Intervention du médecin Rosemary Dray Spira, épidémiologiste, chef du pôle épidémiologie des produits, ANSM ors de la 92ème rencontre du Crips Ile-de-France "HPV : où en sommes-nous?"
Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes
1. Vaccins anti-HPV et risque de maladies
auto-immunes :
étude pharmaco-épidémiologique
Rosemary Dray-Spira
ANSM / Pôle Epidémiologie des produits de santé
92èmes Rencontres du CRIPS Ile de France
12 novembre 2015
2. 1ANSM
Contexte
Maladies auto-immunes
Dysfonctionnement du système immunitaire
Maladies variées, atteinte d’organes ou systémiques
Manifestations cliniques hétérogènes
Epidémiologie très variable
Prédisposition génétique + facteurs d’environnement (infections,
rayons UV, médicaments, etc)
risque potentiel avec toute vaccination (stimulation du système
immunitaire)
Gardasil® et Cervarix® commercialisés depuis 2006 et 2008
Plan de Gestion des Risques européen + Surveillance en France:
Suivi renforcé de pharmacovigilance
Etude pharmaco-épidémiologique (collaboration CNAMTS/ANSM)
3. 2ANSM
Comité scientifique
Présidé par Annick Alpérovitch, composé de:
épidémiologistes
cliniciens de différentes spécialités (immunologie, rhumatologie,
médecine interne, neurologie, pédiatrie)
experte référente sur les papillomavirus
Validation des objectifs, de la population de l’étude, des méthodes
d’analyse et des résultats de l’étude
Réunions régulières entre Juillet 2014 et Juin 2015
4. 3ANSM
Objectif
Estimer l’association entre l’exposition aux vaccins anti-HPV et la survenue de
maladies auto-immunes (MAI)
Type d’étude
Etude de cohorte observationnelle (exposé/non-exposé)
Source des données = SNIIRAM
DCIR : données individuelles de remboursement de dépenses de santé
PMSI : données individuelles sur les séjours hospitaliers
Objectif et design
5. 5ANSM
DCIR PMSI
Prestation
Pharmacie Biologie
MCO PSY
Données individuelles
d’hospitalisation des
établissements publics et privés
• Diagnostics (CIM-10) :
– principaux
– associés significatifs ou reliés
• Actes médicaux (CCAM)
SSR HADVariable de jointure :
Identifiant du patient
Données individuelles de
remboursements des bénéficiaires
des principaux régimes de
l’Assurance Maladie
• Données socio-démographiques: âge,
sexe, CMU-c, zone géographique
• Délivrance de médicaments
• Consultations médicales
• Affections de longue durée (CIM-10)
DM
SNIIRAM
6. 6ANSM
Population d’étude
Critères d’inclusion
Jeunes filles
Agées de 13 ans à 16 ans entre le 01/01/2008 et le 31/12/2012
Affiliées au régime général de la sécurité sociale
Critères d’exclusion
Remboursement de vaccin anti-HPV avant la date d’inclusion
Antécédents de maladie auto-immune
7. 7ANSM
Suivi dans l’étude
Date d’origine:
1er janvier 2008 pour les filles âgées de 13 à 16 ans à cette date
Ou date du 13ème anniversaire si entre janvier 2008 à décembre 2012
Fin du suivi:
Soit le 31 décembre 2013 (date de fin d’étude)
Soit date de survenue du plus précoce des événements suivants :
diagnostic d’une MAI d’intérêt
changement de régime de sécurité sociale ou période de 24 mois
sans consommation de soins
atteinte de l’âge de 17 ans
décès
Exposition: à partir de la première délivrance d’une dose d’un des deux
vaccins anti-HPV
8. 8ANSM
Evénements d’intérêt
Maladies auto-immunes étudiées (14):
Neurologiques: affections démyélinisantes du SNC - dont la SEP,
Syndrome de Guillain-Barré
Rhumatologiques: lupus, sclérodermies, vascularites, myosites,
polyarthrite rhumatoïde / arthrites juvéniles, syndrome de Gougerot-
Sjögren
Hématologiques: purpura thrombopénique immunologique
Endocriniennes: diabète du type 1, thyroïdites et pancréatites
Gastro-intestinales: maladies inflammatoires chroniques de l’intestin
(maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), maladie cœliaque
Sources d’identification des MAIs dans le SNIIRAM:
PMSI (diagnostic principal ou relié)
ALD
Initiation d’un traitement spécifique (SEP et DT1)
9. 9ANSM
Analyses statistiques
Modèles de Cox
