Apostila sinapse unesp

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Apostila sinapse unesp

  1. 1. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 37Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO ENTRE OS NEURÔNIOS E DOS NEURÔNIOS COM OS ÓRGÃOS EFETUADORES Os neurônios estabelecem comunicações entre si por meio de estruturas denominadassinapses nervosas e a comunicação entre neurônios e as células musculares ocorre atravésde junção neuromuscular.As sinapses nervosas podem ser químicas ou elétricasSinapse química. Forma de comunicação dos neurônios com outros neurônios ou com ascélulas efetuadoras por meio de mediadores químicos denominados neurotransmissores(NT). Os NT são sintetizados pelos próprios neurônios e armazenados dentro de vesículas.Essas vesículas concentram-se no terminal axônico e quando os impulsos nervosos chegam aesses terminais os NT são liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que liberaos NT denomina-se membrana pré-sináptica e a imediatamente vizinha, membrana pós-sinaptica. Entre elas há um espaço em torno de 100-500A chamado fenda sináptica. Ainteração dos NT com a membrana pós-sinaptica é realizada por meio de receptoresprotéicos altamente específicos. Além dos NT, os neurônios sintetizam mediadoresconhecidos como neuromoduladores cujo efeito é o modular (controlar, regular) a transmissãosináptica.Sinapse elétrica. Comunicação nervosa que dispensa mediadores químicos; aneurotransmissâo é estabelecida através da passagem direta de íons por meio das junçõesabertas ou comunicantes (gap junctions). Os canais iônicos ficam acoplados e formasunidades funcionais denominadas conexinas. A transmissão da informação é muito rápida,mas oferece quase nenhuma versatilidade quanto ao controle da neurotransmissão. Sãoparticularmente úteis nas vias reflexas rápidas e nas respostas sincrônicas de alguns neurôniosdo SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogenético do SN humano os neurôniospossuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as neurotransmissõesquímicas.
  2. 2. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 38Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida Sinapse química Sinapse elétricaMECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA Liberação dos NT Com a chegada do PA no terminal (1), ++ os canais de Ca voltagem dependentes abrem-se e ocorre a ++ difusão de Ca para o interior do ++ terminal (2). O aumento de Ca intracelular estimula a exocitose dos NT para a fenda sináptica (3, 4). Os NT ligam-se a receptores da membrana pós-sinaptica (5) e causam mudanças de permeabilidade iônica. O fluxo resultante de íons muda o potencial de membrana pós-sinaptico transitoriamente, causando uma resposta pós-sinaptica. Os NT por outro lado, são inativados por enzimas específicas (6).Os NT causam alterações no potencial de membrana Os NT liberados para a fenda difundem-se até a membrana pós-sináptica e ligam-se,reversivelmente, às moléculas receptoras. Essas moléculas são de natureza protéica e seligam especificamente ao seu mediador químico promovendo eventos elétricos. Conforme otipo de NT, a interação causa uma mudança na condutância iônica da membrana pós-sinápticae um fluxo resultante de íons que pode levar à uma despolarização (entrada de cátions) ouhiperpolarizaçâo (saída de cátions ou entrada de anions). Essas respostas elétricas damembrana pós-sináptica são chamadas de potenciais pós-sinápticos e propagam-sepassivamente a distâncias bem curtas. O intervalo de tempo que corresponde a liberação doNT até o inicio do potencial sináptico (em torno de 0,5ms) chama-se retardo sináptico. Esseretardo pode variar conforme o tipo de receptor sináptico ativado.A freqüência dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados Em cada vesícula sináptica há centenas de moléculas de NT. Quando o impulso de umúnico PA chegar ao terminal, um certo número de vesículas é esvaziado. Se a freqüência dosPA aumentar, proporcionalmente, mais vesículas são liberadas, pois o aumento da atividade ++nervosa no terminal manterá os canais de Ca abertos por mais tempo. Por outro lado, se a
  3. 3. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 39Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishidafreqüência dos PA se mantiver alta por muito tempo, poderá ocorrer falta de vesículas e aneurotransmissâo poderá falhar até que o estoque de NT seja reposto.A neurotransmissâo química é quântica A unidade elementar da neurotransmissão química é o efeito causado pelos NTcontidos em uma vesícula. Como cada vesícula contém a mesma quantidade de NT, aresposta pós-sinaptica é quântica, ou seja, a amplitude do potencial pós-sinaptico será sempreo múltiplo da resposta causada por uma única vesícula.Como desativar a neurotransmissão? Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados não podem permanecer ligados aosreceptores permanentemente. O sistema de recepção precisa voltar rapidamente ao seuestado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. Há três maneiras deinativar os mediadores químicos: a) difusão lateral; b) degradação enzimática e c) recaptaçãopela membrana pré-sináptica via proteínas especificas de transporte (com consumo de ATP) eassistida pelos astrócitos. A acetilcolina é o único NT que não sofre recaptação.Os neurônios possuem dois tipos de NT Se o NT causar despolarização na membrana pós-sináptica, o NT e a sinapse são chamados de excitatórios. Mas, se causarem hiperpolarização são chamados de inibitórios. Há vários tipos de NT excitatórios e inibitórios. O potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS) e o hiperpolarizante, potencial pós- sináptico inibitório (PIPS). Os PEPS e PIPS são, portanto, alterações localizadas no potencial de membrana causadas por aberturas de canais iônicos dependentes de NT. A figura ilustra o efeito do NT excitatório causando uma corrente de despolarização na membrana pós-sináptica (influxo de Na+) e de NT inibitórios, causando uma corrente de - hiperpolarização (influxo de Cl ). Os PEPs e os PIPs são respostas elétricas de baixa voltagem e as respectivas amplitudes dependem da quantidade de NT. Os potenciais pós-sinápticos são eventos elétricos causados pela
