaboración
• Naturaleza del sistema de cierre y envasado
• Propiedades de los materiales de empaque
3.13. El enfoque deregulatorio y normativo
De la misma manera, en los productos farmacéuticos se buscan productos de degradación
del ingrediente activo con pérdida de potencia del medicamento y aparición de productos
de degradación (hidrólisis, oxidación, fotólisis, etc.) y/o de auxiliares de procesos. Siendo
el resultado de algún desencadenante de Inestabilidad Química, como los agentes
catalíticos, ej. temperatura, humedad, luz, aire, ph.
En las normas ICH Q3A y Q3B (R) se definen tres umbrales de suma utilidad para la
evaluación del tema:
• Umbral de reporte: es el nivel que debe ser informado a las agencias regulatorias
para alertar de la presencia de la impureza.
• Umbral de identificación: es el nivel que requiere identificación química de la
sustancia.
• Umbral de cualificación: es el nivel que debe ser evaluado en estudios toxicológicos
para confirmar la seguridad del compuesto.
En el siguiente cuadro se resumen los umbrales en impurezas totales para drogas
productos de acuerdo a lo recomendado por la ICH Q3B (R).
Tabla I: Umbrales propuestos para diferentes rangos de dosis diaria.

Para la norma técnica peruana (DS Nº 031-2009 – Directiva de Estabilidad de Productos
farmacéuticos), los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad
acelerados son los siguientes:
 Pérdida de más de 5% de concentración de principio activo. Otros valores pueden
aplicarse a ciertos productos si se justifica por la naturaleza de los principios
activos tales como multivitaminicos o algún otro producto sensible a un
envejecimiento acelerado.
 Alteraciones del pH fuera del rango especificado.
 Disminución de la velocidad de disolución fuera de límites especificados en la
farmacopea que se acoja o en la técnica propia.
 Aumento de concentración de los productos de degradación o sustancias
relacionadas más allá de los límites establecidos.
 Alteraciones importantes de la apariencia del producto (Ej.: cambio de color,
dureza, precipitaciones, separación de fases, pérdida de la capacidad de
redispersión dosis).
 Sobrepasar los límites establecidos para los ensayos microbiológicos, y biológicos
cuando corresponda.
3.14. Naturaleza del cambio detectado en los estudios de
estabilidad
La variación de las especificaciones establecidas en algún punto del estudio debe constituir
un objeto de análisis que se fundamenta por las velocidades de reacción, que seguirán la
cinética de Arrhenius para la mayoría de los productos generados por degradación de la
droga.
Por excelencia, la entropia de la matriz farmacéutica es termodependiente, y la cinética de
Arrhenius es una dependencia lineal del logaritmo natural de la velocidad de reacción, k,
versus la recíproca de la temperatura absoluta T (R es la constante de los gases y A es un
indicador de la entropía de activación para el proceso).
En la práctica, muchos sistemas no muestran comportamiento Arrhenius, por lo menos
sobre un amplio rango de temperatura.

La siguiente es una lista de algunas de las razones más importantes para los diagramas
Arrhenius no lineales:
1. Transición de fases:Si un cambio de fase (por ejemplo, fusión, transición vítrea,
vaporización) ocurre en el rango de temperatura estudiado, puede haber una
discontinuidad. Similarmente, a medida que la temperatura cambia, la solubilidad de una
droga o de las especies reactivas en un solvente o excipiente pueden cambiar. En
suspensiones, los cambios en la cantidad de material disuelto en el solvente pueden tener
efectos dramáticos sobre las velocidades de reacción.
2. Cambios de pH:A medida que la temperatura cambia, el pH de una solución puede
cambiar aún en presencia de buffers. En realidad, aún con una adecuada capacidad
bufferizante, el pH de un buffer en sí puede cambiar como resultado del cambio de los
valores de pKa con la temperatura, así como también puede cambiar la constante de
autoprotólisisKw.
3. Humedad relativa no controlada:Los cambios de humedad relativa en función de la
temperatura pueden impactar significativamente sobre la linealidad de Arrhenius en
formas de administración sólidas.
4. Mecanismos de reacción complejos:Para vías de reacción multi-etapa, la velocidad
de reacción total es dependiente directamente del paso determinante de la velocidad así
como indirectamente en los primeros pasos. A medida que la temperatura cambia,
diferentes energías de activación (pendientes) y términos pre-exponenciales
(intercepciones) para estas etapas pueden conducir a un comportamiento no-Arrhenius de
la formación de producto, aún si la constante de velocidad individual muestra
comportamiento Arrhenius.
5. Cambio en parámetros Arrhenius con la temperatura:Si la estabilidad se define
como la habilidad de un producto farmacéutico para retener sus propiedades químicas,
físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados a través de todo
su tiempo de vida útil; entonces los parámetros Este factor deberá ser especialmente
considerado cuando se usa un rango amplio de temperatura en estudios de
envejecimiento acelerado.
3.15. Pureza de IFA y especificaciones
Durante las primeras fases del desarrollo de una nueva entidad química, la síntesis sufre
permanentes cambios y entonces se hace muy difícil preparar lotes de la misma calidad
que el producto final comercializado. Las siguientes recomendaciones son útiles para tratar
el tema, están basadas en las realizadas por Bauer, más el agregado de modificaciones y
ampliaciones provenientes de la experiencia más reciente:
• Limitar tanto como sea posible los riesgos de cambiar la calidad del producto durante el
desarrollo clínico de la investigación, si la optimización del proceso químico ocurre en

