Cohorteculpitacoilly

La cohorte CUPILT:
son implication pour les traitements
antiviraux des transplantés hépatiques
Audrey COILLY
Centre Hépato-Biliaire
HOPITALPAULBROUSSE

1200 TH par an
Source: http://www.agence-biomedecine.fr
26.2
9
24.1
4.4
6.6
2006 2007 2008 2009 2010 2011
Cirrhose alcoolique
Cirrhose post-hépatite C
Cirrhose post-hépatite B
ou B+D
Carcinome
hépatocellulaire
Cirrhose d'origine biliaire
Cholangite sclérosante
Pathologie métabolique
Cirrhose auto-immune
Retransplantation élective
>20% VHC
Agence de la Biomédecine

La récidive de l’hépatite C: un défi durant 2 décennies
Burra, P. J Hepatol. 2013
75
68
65
52
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
HBV
HCV
71
64
60
48
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Survie
globale
Survie du
greffon
months months
ELTR, n=19,335 patients,
log-rank p<0.001
Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le
pronostic de ces patients

SVR 12
30%
63%
51%
47%
PR Burton Verna* Coilly*
Efficacité et tolérance des traitements à base d’IFN chez
le patient transplanté
Tolérance médiocre
 EI Hématologiques
 Infections
 Rejets
Arrêt prématuré dans
60% cas

1. Coilly A, et al. J Hepatol. 2014 3. Verna E et al. Transplantation. 2015
2. Burton J, et al. J Hepatol. 2014
SVR 12
30%
63%
51%
47%
PR Burton Verna* Coilly*
* Récidive sévère
% Coilly (n=81)
Anémie 95
Leucopénie 54
Thrombopénie 38
RBV reduction 70
EPO 94
Transfusion 40
GCSF 18
Eltrombopag 6
BPAR 12
Insuffisance rénale 7
Infection 31
Décès 7
Efficacité et tolérance des traitements à base d’IFN chez
le patient transplanté
INTERACTIONS+++
IP 1ère génération

Révolution thérapeutique
1989-1998
1998-2001
A partir de
2011 2014 - 2015
€€€€€€€€
Ribavirine
Interferon
Peg-Interferon
2001-2010

ANRS CO23 CUPILT
Observatoire des patients transplantés hépatiques présentant
une récidive virale C traités par un Agent Antiviral Direct
Investigateur coordonnateur : Pr. Georges-Philippe PAGEAUX
Service d’Hépatogastroentérologie, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier
Co-investigateur coordonnateur : Pr. Jean-Charles DUCLOS-VALLEE
Centre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
Investigateur coordonnateur délégué : Dr Audrey COILLY
Centre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif
Centre de Méthodologie et de Gestion: Pr Eric BELLISSANT
Service de Pharmacologie–CIC Inserm0203, Hôpital Pontchaillou, Rennes

Objectifs de CUPILT
 Principal
 Évaluer l’efficacité, définie par l’obtention d’une RVS à 12 semaines après l’arrêt du
traitement, des AAD avec ou sans association à un traitement par Peg Interféron
et/ ou Ribavirine, chez les patients transplantés hépatiques ayant une récidive
virale C chronique active
 Secondaires
 Décrire la réponse virologique du VHC en cours et à la fin du traitement
 Évaluer la tolérance aux nouveaux AAD après transplantation hépatique
 Évaluer l’influence du traitement immunosuppresseur sur la réponse virologique
 Étudier les interactions médicamenteuses des AAD avec les traitements
concomitants (en particulier les IS)
 Évaluer la survenue de résistance virale aux AAD après transplantation hépatique
 Établir des facteurs prédictifs de l’échec au traitement et de la résistance virale
 Évaluer l’incidence d’un rejet du greffon au cours du traitement
 Étudier l’évolution histologique hépatique au cours et en fin de traitement

Critères de sélection
 Critères d’inclusion
 Sujet âgé de plus de 18 ans
 Transplanté hépatique,
 Infecté par le VHC avant la transplantation,
 Présentant une récidive virale C (quelque soit le génotype) avec un
ARN du VHC détectable avant l’inclusion devant recevoir ou recevant
une thérapie antivirale par un agent antiviral direct ou ayant déjà
terminé le traitement mais toujours en cours de suivi (dans la limite
de 48 semaines après la fin du traitement)
 Sont incluables
 les greffes multiples
 les patients naïfs ou en échec de traitement, quelque soit le schéma
antérieur, avant comme après la transplantation
 les patients co-infectés VIH ou VHB
 tous les degrés de fibrose hépatique

Calendrier de recueil des données
J0 S1 S2 S3 S4 S6 S8 S12 S16* S20* S24* S36*
Visite de fin
de
traitement§
Consultation X X X X X X
Bilan biologique X X X X X X X X X X X X X
Sérothèque/ plasmathèque X X X X X X X
Cellulothèque X** X
* en fonction de la durée de traitement
§ A recueillir lors de l’arrêt du traitement. Si cette visite correspond à une autre visite du calendrier, elle s’y substituera.
Pendant le traitement
Follow-up S4
FUS4
Follow-up S12
FUS12
Follow-up S24
FUS24
Follow-up S48
FUS48
Consultation X X X X
Bilan biologique X X X X
Sérothèque/ plasmathèque X X X
Après le traitement