  4. 4. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 40 Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida abertura de canais iônicos NT dependentes cuja amplitude é baixa mas variável. Já os PA são eventos elétricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e duração constantes) causados pela abertura de canais iônicos (Na e K) voltagem dependentes. OS NT agem sobre dois tipos de receptores pós-sinápticos Receptores ionotrópicos: possuem sítios de recepção para os NT localizados em um canal iônico com comporta. Quando o NT se liga ao sítio receptor ocorre uma mudança de conformação espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro iônico. Receptores metabotrópicos: são moléculas que possuem sítios para os NT, mas que não são canais iônicos. A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que culmina com a abertura indireta dos canais iônicos. Nesse caso o receptor pós-sinaptico ativa uma proteína reguladora chamada proteína G que por sua vez, aciona uma outra proteína chamada efetuadora que efetivamente, poderá mudar a conformação de um canal iônico ou então, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. Esses tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam um segundo mensageiro (o primeiro é NT). Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrópicos, a neurotransmissâo é bastante rápida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrópicos a comunicação é mais demorada.À esquerda, receptor ionotrópico. Á direita, receptor metabotrópico, mostrando dois sistema da proteína G: ação direta e via 2omensageiro A proteína G é uma molécula que fica ancorada na membrana citoplasmática e possui três subunidades (α, β e δ). Quando ela está em repouso, a unidade α está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a proteína G troca a molécula de GDP pelo GTP e a subunidade α desliza-se pela membrana até encontrar uma molécula efetora. Por exemplo, quando a acetilcolina liberada pelos terminais nervosos se liga ao seu receptor nas fibras musculares cardíacas, a subunidade α age abrindo os canais de K e a sua saída e causa PIPS. A hiperpolarização torna a fibra cardíaca menos excitável e como conseqüência, ocorre a redução na freqüência de batimento do coração. Outro NT, o GABA possui receptores metabotrópicos no SNC que agem de maneira semelhante, causando PIPS também pela abertura de canais de K. Proteína G e o sistema da adenilciclase A proteína G pode não só atuar diretamente sobre o canal iônico como também estimular a geração de 2º mensageiros e acionar outras proteínas efetuadoras intracelulares. A adenilciclase é uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela proteína G produz um 2º mensageiro conhecido como cAMP. Conforme a célula-alvo, encontraremos subtipos de proteínas G (Gs, Gi e Go). O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo β, ativa o sítio Gs da proteína G. A subunidade β ativa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do o ATP produzirá o 2 mensageiro, o cAMP. O cAMP tem a função de ativar uma enzima quinase
  5. 5. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 41Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida ++A (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca . A entrada de cátions torna a membranapós-sináptica mais fácil de ser excitada. Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo α2 que tem efeitoantagônico, ou seja, a inibe a AC. A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como +conseqüência os canais de K que estavam abertos, se fecham. Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme asinapse, apresentar efeitos antagônicos. Coração VasosProteína G e o sistema da fosfolipase C Outros receptores metabotrópicos ativam outra enzima chave: a fosfolipase C (PLC)que como a adenilciclase flutua na membrana. A PLC age na membrana fosfolipídicaquebrando o inositol fosfolipídio em dois componentes: IP3 (hidrossolúvel) e DAG(lipossolúvel). O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) enquanto o IP3 difunde-se para o ++ ++citosol e abre canais de Ca dos reservatórios do retículo endoplasmático. A presença de Caintracelular altera o metabolismo do neurônio pós-sinaptico assim com a condutância iônica,mudando a excitabilidade celular. Este é um dos mecanismos de ação da serotonina. As células possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graças a enzimas quedefosforilam as moléculas fosfatadas pelas quinases. São as fosfatases. O efeito sobre oscanais iônicos desses NT metabotrópicos dependerá do balanço entre as reações defosforilação e de defosforilação.Que vantagens há em usar 2º mensageiros?