paralelo con los primeros ensayos clínicos, nuevas impurezas pueden ser identificadas en
tiempo.
• Para tomar una decisión acerca de impurezas genotóxicas se debe considerar el Árbol
de evaluación de aceptabilidad aplicables a las mismas presentado en forma preliminar en
el Draft "GuidelineontheLimits of genotoxicimpurities in DrugSubstances and
DrugProducts".
• En forma similar, otras fuentes de impurezas, que ocurren como resultado de la
degradación, deben ser discutidos.
• Si nuevas o mayores concentraciones de impurezas ocurren en lotes clínicos es
necesario identificarlas haciendo juicio en base a consideraciones estructurales y al umbral
recomendado por las normas ICH que también consideran la administración de dosis de la
droga.
Origen de las impurezas: Las impurezas en drogas se originan de varias fuentes y fases
del proceso de síntesis y preparación de la forma farmacéutica. Una diferencia nítida entre
las impurezas relacionadas con el proceso y los productos de degradación no siempre es
posible. La mayoría de las impurezas son características de la ruta sintética del proceso de
elaboración.
Existen procesos críticos involucrados en el origen de impurezas para el producto
farmacéutico terminado: • Procesos mecánicos • Pasos de granulación • Almacenamiento
Los procesos críticos para principio activo sonel origen de las impurezasprovienen
durante:• Cristalización • Mezclado • Secado • Almacenamiento, sin embargo
específicamente el contexto desencadenante químico puede darse en algún punto de la
gravimetría de síntesis:
 Último intermediario de síntesis
 Productos de reacción incompleta durante la síntesis
 Productos de reacción excesiva
 Impurezas en los materiales de partida de síntesis
 Impurezas originadas a partir de solventes de la reacción
 Impurezas originadas a partir de catalizadores
 Productos de reacciones laterales
 Productos de degradación
 Impurezas enantioméricas
 Solventes residuales

 Impurezas inorgánicas
 Polimorfos
 Impurezas en excipientes
A los fines regulatorios las impurezas químicas se clasifican en orgánicas, inorgánicas y
solventes residuales.Las impurezas orgánicas se pueden originar a partir de impurezas
contenidas en materiales de partida (a menudo impurezas isoméricas), intermediarios de
síntesis (reacción incompleto o exceso de reactivo usado) y productos de degradación que
pueden depender de las alteraciones en las condiciones de reacción, tales como
temperatura, pH o en condiciones de almacenamiento (hidrólisis, oxidación, apertura de
anillos en moléculas).Las impurezas inorgánicas pueden derivar de los procesos de
elaboración y son normalmente conocidos e identificados como reactivos, ligandos, sales
inorgánicas, metales pesados, catalizadores, etc.
Pureza y fenómenos de estado sólido: Distintas formas sólidas para la misma entidad
que constituyen un obstáculo en el desarrollo farmacéutico:
• Polimorfos
• Seudo polimorfos
• Formas amorfas
La información sobre las propiedades del estado sólido de principios activos es
extremadamente relevante en relación al comportamiento del producto farmacéutico en
términos de:
• Calidad
• Estabilidad
• Eficacia
• Seguridad
Los problemas pueden estar directamente relacionados a las propiedades intrínsecas de
cada forma y que pueden impactar en el producto final son:
• Solubilidad
• Solución
• Estabilidad
Por razones termodinámicas y cinéticas, los cambios polimórficos pueden ocurrir durante
todos los pasos que conducen a la fabricación y manufactura del producto farmacéutico.
3.16. Fiabilidad en la detección de los productos de
degradación
La cualificación es el proceso de conseguir y evaluar datos para establecer la seguridad
biológica de una impureza individual o un perfil dado de impureza a los niveles
especificados. El nivel de cualquier impureza presente en una nueva sustancia activa que
ha sido adecuadamente evaluada en seguridad y estudios clínicos es considerado
cualificado.
Debe realizarse un metodoracional para elegir los límites de impureza basados en
consideraciones de seguridad. "DecisionTreefor Safety Studies" es el árbol de decisión que
describe las consideraciones para la cualificación de impurezas cuando los umbrales son
superados.
Esto tiene algunas consecuencias para el desarrollo del método. Los procedimientos
analíticos deben ser capaces de separar todas las impurezas a partir de las otras y el
método debe ser optimizado para separar y cuantificarlas en las formas farmacéuticas.

Tales métodos deben ser validados demostrando:
• Exactitud
• Precisión
• Especificidad
• Límite de detección
• Cuantificación
• Linealidad
• Rango
La validación de los procedimientos analíticos, ejemplo, la prueba de su conveniencia
(Suitability test) para el propósito que se intenta, es una importante parte de la aplicación
de registro de una nueva droga.
Pico adicional (mailing), la resolución del pico y las recuperaciones de analitos son
importantes en caso de métodos cromatográficos.
La ICH ha armonizado los requerimientos en dos guías:
• Q2A: Validation of Analytical Methods, Definitions and Terminology
• Q2B:
AnalyticalValidation-
Methodoly
La validación se
extiende también a los
procesos de fabricación
para IFAs y producto
terminado; definidos en
los procesos críticos
para el principio activo
deben ser validados
basados en el modelo
cíclico de innovación en
procedimientos de
síntesis y purificación.
(Ver figura 01)

Árbol de decisión ICH para estudios de seguridad de impurezas
El perfil de impurezas para cada IFA se debe encontrar dentro de los límites especificados,
tanto así que incluso éste debe ser similar o mejor que los datos históricos, cuando
corresponda se lo usará para estudios clínicos y toxicológicos. Las pruebas toxicológicas
atribuidas a impurezas o sustancias relacionadas detectadas se precisan en el siguiente
árbol de decisión:

