Este documento discute el posicionamiento de roflumilast en las guías clínicas para el tratamiento de la EPOC. Señala que las guías difieren en sus recomendaciones sobre roflumilast y que la evidencia disponible no justifica tratarlo al mismo nivel que otros fármacos. Además, no se han realizado ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de roflumilast en ciertos esquemas terapéuticos que se recomiendan. Por lo tanto, el posicionamiento de rofl

1. Cecilia Calvo Pita
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Curso Temas Candentes en Farmacoterapia. Pamplona, 23 de abril de 2013
Fenotipos en la EPOC:
¿sirven para decidir el tratamiento
farmacológico?
El “extraño” posicionamiento de roflumilast en
(algunas) guías de práctica clínica

2. Diagnóstico de la EPOC
SÍNTOMAS
Tos, expectoración, disnea
ESPIROMETRÍA
FEV1/FVC post-
broncodilatación < 0,7
Limitación del flujo no
completamente
reversible
Exposición a factores
de riesgo
TABACO

3. Agonistas adrenérgicos beta2
Agonistas beta2 de acción corta (SABA)
Agonistas beta2 de acción larga (LABA)
Anticolinérgicos
Anticolinérgicos de acción corta (SAMA)
Anticolinérgicos de acción larga (LAMA)
Corticoides inhalados (CI)
Metilxantinas: teofilina
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: roflumilast
Fármacos para el tratamiento de la EPOC estable

4. Tratamiento de la EPOC estable (en 2010)
El Comprimido Nº 22, septiembre de 2011

5. Espirometría
con valor
diagnóstico
Espirometría como
criterio determinante
para la selección del
tratamiento

6. •La EPOC es una enfermedad heterogénea
•El FEV1 no se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas como la disnea, la
limitación al ejercicio o el deterioro del estado de salud
•Necesidad de caracterizar diferentes subgrupos de pacientes con implicaciones
pronósticas
•¿Se pueden afinar las características que determinan la respuesta al tratamiento
farmacológico?
Más allá de la valoración espirométrica…
Valoración de
los síntomas
Valoración del
riesgo de
exacerbaciones
Fenotipos

7. Nuevas guías de práctica clínica para la EPOC

8. Actualización
2013 de la
Guía GOLD

9. GOLD 2013: Criterios para la clasificación de la EPOC
Los pacientes se clasifican por grupos de gravedad (A, B, C o D) según:
•FEV1: GOLD 1, 2 , 3, 4
•Síntomas: escalas mMRC o CAT
•Número de exacerbaciones anuales: riesgo alto si el paciente presentó ≥ 2
exacerbaciones en el último año
mMRC: escala de disnea modificada del Medical
Research Council
CAT: COPD Assessment test

10. GOLD 2013: Clasificación de la EPOC
Riesgo
(ClasificaciónGOLDdelimitacióndelflujoaéreo,FEV1)
Riesgo
(Historiadeexacerbaciones)
> 2
1
0
(C) (D)
(A) (B)
mMRC 0-1
CAT < 10
4
3
2
1
mMRC > 2
CAT > 10
Síntomas
(mMRC or escala CAT))
GOLD 3 ó 4, alto
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas moderados
GOLD 3 ó 4, alto
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas acusados
GOLD 1 ó 2, bajo
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas moderados
GOLD 1 ó 2, bajo
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas acusados

11. Nºdeexacerbacionesanuales
> 2
1
0
mMRC 0-1
CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2
CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
SAMA prn
o
SABA prn
LABA
o
LAMA
CI + LABA
o
LAMA
A B
DC
CI + LABA
y/o
LAMA
GOLD 2013: Tratamiento de 1ª elección
En los pacientes exacerbadores aconseja que primero se adicione un CI a un broncodilatador de
acción larga antes que asociar dos broncodilatadores de acción larga (LABA + LAMA)

12. > 2
1
0
mMRC 0-1
CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2
CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
LAMA
o
LABA
o
SABA + SAMA
LAMA + LABA
o
LAMA + roflumilast
o
LABA + roflumilast
CI + LABA + LAMA
o
CI + LABA + roflumilast
o
LAMA + LABA
o
LAMA + roflumilast
LAMA + LABA
A
DC
B
Nºdeexacerbacionesanuales
GOLD 2013: Tratamiento alternativo
Esquemas combinados con roflumilast como tratamiento alternativo en pacientes exacerbadores