  6. 6. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 42Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida A vantagem é que intracelularmente são produzidos muitos mediadores, isto é, amplificação do sinal inicial: os receptores ionotrópicos possuem uma relação de 1 NT: 1 canal iônico. No sistema acoplado à proteína G a relação é de 1NT: muitos canais. Além disso, possui um efeito mais prolongado e os 2º mensageiros podem enviar sinais para dentro da célula. O fato de os receptores metabotrópicos demorarem mais tempo para modificar a excitabilidade do neurônio ou, então, por agirem modificando o metabolismo, torna os mediadores químicos que agem nesses receptores agentes moduladores da neurotransmissâo.MECANISMOS DE INTEGRAÇÃO ELEMENTAR DOS SINAIS NEURAISOs PEPS e PIPS são computados algebricamente na membrana pós-sinaptica porsomação Os potenciais pós-sinápticos gerados com a chegada dos NT propagam-sepassivamente até a zona de gatilho. Se o PA será gerado ou não, isso dependerá do eventoelétrico:a) se a despolarização atingir um valor crítico (ou limiar) será gerado um PAb) se a despolarização ultrapassar o potencial critico então mais de um PA será geradoc) se a despolarização atingir valores menores do que o crítico ou se houver hiperpolarização, não haverá qualquer PASomação espacial e temporal Na superfície da membrana dos dendritos e dos corpos celulares há receptores para NT excitatórios e inibitórios. Isso quer dizer que o neurônio pós-sinaptico gera PEPS e PIPS conforme a sinapse que está em atividade. Então, como o neurônio realiza a análise dos sinais aferentes? Ele realiza uma análise combinatória de potenciais pós- sinápticos denominada somação que pode ser de duas maneiras: Somação Espacial: somação de potenciais pós-sinápticos causados por diferentes neurônios pré- sinapticos. Somação Temporal: somação de
  7. 7. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 43Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishidapotenciais pós-sinápticos em rápida sucessão deflagrados pelo mesmo neurônio pré-sináptico. Os potenciais pós-sinápticos têm a propriedade de se somarem algebricamentemodificando a sua intensidade. Assim a somação de três PEPS causados por neurôniosdistintos ou pelo mesmo neurônio aumenta as chances do potencial de membrana pós-sinaptico atingir o valor limiar. Enquanto os potenciais pós-sinapticos gerados nos dendritos ecorpo celular são graduáveis em termos de intensidade, os PA, ao contrário, possuem duraçãoe amplitude fixas. Isso que dizer que nos axônios, a decodificação de intensidade é feita pelamodulação na freqüência dos PA. Esses comportamentos elétricos mediante os tipos de NTdeixam bem claro que as sinapses químicas funcionam como processadores binários de sinais(despolarização/hipoepolarizaçao) e que na freqüência dos PA está codificada a mensagemresultante da análise. Por isso, um neurônio ao receber os sinais de vários neurônios distintospode integrá-los por meio de somação e gerar (ou não) uma determinada freqüência de PAcomo resposta.Potenciais de placa das junções neuro-musculares Os motoneurônios são os elementos periféricos do SN motor somático cujos corposcelulares estão localizados na substância cinzenta da medula ou nos núcleos motores dosnervos cranianos. Seus axônios são mielinizados e conduzem os impulsos nervosos em altavelocidade. Os terminais axonicos fazem sinapse com uma região especializada do sarcolemachamada placa motora. A acetilcolina (Ach) é o NT responsável pela estimulação das fibrasmusculares e a sua liberação para a fenda sináptica ocorre como nas sinapses nervosas. AAch causa um potencial pós-sináptico excitatório chamado potencial de placa. Como fora daplaca motora há canais de Na e K voltagem dependentes, o potencial de placa causará PA aolongo do sarcolema que por sua vez causará a contração da fibra muscular.Os potenciais pós-sinapticos das sinapses nervosas e das junções neuro-muscularesoperam com níveis diferentes de segurança Nas junções neuromusculares, os potenciais de placa são excitatórios e devem ser àprova de falhas: a cada