3.17. Cambios críticos en la estabilidad y factibilidad de
sucontrol
Estos asuntos están directamente emparentados con la estabilidad y biodisponibilidad final
del producto, este punto resulta crítico en cuanto a su evaluación. Las mediciones de

velocidad de disolución deben ser discriminatorias para los cambios de estabilidad en la
formulación.
Ni la autoridad regulatoria europea EMEA ni la norteamericana FDA tienen guías estrictas
al respecto, excepto para la información general que debe ser suministrada en el
expediente de solicitud. La actitud de estas entidades es que la empresa patrocinante es
también un experto en el área y que es la misma la encargada de aclarar debidamente los
detalles de la elección del producto que pretende comercializar. Si en el curso del
desarrollo diferentes formas han sido usadas, es necesario entonces una evaluación
extensiva para mostrar las diferencias relevantes que fueron encontradas.
El proceso para evaluar cuándo y cómo los polimorfos de drogas sustancias en ANDAs
deben ser monitoreados y controlados está basado en la Guía ICH Q6A que ofrece árboles
de decisión basados en polimorfismo y en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico
(BCS).
Estos árboles de decisión prestan ayuda para determinar si hay una necesidad científica de
establecer un criterio de aceptación de polimorfo para un principio activo o producto
farmacéutico en formas orales o líquidas conteniendo droga sustancia sin disolver.
Muchas preocupaciones relacionadas con este ítem están aún sin aclarar en la industria
farmacéutica, las más relevantes son la selección de procesos de elaboración apropiados,
el establecimiento del scale-up y el criterio de validación, un asunto crítico cuando los
cambios depolimorfismo pueden ocurrir.
Otro tema relacionado, para el cual no hay criterio unificado, es el uso de drogas amorfas.
Teniendo en cuenta la importancia de este tema y las consecuencias que han sido
observadas en algunos casos, tales
como productos que debieron ser
retirados del mercado, existe un firme
consenso en que los procesos de
fabricación farmacéutica necesitarán
innovación y un perfil más científico
para superar estos obstáculos. El
trabajo interdisciplinario es necesario,
especialmente por el significativo aporte
que la ingeniería puede brindar al
problema.
Esto es un gran desafío para los nuevos
descubrimientos y podría involucrar
hasta nuevas formas de hacer negocios
en drogas productos novedosas de la
nanotecnología.
La conclusión final del presente capítulo
consiste en que, es mucho más
recomendable esforzarse en estudios sólidos en un estado temprano de la investigación y
el desarrollo, debido a que el trabajo de reparación de inconvenientes surgidos en estados
tardíos siempre lleva mucho tiempo y puede llegar a causar demoras inaceptables.
3.18. Análisis de costo en estudios de estabilidad
La fabricación de un producto farmacéutico comprende varias etapas, algunas de las
cuales, por sucomplejidad, requieren personal altamente calificado y estricto cuidado en
las condiciones de tiempos,temperatura, humedad, etc. Dado que los métodos utilizados

para analizar la calidad del producto sobre todasy cada una de las etapas de la
elaboración casi siempre implican la destrucción de las muestras, lo cual limitala cantidad
de muestras a ensayar debido al alto costo que esto representa, se acepta la aplicación de
métodosestadísticos, haciendo la extracción de muestras en puntos críticos del proceso.
Estas muestras son sometidas aensayos, generalmente rápidos y sencillos, que permiten
comprobar si el producto cumple con las especificaciones correspondientes a la etapa que
se está llevando a cabo.
Representan un
enorme esfuerzo en
recursos humanos y
económicos.
Actividades analíticas
a desarrollar:
 Desarrollo de
métodos
químicos y
físicos.
 Validaciones
analíticas.
 Establecimient
o de
especificacione
s.
 Controles de procesos de manufactura, almacenamiento y transporte.
También se requieren esfuerzos para el Control de Calidad del medicamento durante su
período de vida útil.

CAPÍTULO IV
PROGRAMACIÓN DE UN ESTUDIO DE
ESTABILIDAD, DISEÑO, PROTOCOLOS Y
CONCLUSIONES
4.1. Planificación y Diseño de un estudio de estabilidad

La programación de los EE surge luego que el diseñado metodológico del EE plantea sus
dos consignas de vigilancia: Garantizar la calidad de un medicamento durante su período
de vida útil y determinar la fecha de caducidad o vencimiento.
Para el contexto prospectivo de la planificación, los EE se sostienen prestando atención a:
Las propiedades y características de estabilidad del fármaco(s).
La zona climática del mercado destinatario.
Disponer de sólida información y evidencia científica actualizada sobre la estabilidad del
fármaco(s) y de productos terminados análogos.
A efectos de organizar los asuntos técnicos y metodológicos involucrados en las fases de
desarrollo y fabricación de un medicamento estable y biodisponible, las etapas de los
estudios de estabilidad se analizan considerando criterios tales como:
1. Los objetivos específicos del estudio.
2. El diseño y programación de estudios para: Principios activos, Medicamento en
diferentes formas farmacéuticas, Envejecimiento acelerado.
3. Las variables sujetas a evaluación y análisis en una fase de desarrollo
definida: Compatibilidad del Desarrollo farmacéutico, Seguimiento en la Calidad
de diseño y el Impacto en las fases de desarrollo farmacéutico.
La normativa internacional referencial para el diseño de EE de productos terminados
actualmente dispone de una gran cantidad de guías referenciales, tales como la ICH y de
la FDA que tratan sobre Diseños, Ejecución y Evaluaciones de EE.
Están se someten a actualizaciones periódicas y están disponibles para ser empleadas a
través de los procesos de desarrollo.
La guía principal como herramienta regulatoria corresponde a la Q1A (R2):
StabilityTesting of New DrugSubstance and DrugProduct. Estas guía deben se tenida muy
en cuenta en cualquier proceso de Investigación y Desarrollo, además es recomendable
que el procedimiento para establecer métodos indicadores de estabilidad sea llevado a
cabo de acuerdo a un organigrama práctico preestablecido y de rigurosa base científica. El
proceso de validación de los métodos cromatográficos debe ser desarrollado dependiendo
de la fase de investigación que se esté llevando a cabo.
En el caso del Perú se ha formulado una versión práctica, cuyas referencias documentadas
provienen de las Directrices OMS e ICH; ésta es la Directiva técnica para la ejecución de
los EE de productos terminados D.S.Nº 031-2009-DIGEMID-MINSA/SA.
El diseño de los EE tambien se fundamentan además con las siguientes guías
relacionadas:
• Q1B (R): Photostability Testing of New Drug Substance and Drug Product.
• Q1C: Stability for new dosage forms.
• Q1D: Matrixing and Bracketing design for DS & DP.
• Q1E: Evaluation of Stability Data.
• Q1F: Stability Data package for Registration in CZ III-IV.
4.2. Objetivos y utilidad de la evidencia