Comparaison du risque de survenue d’une MAI entre les jeunes filles
exposées et les non exposées
Globalement, pour l’ensemble des 14 événements
Séparément pour chacun des événements
Ajustement sur facteurs de confusion potentiels
âge (échelle de temps), année d’inclusion, zone géographique,
statut CMU-c, niveau de recours aux soins et autres vaccinations
avant l'inclusion et au cours de suivi
Analyses de sensibilité et en sous-groupes:
Différentes fenêtres à risque (0-2 ou 0-3, 2-12 ou 3-12, >12 mois)
Gardasil / Cervarix
Filles n’ayant pas d’autres vaccinations concomitantes (+/- 1 mois)
11. 11ANSM
Population d’analyse
Plus de 2,2 millions de jeunes filles incluses
Dont 37% vaccinées contre le HPV (93% Gardasil, 7% Cervarix)
Population d’étude
N = 2,252,716
Age moyen à l’inclusion: 13,5 ans
Non vaccinées
N = 1,410,596 (63%)
30,2 mois
4,7 millions
N = 2,978 cas de MAI
Vaccinées au cours du suivi
N = 842,120 (37%)
Age moyen à la vaccination: 15 ans
19,8 mois
1,4 million
N = 996 cas de MAI
Exposition
Temps de suivi
(en personnes-années, PA)
Nombre d’événements
Durée moyenne de suivi
12. 12ANSM
Caractéristiques de la population (I)
Cohorte totale
Non vaccinées au
cours du suivi
Vaccinées au cours
du suivi
n % n % n %
Zone géographique
DOM 90 975 4% 72 080 5% 18 895 2%
Ile-De-France 431 475 19% 296 901 21% 134 574 16%
Nord-Est 515 964 23% 287 731 20% 228 233 27%
Nord-Ouest 432 591 19% 248 102 18% 184 489 22%
Sud-Est 522 359 23% 348 064 25% 174 295 21%
Sud-Ouest 259 352 12% 157 718 11% 101 634 12%
CMUc 479 228 21% 340 186 24% 139 042 17%
13. 13ANSM
Caractéristiques de la population (II)
Cohorte totale
Non vaccinées au
cours du suivi
Vaccinées au cours
du suivi
n % n % n %
Recours aux soins avant inclusion
Au moins 1 consult. généraliste1 2 012 455 89% 1 219 528 86% 792 927 94%
Au moins 1 consult. spécialiste 1 558 306 69% 919 273 65% 639 033 76%
Fréquence moyenne de
consultations après inclusion
≤ 1,9 par an 751 523 33% 623 900 44% 127 623 15%
]1,9 - 4[ par an 749 376 33% 438 756 31% 310 620 37%
≥4 par an 751 817 33% 347 940 25% 403 877 48%
Au moins une hospitalisation au
cours de la période d’étude2 483 530 21% 281 738 20% 201 792 24%
Autres vaccins
avant l'inclusion 1 182 643 52% 710 511 50% 472 132 56%
au cours du suivi 900 860 40% 426 657 30% 474 203 56%
1 Médecin géneraliste, pédiatre, gynécologue ou dentiste 2 Au moins une hospitalisation dans la période allant de 15 mois avant
l’inclusion jusqu’à 3 mois avant la fin du suivi
14. 14ANSM
Vaccination anti-HPV
N %
Nombre de doses de vaccin 2 076 753
Nombre de filles vaccinées au cours du suivi 842 120
Nombre de doses par fille vaccinée
1 dose 148 523 18%
2 doses 152561 18%
3 doses 541036 64%
Spécialité (1
ère
dose)
Cervarix 55 545 7%
Gardasil 786 575 93%
Délai médian en mois (Gardasil)
Entre 1ère
et 2ème
doses 2,3 [1,8-3,4]
Entre 2ème
et 3ème
doses 4,1 [3,4-5,4]
16. 16ANSM
Résultats principaux (I)
Globalement
Absence d’association statistiquement significative entre l’exposition à
un vaccin anti-HPV et la survenue de maladies auto-immunes (14
événements pris dans leur ensemble)
Non-exposées Exposées Analyse multivariée
N Incidence
/100 000 PA
N Incidence
/100 000 PA
HR IC 95% p
2 978 66,8 996 71,6 1,06 [0,98 1,15] 0,15
Absence d’association statistiquement significative entre l’exposition à
un vaccin anti-HPV et la survenue de 12 des 14 événements d’intérêt
17. 17ANSM
Résultats principaux (II)
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV
et la survenue d’une MICI
Non-exposées Exposées Analyse multivariée
N Incidence
/100 000 PA
N Incidence
/100 000 PA
HR IC 95% p
647 16,9 293 21,0 1,18 [1,01 1,38] 0,037
18. 18ANSM
Résultats principaux (III)
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Analyse par fenêtres à risque après vaccination
Censure des 3 mois suivant la vaccination
Analyse multivariée
Fenêtre d’exposition HR IC inf IC sup P
0-3 mois 1.30 0.94 1.79 0.11
3-12 mois 1.23 0.99 1.52 0.06