PA do motoneurônio, o terminal axônico deve liberar uma quantidadesuficiente de vesículas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa suficientepara as fibras musculares se contraírem. Já nas sinapses nervosas a neurotransmissâo opera de maneira diferente: aquantidade de NT liberada pelas vesículas devido a um único PA não será suficiente paracausar um PA no neurônio pós-sináptico: na verdade será necessária a somação espacial e/outemporal de vários PEPS. Assim, as sinapses nervosas estão sempre em condições deprocessar previamente os sinais nervosos antes de produzir os sinais (PA) em seus axônios.Propriedades das comunicações neurais1) Facilitação. Quando o neurônio estimula o outro com uma freqüência elevada durante umcerto intervalo de tempo, a membrana pós-sináptica passa a responder com maior amplitude acada estímulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fácil de ser despolarizada até o seulimiar (torna-se mais excitável).2) Fadiga sináptica. Se os estímulos de alta freqüência se prolongarem, a membrana pós-sinaptica apresenta fadiga, resultando na suspensão temporária da transmissão nervosa,devido ao esgotamento do NT e à inativação dos receptores pós-sinapticos.3) Potenciação pós-tetânica. É uma forma de facilitação sináptica mais prolongada. Logoapós a fadiga sináptica, a membrana pós-sinaptica se torna excessivamente sensível à ++estimulação. Supõe-se que o acúmulo de Ca dentro dos terminais pré-sinápticos facilite aliberação dos NT.
  8. 8. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 44Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida4) Potenciação em longo prazo (LTP). A potenciação pós-tetânica decai dentro de poucosminutos, mas em algumas sinapses centrais (como no hipocampo) o processo é mantido porlongo tempo e parece estar associada à base da aprendizagem e memória.5) Condução unidirecional. A condução dos impulsos nervosos através das sinapses se dáapenas unidirecionalmente, dos botões terminais para a membrana pós-sinaptica, nunca emsentido contrário, garantido o fluxo unidirecional das informações. Uma exceção é a ação de doneurotransmissor, NO que age do neurônio pós-sináptico para a o pré-sináptico.Um neurônio pode regular a excitabilidade de outro neurônio por meio de neurôniosinibitórios Os PIPS causam redução na excitabilidade da membrana pós-sinaptica, pois o potencial de membrana se afasta do potencial limiar. A função do neurônio inibitório é justamente tornar o neurônio pós- sinaptico incapaz de deflagar um PA ou reduzir a freqüência dos PA. Na figura ao lado, observamos que o neurônio possui dois tipos de sinapses: um excitatório e outro inibitório. Suponha que apenas o neurônio excitatório esteja em atividade (figura de cima). O eletrodo colocado no dendrito acusa um PEPS e no soma observamos a propagação eletrotônica da despolarização. Já na figura de baixo, entra em ação a sinapse inibitória. Repare que o soma já não manifesta qualquer resposta excitatória, indicando a totalincapacidade de gerar PA. A grande maioria dos canais iônicos dependentes de NT inibitórios -é permeável aos íons Cl . No SNC o principal NT inibitório é o GABA. Neurônio NeurônioExcitatório Inibitório Dendritos e Corpo Celular: local de integração dos potenciais pós sinápticos de baixa voltagem e graduados PEPS Zona de Gatilho: conforme o resultado da somação algébrica dos potenciais pós-sinapticos haverá ou não Zona de PIPS geração dos PA. A freqüência dos PA será determinada Gatilho pela amplitude do PEPS. do PA PEPS