El objeto de los ensayos de Estudios de estabilidad y seguridad de productos
farmacéuticos se centran en:
• Proponer y sustanciar una vida útil para el producto farmacéutico.
• Evaluar el empaque propuesto.
• Establecer la influencia de los cambios en la formulación o del proceso de manufactura
en la estabilidad del producto.
Sin embargo desde el punto de vista de atributos de calidad el propósito definido al
Analizar los sistemas de Medición ejecutados en los estudios de estabilidad considera:
 Monitorear y controlarla variación.
 Un sistema de medición con mucha variación puede no ser adecuado para un
proceso de manufactura.
 La variación del sistema de medición puede enmascarar la variación del proceso.
 Aprender cómo interactúa el sistema de medición con su ambiente.
La siguiente tabla está basada en un informe de la Organización Mundial de la Salud sobre
los principales objetivos y usos de una Evaluación de Estabilidad a la que se le han
agregado actualizaciones vigentes.
Debido a que la estabilidad real de una forma farmacéutica específica dependerá no sólo
de la formulación
sino también del
sistema de cierre
del empaque
tentativo, las
consideraciones de
estabilidad deben
evaluar la selección
de excipientes y el
proceso de
desarrollo basado
en los resultados de
degradación
forzada; en ese
sentido, resulta
recomendable
aplicar
especificaciones
desde las etapas
más tempranas de
desarrollo.
En la siguiente tabla se muestra un ejemplo de condiciones para Tests de estabilidad
acelerada de productos conteniendo ingredientes activos relativamente estables.

La vida útil debe ser establecida considerando las zonas climáticas en las cuales el
producto va a ser comercializado.
Para ciertas preparaciones, la vida útil puede ser garantizada sólo si las instrucciones
específicas de almacenamiento son cumplidas.
Los estudios de tiempo real deben ser empezados al mismo tiempo con fines
confirmatorios.
Las condiciones de almacenamiento recomendadas por los fabricantes en base a los
estudios de estabilidad deben garantizar el mantenimiento de la calidad, seguridad y
eficacia en todo el tiempo de vida útil del producto.
Los datos presentados para la Solicitud de Registro son obtenidos a partir de estudios
de tiempo real.
Los datos de estabilidad experimentales obtenidos últimamente también deben ser
presentados, por ejemplo la estabilidad de formulaciones relacionadas.
Con la aprobación de la autoridad regulatoria la vida útil solicitada es sustanciada.
En el período post-registración.
Es así que los objetivos de programación de estudios de estabilidad se centran en el
aseguramiento de la Calidad, y por lo tanto forma parte del área responsable para la
evaluación de cambios, cuando estos son de importancia y pueden impactar sobre la
estabilidad.

4.3. Diseño de EE para Principios activos y productos
terminados
Se recomienda la aplicación de las guías ICH para el diseño y ejecución de estudios de
estabilidad, para establecer la fecha de caducidad o fecha de vencimiento de un
medicamento.
La Guía ICH Q1A (R2) contempla el conjunto de lineamientos y recomendaciones con la
finalidad de llevar a cabo estudios de estabilidad, aplicable tanto para un nuevo principio
activo como para productos farmacéuticos terminados, incluyendo protocolos de estudios,
condiciones de temperatura/humedad recomendadas y duración de los mismos, aceptadas
por las agencias regulatorias (EU, MHLW, FDA) y su registro en tres regiones de Europa,
Japón y Estados Unidos.
Alcance de la guía: La guía ICH Q1A (R2) da la información que debe ser suministrada
en Solicitudes de Registro para nuevas entidades moleculares y para productos
farmacéuticos con asociación de drogas.
Deja suficiente flexibilidad para la variedad de diferentes situaciones prácticas que pueden
ser encontradas debido a consideraciones científicas específicas y características
particulares de los materiales.
Principios generales: El propósito de la programación, ejecución y evaluación de
estabilidad es proveer evidencia para:
 Conocer cómo la calidad de un principio activo o un producto
farmacéutico varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de
factores ambientales, tales como temperatura, humedad y luz.
 Establecer un período de re-evaluación para un principio activo.
Es el período de tiempo durante el cual se espera que el principio activo se
mantenga dentro de sus especificaciones, luego del mismo, un lote de la
sustancia activa destinado a la fabricación de un producto farmacéutico debe
ser re-evaluado para certificar que cumpla con la especificación y luego ser
inmediatamente usado.
 Establecer un período útil para un producto farmacéutico.
 Recomendar las condiciones de almacenamiento.
La elección de las condiciones de evaluación definidas en esta guía está basada en el
análisis de los efectos de las condiciones climáticas en las tres regiones de Europa, Japón
y Estados Unidos. De las 4 regiones climáticas (I: templada, II: subtropical con posible
alta humedad, III: calurosa/seca, IV: calurosa/húmeda) en las que está dividido el mundo,
está guía es aplicable para las zonas I y II.
El diseño metodológico se basa en documentar fehacientemente los requerimientos para
el registro y análisis de datos, los cuales reportan la evidencia de:

a) Cambios significativos: las variaciones en los resultados a continuaciónenumeradas se
consideran significativas y son causa de modificaciones al diseñodel estudio de Estabilidad.
b) Cálculo del Período de Eficacia: en el caso del estudio de estabilidad acelerado,se debe
adjuntar la correspondiente memoria de cálculo del período de eficacia, deacuerdo a la
ecuación de Arrhenius.
c) Registro de Resultados: la información de cada serie debe ser presentadautilizando un
formato similar al ejemplo descrito a continuación:
Ejemplo de Tabla de Resultados de Estabilidad:
Formula: Principio Activo 10 g
Excipiente 20 g
Agua calidad USP c.s.p. 100 ml
d) Evaluación estadística de los datos de Estabilidad: si los datos presentanvariaciones que
no permitan concluir o respaldar el período de eficacia propuesto,será necesario
analizarlos estadísticamente.
e) Período de Eficacia: proponer el período de eficacia, de acuerdo al análisis de
losresultados del estudio.
4.4. Estudios de estabilidad de IFAs, por envejecimiento
acelerado y a largo plazo.

Los estudios de estrés preliminares ayudan a identificar los productos más probables de la
degradación, los que pueden servir a su vez para:
 Establecer las vías de degradación.
 Conocer la estabilidad intrínseca de la molécula.
 Validar los procedimientos analíticos usados.
La naturaleza de esta evaluación dependerá del principio
activo en particular y el tipo de producto farmacéutico
involucrado en su forma farmacéutica.Para este tipo de
estudios, puede realizarse sobre un solo lote de principio
activo, debiendo incluir estudios de:
 Efecto de las temperaturas (en incrementos de 10°C
por encima del Test de envejecimiento acelerado, 50°
C, 60°C etc.).
 Efecto de la humedad (por ejemplo 75 % HR o mayor).
 Efecto de oxidación y fotólisis (si corresponde).
 Estudios de estabilidad a diferentes pHs para analizar
la susceptibilidad del principio activo a la hidrólisis a
través de un amplio rango de valores de pH cuando
está en solución o suspensión.
 Evaluación de aquellos atributos del principio activo que son susceptibles de
cambio durante el almacenamiento y que probablemente ejerzan influencia sobre
la calidad, seguridad y/o eficacia.
 Los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. Deben ser aplicados
procedimientos analíticos indicadores de estabilidad validados.
No es necesario examinar específicamente productos de degradación que no han sido
formados bajo condiciones aceleradas o de almacenamiento prolongado.

Selección de los lotes
Los datos de estudios de estabilidad deben provenir de por lo menos tres lotes de principio
activo. Los lotes deben ser elaborados, como mínimo, en una escala piloto por la misma
ruta de síntesis y usando un método de elaboración y procedimiento que simule el proceso
final a ser usado para lotes en escala de producción o también denominada escala
industrial.
Sistema de cierre del envase contenedor de materia prima
Los estudios de estabilidad deben ser realizados sobre el principio activo envasado en un
sistema de cierre de envase que sea el mismo o simule el propuesto para el
almacenamiento y distribución.
Especificaciones
Incluyen para sustancias activas y productos farmacéuticos:
 Ensayos analíticos, físico-químicos y microbiológicos.
 Referencias a procedimientos analíticos.
 Criterios de aceptación propuestos.
Para el caso de productos biológicos, están indicados en las guías ICH Q6A y Q6B, cabe
resaltar además que, la especificación para productos de degradación (impurezas) en un
producto farmacéutico se discute en la guía Q3A que describe técnicamente un racional
para informar, identificar y cuantificar impurezas.
Frecuencia de la evaluación
Para principios activos con un período de re-evaluación propuesto de por lo menos 12
meses la frecuencia del ensayo, deben ser:
 Cada 3 meses durante el primer año.
 Cada 6 meses en el segundo año.
 Después, anualmente a través del período de re-evaluación propuesto.
En la condición de almacenamiento acelerado, un mínimo de tres tiempos debe ser
analizado, incluyendo el inicial y el final (ejemplo 0, 3 y 6 meses), para un estudio de 6
meses. Cuando la evaluación en condiciones de almacenamiento intermedio es hecha por
un resultado en un cambio significativo en las condiciones aceleradas, se recomienda un
mínimo de 4 puntos, incluido el inicial y el final (ejemplo 0, 6, 9, 12 meses) para un
estudio de 12 meses.
Condiciones de almacenamiento
El estudio de estabilidad debe:
• Cubrir un mínimo de 12 meses de duración.
• Ser realizado en por lo menos tres lotes de principio activo.
• Cubrir el período re-evaluación propuesto.
Los datos de almacenamiento acelerado y, si es apropiado, los de la condición de
almacenamiento intermedia pueden ser usados para evaluar el efecto de las excursiones
de corto plazo fuera de las condiciones de almacenamiento recomendadas.