25 centres
Rennes
Tours
Poitiers
Bordeaux
Toulouse
Montpellier
Marseille
Nice
Grenoble
LyonLimoges
Clermont-
Ferrand
Besançon
Strasbourg
Lille
Rouen
La Roche/Yon
Bruxelles
Villejuif Créteil Clichy
Paris St Antoine
Paris La Pitié Salpêtrière
Georges-Philippe Pageaux
Jean-Charles Duclos-Vallée
Armando Abergel
Laurent Alric
Camille Besch
Danielle Botta-Fridlund
Yvon Calmus
Valérie Canva
Maryline Debette-Gratien
Louis d’Alteroche
Victor De Ledinghen
Vincent Di Martino
Jérôme Dumortier
François Durand
Christophe Duvoux
François Habersetzer
Pauline Houssel-Debry
Nassim Kamar
Pascal Lebray
Vincent Leroy
Hélène Montialoux
Christophe Moreno
Philippe Perré
Sylvie Radenne
Christine Silvain
Albert Tran
CMG
Eric Bellissant
Claire Fougerou-Leurent
Aurélie Veislinger
Mustapha Ahmim
Alain Caro
Hélène Danjou
Anne Laligant
Khellaf Ouamara
Julie Raimon
Alain Renault
Régine Thierry
Christelle Tual
Emilie Rossignol
ANRS
Jean-François Delfraissy
Ventzislava Petrov-
Sanchez
Alexandra Rohel
Inga Bertucci
Alpha Diallo

Inclusions
590
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
Oct-13
Dec-13
Feb-14
Apr-14
Jun-14
Aug-14
Oct-14
Dec-14
Feb-15
Apr-15
Jun-15
Aug-15
Oct-15
Dec-15
Feb-16
Apr-16
Jun-16
Recrutement théorique 2013 Inclusions
Nb de patients
Durée de
traitement
prévue
(semaines) SOFO
SOFO +
DACLA
SOFO +
LEDI
SOFO
+
SIME
SOFO
+
TELA
SIME
+
DACL
A Total
12 16 73 97 18 1 205
24 62 268 33 21 1 385

Les résultats scientifiques
L’association Sofosbuvir+Daclatasvir

SOFO+DCV après TH
 Choix de l’investigateur
Sem 0 Sem 12 Sem 24 Sem FU12
SOF+DCV
SOF+DCV+RBV
SOF+DCV+RBV
SOF+DCV
n=11
n=3
n=52
n=64
Coilly A, et al. EASL, 2015

Efficacité: 96% RVS12
100%
67%
100% 98%100%
67%
97% 96%
SOF+DCV (n=11) SOF+DCV+RBV (n=3) SOF+DCV (n=64) SOF+DCV+RBV (n=52)
Week 12 Week 24
EOT SVR12
Echappement n=1
PV n=1
Rechute n=1 2 décès
p=ns

Amélioration clinico-biologique
28 patients MELD>25
-22
-20
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
SOF+DCV, n=9
-22
-20
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6
SOF+DCV+RBV, n=17

Tolérance
Globale (n=130) SOF+DCV (n=75)
SOF+DCV+RBV
(n=55)
EIG 30 (23.1) 15 (20.0) 15 (27.3)
Décès 2 (1.5) 0 (0) 2 (3.6)
Evts cardiaques 4 (3.0) 1 (1.3) 3 (5.5)
Rejet 2 (1.5) 1 (1.3) 1 (1.8)
Infections sévères 9 (6.9) 3 (4) 6 (10.9)
Anémie 49 (37.7) 17 (9.3) 32 (58.2)
Neutropénie 35 (27) 13 (17.3) 22 (40)
Thrombopénie 37 (28.5) 20 (26.7) 17 (30.1)

50
60
70
80
0 4 8 12 16 20 24 28 32
ClairanceCreatinine(ml/min)
Semaines
SOF+DCV SOF+DCV+RBV
FUW4 FUW12
Baisse moyenne entre
le début et la fin du
traitement
72.7±29.0 à
68.7±26.1mL/min,
p <0.0001
Préoccupations: rein et IS

50
60
70
80
0 4 8 12 16 20 24 28 32
ClairanceCreatinine(ml/min)
Semaines
SOF+DCV SOF+DCV+RBV
FUW4 FUW12
Baisse moyenne entre
le début et la fin du
traitement
72.7±29.0 à
68.7±26.1mL/min,
p <0.0001
4%
19%
-5%
0%
-4%
34%
21%
2%
Baseline/W4 Baseline/EOT
Variations
dose
d’immuno-
suppression
Ciclosporine
Tacrolimus
Everolimus
MMF
Préoccupations: rein et IS