  9. 9. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 45Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. NishidaCIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LÓGICO DE PROCESSAMENTO DESINAIS ELÉTRICOS A relação dos NT excitatórios e inibitórios com suas respectivas famílias de receptoressugerem uma ampla flexibilidade no processo de análise e processamento da informaçãonervosa. Agora veremos que os arranjos arquitetônicos dos circuitos nervosos tambémpropiciam sistemas de controle da informação. No SNC, as sinapses mais comuns são do tipo axo-somática ou axo-dendrítica. Há,porém, mais raramente, a ocorrência de sinapses axo-axônicas, dendro-dendríticas,somato-somáticas, somato-dendríticas e somato-axônicas. Apesar de incomum, o circuito nervoso mais simples possível seria o de um neurôniosensitivo e um neurônio motor, cujo estímulo no primeiro provocaria uma resposta no segundo.Entende-se por circuito neural o arranjo sináptico entre mais de dois neurônios. Um arcoreflexo é um circuito que pode ter no mínimo um neurônio sensorial, um neurônio motor e oórgão efetuador. Neste caso, este circuito é denominado arco reflexo monossináptico, poisenvolve uma única sinapse entre o neurônio sensorial e o neurônio motor. Mas o mais comumé encontrar circuitos polissinápticos, com a participação de não só um único interneurônio,mas vários que ficam interpostos entre os neurônios sensoriais e os motoneurônios. Em vários circuitos, os contatos sinápticos são estáveis e precisos com alto grau dereconhecimento celular, mas em outros, ocorrem rearranjos dramáticos e não raro, sãoeliminados. Ao longo do desenvolvimento, os circuitos são passiveis de serem modificados como uso. Os circuitos neurais podem ser cadeias de neurônios abertas ou fechadas.Tipos de circuitos abertos Circuito convergente: arranjo no qual vários neurônios convergem para um único neurônio. Repare que este neurônio constitui uma via final comum de vários impulsos nervosos que podem chegar de diferentes regiões do SNC. Nos circuitos divergentes os neurônios estão arranjados de tal modo que uma célula pode redistribuir a informação para vários neurônios situados em diferentes locais do sistema nervoso.Tipos de circuitos fechados Circuitos neuronais como vemos na figura ao lado, propiciam a recorrência ou reverberação do impulso nervoso, auto-reforçando a propagação do impulso excitatório na cadeia. Denominamos este tipo de circuito de feedback positivo ou facilitatório. Assim, a informação é reverberada por um certo tempo que depende do número e tipos de associação dos componentes da cadeia. Entretanto, a presença de um neurônio inibitório neste tipo de circuito, ao contrário, autocontrola o nível de excitabilidade da própria cadeia: quanto maior o nível de excitação, maior vai ser o de inibição e o circuito é denominado de feedback negativo inibitório.
  10. 10. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 46 Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida Circuito inibitório lateral No caso do arranjo de duas cadeias paralelas de neurônios excitatórios, uma poderá influenciar a outra através de um neurônio inibitório lateral. Este circuito é conhecido como inibição lateral. Se houver um outro neurônio inibitório influenciando o neurônio inibitório do circuito anterior, o primeiro inibiria o efeito inibitório do segundo, liberando o circuito excitatório. Neste caso temos um circuito desinibitório. Baseado numa forma binária de processamento de sinal (excitação/inibição) e infinitas possibilidades arquitetônicas na organização dos circuitos neurais um processamento nervoso progressivamente cada vez mais complexo é possível. Em outras palavras, quanto maior o numero de neurônios em um circuito maior será o grau de complexidade no processamento da informação. Zona de descarga e Orla Sublimiar Veja o circuito neuronal ao lado: suponha a estimulação A B apenas do neurônio A. Este é eficaz para causar PA no neurônio 1 mas só consegue causar PEPS sublimiares nos neurônios 2, 3 e 4. O mesmo acontece com a estimulação do neurônio B. Se ambos, A e B forem estimulados simultaneamente, além dos neurônios 1 e 5, a somação espacial facilitará os neurônios 2, 3 e 4 que também serão disparados. Denomina-se zona de descarga, o conjunto de neurônios que dispara em resposta ao estimulo limiar, no caso corresponde aos neurônios 1 e 5; já os neurônios 2, 3 e 41 2 3 4 5 corresponde à orla sublimiar. Células marcapasso No sistema nervoso, existem células que manifestam atividade elétrica espontânea. Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. As células nervosas que regulam o ciclo respiratório possuem tais propriedades.