12 mois et plus 1.12 0.91 1.38 0.28
Non-exposées Exposées Analyse multivariée
N Incidence
/100 000 PA
N Incidence
/100 000 PA
HR IC 95% p
647 17,3 250 21,0 1,14 [0,97 1,35] 0,12
19. 19ANSM
Résultats principaux (IV)
Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
Association
De faible magnitude
Probablement expliquée par
biais de causalité inverse
et/ou hasard
et/ou facteurs confondants résiduels
Pas d’argument dans la littérature internationale en faveur d’un effet de
la vaccination HPV (ou de manière générale) sur le risque de MICI
Signal peu plausible
20. 20ANSM
Résultats principaux (V)
Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
Association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin
anti-HPV et le risque de SGB
Analyse par fenêtres à risque après vaccination
Non-exposées Exposées Analyse multivariée
N Incidence
/100 000 PA
N Incidence
/100 000 PA
HR IC 95% p
21 0,4 19 1,4 3,96 [1,82 8,61] <0.001
Non-exposées Exposées HR ajusté
(IC 95%)N
Incidence
/100 000 PA N
Incidence
/100 000 PA
0-2 mois 21 0.41 6 1.87 5.35 (2.01-14.27)
3-12 mois 21 0.39 9 1.33 3.94 (1.58-9.78)
> 12 mois 21 0.31 4 1.02 2.43 (0.69-8.54)
23. 23ANSM
Résultats principaux (VII)
Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
Caractéristiques des séjours hospitaliers avec diagnostic de SGB
Total
(N=40)
Non-exposées
(n=21)
Exposées
(N=19)
Durée du séjour, en jours
Moyenne (SD) 17.8 (14.3) 16.3 (8.8) 19.5 (11.1)
Actes, n (%)
Nutrition entérale/parentérale 13 (32.5) 7 (33.3) 6 (31.6)
Ventilation mécanique 6 (15.0) 3 (14.3) 3 (15.8)
Intubation 5 (12.5) 2 (9.5) 3 (15.8)
24. 24ANSM
Résultats principaux (VIII)
Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
Nombre de cas attribuables, sous l’hypothèse d’une relation causale
Non-exposées
n= 1 410 596
Exposées
n= 842 120
Analyse
multivariée Fraction
étiologique1
Cas attribuables2
P-A N P-A N HR IC inf IC sup
pour
842 120
pour
100 000
Analyse
principale
4 746 753 21 1 393 228 19 3.96 1.82 8.61 0.75 15 1.8
Fenêtre
0-2 mois
4 746 753 21 320 890 6 5.35 2.01 14.27 0.81 5 0.6
1Fraction étiologique (FE) = (HR-1)/HR
2Cas attribuables = nb cas exposés x FE
25. 25ANSM
Résultats principaux (IX)
SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature
Taux d’incidence de SGB observé chez non exposées (0,4/100 000)
cohérent avec les données d’incidence rapportées dans la littérature
parmi les jeunes filles de la même tranche d’âge
Vaccins autres que anti-HPV et risque de SGB
Cas isolés/séries de cas suite à l’administration de
Vaccins antirabique, antipoliomyélitique oral, rougeole-
oreillons-rubéole, tétanique, hépatite B.
Etudes épidémiologiques
Pas de lien documenté pour toutes ces vaccinations, à
l’exception de:
Vaccins contre la grippe saisonnière et grippe H1N1
(RR variant de 1,5 à 4,4)
26. 26ANSM
Résultats principaux (X)
SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature
Vaccins anti-HPV et risque de SGB
Etudes sur données de notifications spontanées (base VAERS,
USA)
Résultats contradictoires
Etudes pharmaco-épidémiologiques
Pas d’association retrouvée
Mais résultats non contradictoires sur le plan statistique
car manque de puissance statistique
27. 27ANSM
Conclusion
Au total, résultats rassurants quant au risque de survenue de
maladies auto-immunes associé à la vaccination anti-HPV
Probable augmentation de risque de syndrome de Guillain-
Barré après vaccination anti-HPV
Mais conséquences limitées compte tenu de la rareté de
cette pathologie
28. Avertissement
• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).
• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et
d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.
• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable
de l’ANSM.
Warning
• Link of interest: employee of ANSM (State operator).
• This speech is made under strict compliance with the independence and
impartiality of ANSM as regards other speakers.
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