Populations particulières:
Hépatite fibrosante et cholestatique

Survie(%)
1 an 3 ans
HFC (n=26)
Pas de HFC (n=98)
Diagnostic histologique
40%
20%
95%
93%
Pronostic catastrophique
Moreira RK et al, Am J Surg Pathol 2013

Réponse clinique complète*
à 24 semaines
*Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pas d’encéphalopathie
Evolution de la bilirubine
à 24 semaines
0 4 8 12 16 20 24
SOF + RBV + PEG
SOF + DCV + RBV
0
20
40
60
80
100
Temps (semaines)
Incidencederéponseclinique(%)
0 4 8 12 16 20 24
Temps (semaines)
0
50
100
150
200
Médianedebilirubinetotale(µmol/)L
n=20(87%)
Leroy V et al. Clin Gastroenterol Hepatol In press. 2015
23 patients sélectionnés

Co-infection VIH-VHC

Excellents résultats d’efficacité et de tolérance
2/15
6/15
11/15
13/16
16/16 16/16 15/16 14/15*
HCVRNA<LLOQ(%)
Global
(n=16)
EIG 7 (44)
Rejet 0 (0)
Anémie
Grade 0 ( >10 g/dl) :
Grade 1/2 (<10 g/dl) :
Grade 3/4 (<8 g/dl) :
2 (12)
6 (37)
2 (12)
Hypercreatininémie
Grade 1/2 (>N) :
Grade 3/4 (>3N) :
6 (37)
6 (37)
0 (0)
Infection 3 (19)
Antonini TM et al. EASL, 2015

F3/F4 traités par SOFO

1 décès et 2 rechutes
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
W2 W4 W8 W12 W24 End of treatment SVR4 SVR12
HCVRNA<LLOQ(%)
F3 F4
21 36 24 37 3726 26 39 23 35 26 38 25 39 25 38*
14%
19%
62%
41%
92%
86%
96%
100% 100%100% 100%100% 100% 100%
95%** 95%
Réponses virologiques: 26 F3 et 39 F4
Dumortier J, et al. EASL, 2015

0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0 4 8 12 16 20 24
Bilirubin(µmol/L)
Weeks
Bilirubine
0
50
100
150
200
250
300
0 4 8 12 16 20 24
Creatinine(µmol/L)
Weeks
Creatinine
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 4 8 12 16 20 24
Albumin(g/L)
Weeks
Albumine
0
50
100
150
200
250
300
0 4 8 12 16 20 24
Plateletcount(G/L)
Weeks
Plaquettes
p=0.0064
p=0.0001
p=0.0018 p=0.0013
Amélioration clinico-biologique
20.8 16.8
35,9
37,8
135132 116120
Dumortier J, et al. EASL, 2015

Perspectives
Durée optimale de traitement?
Facteurs prédictifs de l’échec
La RBV pour qui?
La fonction rénale: pourquoi?
Interactions immunosuppresseurs
Patients en attente de transplantation
hépatique
…

Conclusions
 La cohorte CUPILT
est un nouvel et bel exemple de travail multicentrique
qui n’a été possible que grâce au dynamisme et à la
solidarité des centres de transplantation hépatique
français
a permis très vite de montrer l’efficacité et la
tolérance des AAD de 2e génération chez le patient
transplanté hépatique
plus particulièrement chez les patients les plus
sévères
« vraie vie »: fonction rénale, prise en charge de
l’immunosuppression
nombreux travaux à venir

Remerciements
Rennes
Tours
Poitiers
Bordeaux
Toulouse
Montpellier
Marseille
Nice
Grenoble
LyonLimoges
Clermont-
Ferrand
Besançon
Strasbourg
Lille
Rouen
La Roche/Yon
Bruxelles
Villejuif Créteil Clichy
Paris St Antoine
Paris La Pitié Salpêtrière
Georges-Philippe Pageaux
Jean-Charles Duclos-Vallée
Armando Abergel
Laurent Alric
Camille Besch
Danielle Botta-Fridlund
Yvon Calmus
Valérie Canva
Maryline Debette-Gratien
Louis d’Alteroche
Victor De Ledinghen
Vincent Di Martino
Jérôme Dumortier
François Durand
Christophe Duvoux
François Habersetzer
Pauline Houssel-Debry
Nassim Kamar
Pascal Lebray
Vincent Leroy
Hélène Montialoux
Christophe Moreno
Philippe Perré
Sylvie Radenne
Christine Silvain
Albert Tran
CMG
Eric Bellissant
Claire Fougerou-Leurent
Aurélie Veislinger
Mustapha Ahmim
Alain Caro
Hélène Danjou
Anne Laligant
Khellaf Ouamara
Julie Raimon
Alain Renault
Régine Thierry
Christelle Tual
Emilie Rossignol
Virologie
Anne-Marie Roque
Afonso
Stéphanie HaÏm-
Boukobza
Camélia Mokhrati
Pharmacologie
Anne-Marie Taburet
ANRS
Jean-François Delfraissy
Ventzislava Petrov-
Sanchez
Alexandra Rohel
Inga Bertucci
Alpha Diallo

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