  11. 11. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 47Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. NishidaNEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES Um NT tem como características típicas:1. ser sintetizado pelos neurônios pré-sinápticos;2. ser armazenado dentro de vesículas e armazenados nos terminais axonicos;3. ser exocitado para a fenda sináptica com a chegada do PA;4. possuir receptores pós-sinápticos cuja ativação causa potenciais pós-sináptico (excitatórios ou inibitórios);5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiológicos. Geralmente, um neurônio produz apenas um tipo de NT, excitatório ou inibitório. Não raro, entretanto, ele pode sintetizar e secretar dois tipos de mediadores químicos: um NT e outro neuromodulador. Esse último tem a função de regular o nível de excitabilidade da membrana pós-sinaptica. Os NTs são sintetizados no próprio terminal, mas os neuromoduladores peptídicos são fabricados no corpo celular e armazenados em grânulos secretores que são transportados até o terminal. Aação dos neuromoduladores não é tipicamente a de causar potenciais de ação, mas decontrolar ou regular o grau de excitabilidade da membrana pós-sinaptica, facilitando oudificultando a deflagração dos PA nas zonas de gatilho. Já vimos que os NT são inativados eficazmente pela combinação de vários mecanismos: a) difusão: os NT difundem-se para fora da sinapse. b) inativação química por enzimas específicas presentes na sinapse. c) captação pré-sináptica. d) recaptação pelas células gliais (astrócitos).CLASSES DE NEUROTRANSMISSORES E OS MECANISMOS DE AÇÃO Vimos que os NT apresentam dois tipos de efeitos na membrana pós-sináptica: osexcitatórios que causam despolarização e os inibitórios, hiperpolarizaçâo. Tanto um efeitoquanto outro pode ser causado não só por um tipo exclusivo de NT, mas por vários tiposdiferentes. Além disso, um mesmo NT possui não só um tipo de receptor pós-sináptico, masvários subtipos. Todas essas características da neurotransmissâo química conferem àssinapses nervosas, uma enorme diversidade e plasticidade.Biossíntese dos Neurotransmissores Os NT são dos seguintes tipos químicos: aminoácidos, aminas, purinas, peptídeos egases (Veja a lista de alguns NT na tabela).
  12. 12. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 48Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida ! " # $ % & % " $! % ! % Os NT são sintetizados a partir dos sistemas enzimáticos presentes nos terminaisaxônicos ou no corpo celular. Os aminoácidos, por exemplo, são sintetizados em todas ascélulas a partir da glicose ou de proteínas decompostas. A única exceção é o GABA que ésintetizado a partir do glutamato por determinados neurônios. As aminas são todassintetizadas no terminal sendo que a acetilcolina é sintetizada a partir da colina; a serotonina, apartir do triptofano e as catecolaminas (dopamina, adrenalina e noradrenalina), a partir datirosina. Conhecer os passos da síntese dos NT é especialmente importante já que muitasdoenças neurológicas e psiquiátricas estão associadas com falhas na síntese de NT. Porexemplo, os distúrbios na síntese de serotonina e noradrenalina causam quadros de depressãoprofunda. É interessante observar que muitas outras células sintetizam essas substâncias quechamamos de NT; mas os neurônios são especialistas em armazenar e concentrar taissubstâncias ou os seus percussores dentro de vesículas. Os neuromoduladores peptídicos sãotodos sintetizados no reticulo endoplasmático rugoso e armazenados em granulos secretores.Princípios de Neurofarmacologia Nosso organismo está exposto a várias substâncias tóxicas: venenos de origem animal ou vegetal metais pesados (mercúrio, chumbo e cromo) e a um monte de drogas sintéticas (fármacos). Várias substâncias são neurotóxicas e afetam especificamente a neurotransmissâo. O conhecimento básico de alguns princípios de neurofarmacologia nos serão muito úteis. As substâncias exógenas que se ligam especificamente a um determinado receptor mimetizando fielmente os efeitos do NT natural são conhecidos como agonistas. Quando o contrário acontece, isto é quando o efeito natural é bloqueado, chamamos essas drogas de antagonistas. Já vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores pós-sinapticos.Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotínicos e os muscarínicos. Osreceptores nicotínicos são ionotrópicos, são estimulados somente pela nicotina e estãopresentes somente nas placas motoras das fibras musculares esqueléticas; já os receptoresmuscarínicos são metabotrópicos, são estimulados exclusivamente pela muscarina e estãorestritos às fibras musculares lisas e cardíacas. Além da ação das drogas agonistas, essesreceptores possuem também antagonistas específicos: o curare bloqueia apenas osreceptores nicotínicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades nãodeixam dúvidas de que os receptores colinérgicos são farmacológica e molecularmentediferentes. Isso pode tornar a compreensão da neurotransmissâo um pouco mais complicada,mas, por outro lado, quer dizer que se torna possível fabricar medicamentos bastanteespecíficos que agem ou coração ou nas fibras musculares esqueléticas.