13. > 2
1
0
mMRC 0-1
CAT < 10
GOLD 4
mMRC > 2
CAT > 10
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
Teofilina
SABA y/o SAMA
Teofilina
Carbocisteína
SABA y/o SAMA
Teofilina
SABA y/o SAMA
Teofilina
A
DC
B
Nºdeexacerbacionesanuales
GOLD 2013: Otros posibles tratamientos

14. Guía GesEPOC GuíaSalud

15. Autoría y metodología de las GPC españolas
GesEPOC Guía Salud
Autoría
•Proyecto GesEPOC: Iniciativa de la SEPAR, con
participación de varias sociedades científicas, del
CNPT, del Foro Español de Pacientes y de la UETS de
la extinta Agencia Laín Entralgo
•Laboratorios farmacéuticos como socios
estratégicos y colaboradores
•Programa de Guías de práctica clínica en el SNS
(Plan de Calidad para el SNS – Ministerio de
Sanidad)
•Surge como iniciativa del proyecto GesEPOC
•Elaborada por la UETS de la extinta Agencia Laín
Entralgo
Metodología
•Incluye algunas de las recomendaciones de la GPC
de GuíaSalud y el resto de recomendaciones son las
de la guía SEPAR-SemFYC 2010 actualizadas
•No sigue la metodología GRADE: no constan la
calidad de la evidencia ni el grado de
recomendación
•Sigue el Manual metodológico de elaboración de
GPC de GuíaSalud
•Estructurada en preguntas clínicas
•Metodología GRADE: calidad de la evidencia y
grado de recomendación

16. Fenotipos de la EPOC: definición
Aquellos atributos de la enfermedad que solos o
combinados describen las diferencias entre
individuos con EPOC en relación a parámetros que
tienen significado clínico
(síntomas, agudizaciones, respuesta a
tratamiento, velocidad de progresión de la
enfermedad o muerte)
Guía GesEPOC. Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.
El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en
subgrupos con valor pronóstico y que permitan determinar la
terapia más adecuada para lograr mejores resultados clínicos

17. Fenotipos de la EPOC: clasificación
Las guías GesEPOC y GuíaSalud proponen los cuatro fenotipos siguientes
•Mixto EPOC-asma
•No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica
•Agudizador con enfisema
•Agudizador con bronquitis crónica
Fenotipo agudizador: 2 o más exacerbaciones al año, separadas al menos 4 semanas desde el final del tratamiento de la exacerbación
previa o 6 semanas desde el inicio de la misma si no se recibió tratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapeútico

18. Guía GesEPOC: selección del tratamiento
Fenotipos Valoración de la gravedad multidimensional: BODE o BODEx

19. Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.

20. ¿Qué dice GuíaSalud?

21. ¿Las recomendaciones de tratamiento
farmacológico en función del fenotipo del
paciente son un salto en el vacío?

22. •El fenotipo mixto EPOC-asma no se contempla en la Guía GOLD
•Fenotipo no agudizador: recomendaciones similares ya que no se contempla
el tratamiento antiinflamatorio en ninguna de las dos guías en caso de ≤ 2
exacerbaciones en año previo
•En los fenotipos agudizadores, GesEPOC pone al mismo nivel la adición de
un CI a un broncodilatador de acción larga que la asociación de LABA + LAMA
•Fenotipo agudizador con enfisema no contemplado en la Guía GOLD
•Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: GesEPOC recomienda a
roflumilast al mismo nivel que los CI (la Guía GOLD siempre recomienda
roflumilast como segunda opción tras los CI). Más combinaciones con
roflumilast en GesEPOC
Diferencias GOLD-GesEPOC

23. ¿Sirven los fenotipos para decidir el
tratamiento farmacológico
de los pacientes con EPOC?

24. ¿Está justificada la diferente consideración de
roflumilast en las Guías?