Las condiciones de almacenamiento establecidas obedecen a estimaciones de humedad y
temperatura reales, distribuidas en las siguientes zonas climáticas del mundo:
Tabla 1: Ejemplo para estudios en condiciones normales y acelerado
* Es decisión del fabricante si los estudios de estabilidad de largo plazo son llevados a
cabo a 25 ± 2 °C/60%HR ± 5 % HR o a 30 °C ± 2°C/65% HR ± 5 % HR
** Si 30 °C ± 2 °C/ 65%HR ± 5 % HR es la condición de largo plazo, no existe condición
intermedia.
Observaciones: Si los estudios de largo plazo son hechos a 25°C ± 2°C/60 % HR ± 5 %
HR y un "cambio significativo" ocurre en cualquier momento durante la evaluación de 6
meses en las condiciones aceleradas, la evaluación adicional en la condición de
almacenamiento intermedio debe ser hecho y evaluado de acuerdo a los criterios de
"cambio significativo".
La evaluación en la condición de almacenamiento intermedio debe incluir todos los tests, a
menos que esté justificado.
La Solicitud inicial incluirá un mínimo de 6 meses de estudio.
"Cambio significativo" en un principio activo está definido como aquel caso que no cumple
con su especificación.
Tabla 2: Ejemplo para Principios activos de conservación en heladera

Observaciones: Si un cambio significativo ocurre entre los 3 y 6 meses de evaluación en
condiciones de almacenamiento acelerado, el período de re-evaluación debe estar basado en los
datos de tiempo real. No se considera necesario continuar evaluando un activo durante 6 meses
cuando ocurrió un cambio en los primeros 3 meses.
Tabla 3: Ejemplo para Principios activos de conservación en freezer
Observaciones: Para estos principios activos, el período de reevaluación debe estar basado en los
datos de tiempo real obtenidos en condiciones de almacenamiento de largo plazo. En ausencia de
condición de almacenamiento acelerado, se puede evaluar un solo lote a una elevada temperatura
(ejemplo 5 °C ± 3 °C ó 25 °C ± 2 °C) por un período de tiempo apropiado para considerar el
efecto de excursiones de poco tiempo fuera de las condiciones especificadas en la etiqueta.
4.5. Programa de seguimiento para Producto terminado
Propósito de un estudio de estabilidad de un producto farmacéutico:Establecer, basado en
la evaluación de un mínimo de 3 lotes de un principio activo y considerando la información
de estabilidad (incluyendo, resultados de los ensayos físico, químico, biológico y
microbiológico), un período de reevaluación aplicable a todos los lotes futuros; elaborado
bajo similares circunstancias y establecer su fecha de expiración o caducidad.
La experiencia conseguida a partir de los
estudios de desarrollo de la formulación
utilizados en los ensayos clínicos; permite
proyectar un estudio racional que
conduzca a la selección de atributos a ser
testeados sujetos a cambios probables de
ocurrir durante el almacenamiento;
aclarando que:
• Los cambios más probables de ocurrir
son durante el almacenamiento.
• El estudio racional que condujo a la
selección de atributos a ser testeados
Un fabricante debe contar con un programa de seguimiento de estabilidad que priorice
medicamentos con principios activos inestables y que documente los siguientes items:
 Descripción completa del medicamento objeto del estudio.
 Los ensayos generales por forma farmacéutica considerados en el capítulo 2, así
como los métodos analíticos correspondientes.
 Disposición para que se incluya un número suficientes de lotes.
 Cronograma de pruebas para cada medicamento.
 Disposición para que se establezcan condiciones especiales de almacenamiento.
 Disposición para que se retengan muestras adecuadas.
 Resumen de los datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y conclusiones del
estudio.

Existen ciertas variables no-farmacéuticas que están relacionadas con la calidad de los
estudios de estabilidad, resumidas en el siguiente gráfico:
Reporte de resultados: Para poder documentar el informe de los resultados del estudio
de estabilidad, el formato básico de registro debe contener como mínimo algo similar al
siguiente formato:

Evaluación de foto estabilidad: La evaluación de la foto estabilidad debe ser llevada a
cabo en por lo menos un lote de producto farmacéutico si corresponde.
Las condiciones Standard para la evaluación de la fotoestabilidad están descriptos en la
Guía ICHQ1B.
Variabilidad y selección de los lotes
El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un futuro lote
de producción permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo de toda su vida útil.
Los lotes deben cumplir las siguientes características:
 Contener la idéntica formulación cuali-cuantitativa.
 Estar elaborados siguiendo el mismo proceso de elaboración y registrado en la hoja de
ruta de cada lote.
 Estar envasados en el mismo sistema de empaque.
 Cumplir con las especificaciones establecidas para el producto en estudio, es decir
todas la especificaciones técnicas, químicas y fármaco técnicas determinadas.
En cuanto al tamaño de lotes, los datos deben ser provistos a partir de por lo menos
tres lotes del producto farmacéutico con el propósito de no reducir la precisión estadística
del muestreo así como para concienciar al mínimo los gastos de análisis.
Al menos dos de los tres lotes deben ser hechos a escala piloto y el tercero en escala
semi-industrial, manteniendo la relación 1/10 de la escala industrial final. Los lotes de
producto farmacéutico deben ser elaborados usando distintos lotes de principio activo,
el método de muestreo se divide en:
Diseño completo Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los
factores del diseño se analizan a todos los tiempos.
Diseño reducido Las muestras correspondientes a todas las combinaciones de los
factores del diseño no se analizan a todos los tiempos. Cualquier diseño reducido debe ser
capaz de predecir adecuadamente el tiempo de vida útil.
Especificaciones: La especificación, que es una lista de ensayos químicos, físicos y
fármaco técnicos, referidos a procedimientos analíticos y a criterios de aceptación
propuestos para la elaboración de productos para su venta y la determinación del período
de vida útil o fecha de vencimiento están indicadas en las guías: ICH Q6A y Q6B. Además,
la especificación para productos de degradación para un producto farmacéutico, se trata
en la Guía ICH Q3B, GuidanceforIndustry Q3B(R) - Impurities in New DrugProducts.
Frecuencia del testeo:Para la
condición de almacenamiento de
larga duración la frecuencia de
testeo debería ser:
• Cada 3 meses durante el primer
año.
• Cada 6 meses durante el segundo
año.
• Anualmente luego, durante el
período de vida útil propuesto.