  13. 13. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 49 Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida A tabela abaixo resume alguns subtipos de receptores e os respectivos NT: Neurotransmissor Receptor Agonistas Antagonistas Ach Muscarínico Muscarina Atropina Nicotínico Nicotina Curare Noradrenalina Receptor α Fenilefrina Fenoxibenzoamina Receptor β Isoproterenol Propanolol Glutamato AMPA AMPA CNQX NMDA NMDA AP5 GABA GABAA Muscimol Bicuculina GABAB Baclofen Faclofen ACETILCOLINA A Ach é um NT clássico e o primeiro a ser descoberto. Atua como mediador de várias Acetil Colina sinapses nervosas centrais e periféricas. CoA Os neurônios colinérgicos possuem a AC enzima-chave a acetilcolina transferase que Transportador transfere um grupo acetil do acetil-CoA à colina. de ACh O neurônio também sintetiza a enzima acetilcolinesterase (AchE) que é secretada para Transportador a fenda sináptica e degrada o NT em colina e de colina ácido acético. A colina é recaptada e reutilizada para síntese de novos NT. Venenos como o gás dos nervos e os inseticidas organofosforados inibem a ação da AchE. Esse efeito leva a uma exacerbação da atividade parassimpática e da atividade colinérgica sobre a musculatura esquelética. Colina + Acetato AChEReceptor pós-sinaptico ACETILCOLINA Receptores nicotínicos Receptores muscarinicos Tipo Ionotrópico Metabotrópico + Mecanismo de ação Abrem canais de Na Via proteína G; abrindo canais de K . Subtipos M1, M2, M3, M4 e M5 Agonistas Nicotina Muscarina Antagonistas Curare Atropina Distribuição Placa motora; SNC SNA parassimpático CATECOLAMINAS OU AMINAS BIOGÊNICAS O aminoácido tirosina é o precursor de três NTs que possuem o grupo catecol: noradrenalina, adrenalina e dopamina conhecidas como catecolaminas. Sofrem recaptação na membrana pré-sináptica e são enzimaticamente degradadas pela MAO (monoaminooxidades) no terminal pré-sináptico. Muitas drogas interferem com a sua recaptação prolongando a presença do NT na fenda como a anfetamina e a cocaína.