25. Roflumilast
Inhibidor de la fosfodiesterasa-4 por vía oral
¿Es roflumilast una teofilina
mejorada?

26. Roflumilast: autorización
•Autorizado por la EMA en julio de 2010 con restricciones con objeto de
garantizar su uso seguro y efectivo

27. Para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC
grave (FEV1 post-broncodilatador inferior al 50% del
normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes
adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes
y como terapia adicional a un tratamiento
broncodilatador
Roflumilast: indicación clínica

28. •15 años de desarrollo clínico del fármaco: 18 ECAs
•Indicación sustentada por 6 ECAs: 2 pivotales realizados en una población
igual a la de la indicación clínica y 4 de apoyo
•En los sucesivos ECAs se han ido modificando los criterios de inclusión de
los sujetos, el diseño del estudio y las variables de resultado
•Duración de los ECAs: 24 a 52 semanas
•Ensayos frente a placebo: no se compara con teofilina ni con corticoides
inhalados
•Población excluida de los ECAs y en las que no se recomienda su uso:
pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA grados 3 y 4, pacientes con
cáncer (salvo carcinoma de células basales), pacientes con enfermedades
inmunológicas graves, pacientes con infecciones agudas graves o latentes y
pacientes tratados con inmunosupresores
Roflumilast: ensayos clínicos

29. Ensayo clínico
Sujetos
(n)
Media del
FEV1 de
los
pacientes
al inicio
del
estudio (%
del
teórico)
Criterios de inclusión de los
sujetos en el estudio
Duración
del ensayo
(semanas)
Brazos de
tratamiento
Otros fármacos para el
tratamiento de la EPOC
permitidos durante el
estudio
Resultados*
Presencia
de
bronquitis
(tos
productiva
crónica)
Exacerbaciones
en el año previo
Incremento del
FEV1 al final del
estudio
(pre-
broncodilatador)
Diferencia en el
número de
reagudizaciones
anuales
(roflumilast vs.
placebo)
No publicado
(M2-111)
1.173 36 NO NO 52
Roflumilast vs.
placebo
CI (≤ 2.000 mcg de
beclometasona o
equivalente) y SAMA si
ya eran empleados
antes de entrar en el
estudio. SABA como
medicación de rescate.
51 mL
n.s.
(moderadas o
graves)
Calverley 2007
(M2-112)
1.513 41 NO NO 52
Calverley 2009
(M2-124)
1.523 38 SÍ SÍ 52
Roflumilast vs.
placebo
LABA y SAMA si ya eran
empleados al inicio del
estudio. SABA como
medicación de rescate.
39 mL
1,08 vs. 1,27
(moderadas o
graves)
Calverley 2009
(M2-125)
1.568 35 SÍ SÍ 52 58 mL
1,21 vs. 1,49
(moderadas o
graves)
Fabbri 2009
(M2-127)
933 55
79% con tos
productiva
crónica
NO 24
Roflumilast +
salmeterol vs.
placebo +
salmeterol SABA como medicación
de rescate.
49 mL
n.s.
(exacerbaciones
totales)
Fabbri 2009
(M2-128)
743 56 NO NO 24
Roflumilast +
tiotropio vs.
placebo +
tiotropio
80 mL
n.s.
(exacerbaciones
totales)

30. •Sólo se ha visto una modesta reducción de las exacerbaciones moderadas en
la población de pacientes con EPOC a la que se ha restringido la indicación
•El incremento en la FEV1 alcanzado no se considera clínicamente relevante
¿Sabemos algo de la eficacia de roflumilast en los siguientes esquemas
terapéuticos recomendados en las guías?
LABA + CI +
roflumilast
LAMA + CI +
roflumilast
LABA + LAMA +
roflumilast
LABA + LAMA + CI
+ roflumilast

31. Roflumilast: el ensayo que falta por hacer

32. Roflumilast: el ensayo que falta por hacer

33. Perfil de seguridad en la fase de investigación
Plan de gestión de
riesgos muy extenso
Material
informativo para el
prescriptor y para el
paciente

34. Vol6, Issue 6, Jan 2013
Perfil de seguridad en la fase post-autorización

36. ¿Este posicionamiento de roflumilast en la Guía GesEPOC se corresponde con la
evidencia disponible acerca de su eficacia y seguridad?

37. No hay evidencia de la eficacia y seguridad de roflumilast en el fenotipo
mixto EPOC-asma
Roflumilast no se puede posicionar a la misma altura que los CI en el
fenotipo reagudizador con bronquitis crónica porque se desconoce si es al
menos igual de eficaz que estos
No se puede recomendar la adición de roflumilast a determinados
regímenes terapéuticos porque éstos no se han empleado en los ensayos
clínicos
El perfil de seguridad completo de roflumilast todavía es
desconocido, pero las RAM detectadas son preocupantes
¿Por qué no es razonable el “generoso”
posicionamiento de roflumilast
en la Guía GesEPOC?

38. Gracias