Condiciones de almacenamiento: La longitud de los estudios elegidos debe ser
suficiente como para cubrir almacenamiento, transporte en barco, y subsiguiente uso. Se
recomiendan 24 meses de tiempo real del estudio.
En condición de almacenamiento acelerado se recomienda un mínimo de tres puntos.
Estos deben incluir el inicial y el final (ejemplo 0, 3 y 6 meses) para un estudio de 6
meses.
Si se sabe por experiencia previa que hay posibilidad de que ocurra algún cambio
significativo, la evaluación deberá ser hecha agregando muestras en el punto final o
incluyendo un cuarto puntoen el diseño del estudio.
Evaluación de estabilidad
La evaluación y programación de un estudio de estabilidad debe considerar no sólo el
título sino también los productos de degradación y otros atributos apropiados.El diseño de
los estudios formales de estabilidad para una IFA debe estar basado en:
 Evaluación de aquellos tributos del producto farmacéutico que son susceptibles de
sufrir cambios durante el almacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad,
seguridad y/o eficacia.
 Atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.
 Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante antimicrobiano).
 Ensayo de funcionalidad (ejemplo para un sistema de liberación de dosis, para la
efectividad del conservador antimicrobiano; además del contenido del
conservador).
 Las propiedades del principio activo.
 Los estudios de estabilidad del mismo
 Un lote de estabilidad primaria único debe ser testeado, al final de la vida útil
propuesta para propósitos de verificación.
 Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados y deben ser
indicadores de la estabilidad.
La evaluación de largo término debe cubrir un mínimo de 12 meses de duración en por lo
menos tres lotes al tiempo de la solicitud y debe ser continuada por un período de tiempo
suficiente como para cubrir la vida útil propuesta.
* Es decisión del fabricante si los estudios de estabilidad de largo plazo son llevados a
cabo a 25 ± 2 °C/ 60%HR ±5 % HR ó a 30 °C ± 2°C/65% HR ± 5 % HR
** Si 30 °C ± 2 °C/ 65%HR ± 5 % HR es la condición de largo plazo, no existe condición
intermedia.
Circunstancias típicas de evaluación de especificaciones en EE: Si los estudios de
largo plazo son hechos a 25ºC+2º / 60%HR+5% y un cambio significativo ocurre en

cualquier momento durante la evaluación de 6 meses en las condiciones aceleradas; se
debe realizar una evaluación adicional en la condición de almacenamiento intermedio,
evaluándose de acuerdo a los criterios de "cambio significativo".
Si se producen cambios considerables, se deben efectuar otras pruebas en condiciones
intermedias, por ejemplo 30±2ºC y 60±5 de HR. En este caso la solicitud inicial de
registro incluirá como mínimo datos de 6 meses de un estudio de 1 año.
A este sustento se acoge la Norma peruana en materia de estabilidad, la cual señala que:
“los estudios a largo plazo por seis meses y acelerados por seis meses no presentan
cambios significativos en las especificaciones químicas o físicas y estabilidad
microbiológica evaluadas (acelerados: inicio y final, largo plazo: inicio), se otorga un
periodo de validez de máximo dos (2) años”; denominado también Periodo de validez
tentativo.
Ejemplo de cartas de tendencias gráficas de un reporte de estudio de estabilidad que
documenta la evolución del peso, conforme a condiciones distintas de humedad y
temperatura de una formulación sólida de vía oral:

En el caso de que el producto sea sensible a la temperatura podrá presentarse únicamente
estudios de largo plazo mínimo de un año otorgándose el periodo de validez
correspondiente al estudio.
Cambio significativo
Un "cambio significativo" de un producto farmacéutico ocurre cuando se presenta uno de
los siguientes casos:
1. Un cambio del 5 % en el ensayo comparado con su valor inicial; o falla en reunir los
criterios de aceptación para potencia cuando se usan procedimientos biológicos o
inmunológicos.
2. Un producto de degradación que exceda su criterio de aceptación.
3. Fracaso en reunir los criterios de aceptación para apariencia, atributos físicos, y Ensayo
de funcionalidad (ejemplo, color, separación de fase, capacidad de resuspensión,
sedimento en la base del envase, dureza, liberación de dosis).
4. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para el pH.
5. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para la disolución de 12 unidades.
Productos farmacéuticos de conservación en heladera
Si un cambio significativo ocurre entre los 3 y 6 meses de evaluación en condiciones de
almacenamiento acelerado, el período de re-evaluación debe estar basado en los datos de
tiempo real.
No se considera necesario continuar evaluando un activo durante 6 meses cuando ocurrió
un cambio en los primeros 3 meses.
Productos farmacéuticos de conservación en freezer
Para estos activos, el período de re-evaluación debe estar basado en los datos de tiempo
real obtenidos en condiciones de almacenamiento de largo plazo.
En ausencia de condición de almacenamiento acelerado, se puede evaluar un solo lote a
una elevada temperatura (ejemplo 5 °C± 3°C ó 25 °C ± 2 °C) por un período de tiempo
apropiado para considerar el efecto de excursiones de poco tiempo fuera de las
condiciones especificadas en la etiqueta.
Los estudios de estabilidad deben incluir:
Evaluación de aquellos atributos del producto farmacéutico que son susceptibles de sufrir
cambios durante el almacenamiento y pueden influenciar sobre la calidad, seguridad, y/o
eficacia.

 Atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos.
 Contenido de conservante (ejemplo antioxidante, conservante antimicrobiano). Un
lote de estabilidad primaria único debe ser testeado para la efectividad del
conservador antimicrobiano (en adición al contenido de conservador) al final de la
vida útil propuesta para propósitos de verificación.
 Tests de funcionalidad (ejemplo, para un sistema de liberación de dosis).
 Los procedimientos analíticos deben estar validados y deben ser indicadores de la
estabilidad.
 La experiencia conseguida a partir de los estudios de Desarrollo de la formulación
utilizados en los ensayos clínicos.
Tabla 4: Ejemplo para producto terminado
*, ** Idem Estabilidad de principios activos ver tabla 1
Observaciones:
Idem Estabilidad de Principios activos. Un "cambio significativo" de un producto
farmacéutico ocurre cuando se presenta uno de los siguientes casos:
1. Un cambio del 5 % en el ensayo comparado con su valor inicial; o falla en reunir los
criterios de aceptación para potencia cuando se usan procedimientos biológicos o
inmunológicos.
2. Un producto de degradación que exceda su criterio de aceptación.
3. Fracaso en reunir los criterios de aceptación para apariencia, atributos físicos, y Test de
funcionalidad (ejemplo, color, separación de fase, capacidad de resuspensión, caking
(deposito de sedimento por ejemplo en una suspensión), dureza, liberación de dosis).
4. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para el pH.
5. Fracaso en reunir el criterio de aceptación para la disolución de 12 unidades.

Tabla 5: Ejemplo para Productos farmacéuticos de conservación en heladera
Observaciones:
Idem Estabilidad de principios activos ver tabla 2
Productos farmacéuticos de conservación en freezer

4.6. Impacto Sanitario de los programas de EE
En el periodo posterior al registro el fabricante está obligado a efectuar estudios de
estabilidad continuos y en tiempo real para dar apoyo a la fecha de caducidad ya las
condiciones de almacenamiento previstas con anterioridad.
Los datos necesarios para confirmar un tiempo de conservación provisional tienen que
presentarse al organismo encargado del registro farmacéutico. Otros resultados de los
estudios continuos de estabilidad se verifican en el curso de las inspecciones de las
prácticas adecuadas de fabricación.Para velar por la calidad y la inocuidad de los
productos, con referencia especial a la
degradación, las autoridades sanitarias
nacionales deberían vigilar la
estabilidad y la calidad de las
preparaciones presentes en el
mercado mediante un programa de
seguimiento que comprenda visitas de
inspección y pruebas.
Una vez que un producto ha sido
registrado, se precisan estudios de
estabilidad complementarios siempre
que se hacen modificaciones importantes de la formulación, el proceso de fabricación, el
envasado o el método de preparación.
Los resultados de estos estudios habrán de comunicarse a las autoridades competentes de
reglamentación farmacéutica.
Conclusiones:
Para todo producto en sus diferentes formas farmacéuticas, establecer el período
de vida útil e instrucciones de almacenamiento aplicables a todos los futuros lotes
elaborados y envasados bajo idénticas circunstancias, sólo se sustentan en los
estudios de estabilidad sobre un mínimo de tres lotes.
Existen ciertas formulaciones de administración extemporánea, las cuales requieren
sustentar el tiempo durante el cual puede usarse una preparación reconstituida o
la forma farmacéutica acabada que viene en un recipiente abierto de dosis
múltiples.
El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confianza de que un
futuro lote de producción permanecerá dentro de las especificaciones a lo largo de
toda su vida útil. Cualquier evaluación debe considerar no sólo el título sino
también los productos de degradación y otros atributos apropiados.
La variable catalizante temperatura, desencadena la cinética media de la matriz
farmacéutica, la cual constituye la cifra única de temperatura de prueba para un
producto medicamentoso que corresponde a los efectos sobre las características
cinéticas de la reacción química de una distribución determinada temperatura-
tiempo. Se calcula una temperatura cinética media para cada una de las cuatro
zonas climáticas del mundo, normalmente ésta tiene un valor más alto que la
temperatura aritmética media.
Al culminar los estudios se concluye y fijan las instrucciones de almacenamiento
específicas a las que deben almacenarse el producto sometido a registro y deben

consignarse en su rotulado, que contienen normalmente temperatura, humedad y
protección de la luz; y están consignadas en la versión final del rotulado; las
condiciones de almacenamiento son las siguientes:
Las pruebas aceleradas de estabilidad están diseñadas para aumentar la tasa de
degradación química y de alteración física de un medicamento sometiéndolo a
condiciones de almacenamiento excesivas como parte del programa estructurado
de pruebas de estabilidad; los datos así obtenidos, además de los provenientes de
estudios de estabilidad en tiempo real, se pueden usar para evaluar los efectos
químicos a largo plazo en condiciones no aceleradas y para determinar los efectos
de las desviaciones a corto plazo de las condiciones de almacenamiento señaladas
en la etiqueta, como podría ocurrir por ejemplo durante el transporte. Los
resultados de las pruebas aceleradas no siempre permiten predecir alteraciones
físicas.
Los ensayos de estabilidad configuran una serie de pruebas concebidas para
obtener información sobre la estabilidad de un producto farmacéutico, a fin de
definir su tiempo de conservación y su periodo de utilización en determinadas
condiciones de envase y almacenamiento.

Evaluación 1
Cuestionario:
__________________________________________________________________
1.¿Cómo se determina la fecha de caducidad de un producto farmacéutico?
2. Describa brevemente la cinéticaque generalmente siguen los procesos de
degradación química en productos farmacéuticos
3. ¿En qué casos la reacción de degradación de una formulación no cumpliría
la cinética de Arrhenius?
4. Mencione las normas ICH que se deben considerar al evaluar la estabilidad
de un producto farmacéutico.
5. ¿Que los fenómenos del estado sólido pueden influir en la estabilidad final
del producto?

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