  14. 14. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 50Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida ! α β ! ) ( ) ( ! + ,↑ ) ! ! + ,! + ,↓ ) ! 1 2 α. α/ β. β/ 1 $ 1 3 4 ! ) ( ! + ,↑ ) ! 22 #. #/ #- #0 #&SEROTONINA Não é uma catecolamina, pois é uma amina sem o grupo catecol. É sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano. Os neurônios serotonérgicos centrais parecem estar envolvidos na regulação da temperatura, percepção sensorial, na indução do sono e na regulação dos níveis de humor. Como as catecolaminas são recaptadas pela membrana pré-sináptica e degradadas pela MAO. Drogas que atuam bloqueando a sua recaptação como fluoxetina (Prozac) são utilizados nos tratamentos antidepressivos. $ ( ) ( * ! + , ) ! & - & . & . & . & .# & / & 0AMINOÁCIDOS (glutamato, aspartato, gaba, glicina)Glutamato e Aspartato
  15. 15. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 51Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida Mais da metade dos neurônios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp),principais NT excitatórios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividadedespolarizante. Os receptores para o Glu são do tipo: O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo três deles ionotrópicos: AMPA: canal iônico para cátions (Na) produzindo despolarização rápida Kainato: parecido com o AMPA NMDA: canais para dois cátions (Na e Ca) produzindo despolarização lenta e persistente. Os receptores do tipo NMDA são bastante complexos. O Glu liga-se a receptores NMDA, mas precisa de outro NT chamado Glicina para abrir o canal. Mesmo aberto, o ++ interior do canal está obstruído por íons Mg o que impede ++ a entrada de Ca . Como o canal AMPA é mais rápido, a entrada de cations por essa via despolariza a membrana ++ repelindo os íons Mg dos canais NMDA. Finalmente, + ++ torna-se possível a entrada de Na e de Ca . Em outras palavras, a ação despolarizante que o Glutamato depende de uma despolarização previa e de dois NT. ++ O Ca desempenha importante papel como 2º mensageiro.GLUTAMATO Receptores NMDA Receptores Ñ-NMDA Receptores KainatoTipo ionotrópico (rápido) ionotrópico (lento) MetabotrópicoMecanismo de ação Abrem canais de Ca, Na e K Abrem canais de Na e K ?Agonistas NMDA AMPA KAINATOAntagonistas AP5 CNQX ?
  16. 16. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 52Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. NishidaGABA, GLICINA O ácido γ-aminobutírico (GABA) é um aminoácido que não entra na síntese de proteínas e só está presente nos neurônios gabaégicos. É o principal NT inibitório do SNC. Os receptores são de dois subtipos: - GABAA: Ionotópicos que abrem canais de Cl e hiperpolarizam a membrana. GABAB Metabotópicos que estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os + íons K , hiperpolarizando a membrana. As drogas conhecidas como tranqüilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes receptores, aumentando o nível de inibição do SNC e são utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão.Já os barbituricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão potentes quesão utilizados como anestésicos gerais. - A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl na membrana pós-sináptica dos neurônios espinhais. A sua presença é essencial para que os receptores NMDAfuncionem. A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes,arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano. A bactéria possui toxinas que agemcompetitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ação inibidora sobre osneurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São os sintomas: rigidezmuscular em todo o corpo, principalmente no pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) eengolir, riso sardônico produzido por espasmos dos músculos da face. A contratura muscularpode atingir os músculos respiratórios. A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica queantagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e morte.Outros mediadores da neurotransmissâoATP Em adição às aminas e aminoácidos, outras moléculas menores podem servir comomensageiros. Entre eles está o ATP, molécula chave do metabolismo: ele está concentrado emmuitas sinapses do SNC e do SNP e é liberado na fenda dependente de cálcio. Parece abrircanais catiônicos na membrana pós-sinapticaPeptídeos Neuroativos Também conhecidos como neuropeptídeos, são sintetizados e liberados em baixaquantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. Aação neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmissâo clássica, alterando pré-sinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ação ou pós-sinapticamente, alterando a sua resposta a um NT. Geralmente os neuropeptídeos são co-liberados juntamente com os NT clássicos, mas em vesículas separadas (vesículassecretoras).Substância P: um polipeptídio que se encontra em quantidade apreciável no intestino, eparticipa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. É também sintetizado porneurônios aferentes primários influenciando a sensibilidade dolorosa.
  17. 17. Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 53Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. NishidaPeptídeos Opióides: os seus receptores são estimulados por substancias opióides como amorfina. A encefalina é encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulama sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. Há pelomenos 5 subtipos de receptores opiáceos: γ, µ, κ, σ, ε e µ que diferem entre si quanto àspropriedades farmacológicas e distribuição.Oxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO): ambos são moléculas gasosas pequenas eque são sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurônios. A síntese dessesgases geralmente nas sinapses excitatórias, especialmente mediadas pelo glutamato, atravésde receptores do tipo NMDA. Como são voláteis não são armazenados em vesículas e sedifundem facialmente. Essas moléculas agem pós e pré-sinapticamente; neste ultimo caso, agefacilitando a neurotransmissâo por retro-alimentaçâo positiva." #$$% % % & & & $Animações com mecanismos de ação de várias drogas que agem no SN realizado pelaUnifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.

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