Ponencia de SAF en pediatría, IV Congreso Colombiano de Reumatología Pediátrica, Cali, Colombia

1. Dr. Camilo A. Vargas Rincón.
Reumatólogo Pediatra docente Universidad del Valle-Hospital
Universitario del Valle.
Reumatólogo Pediatra IPS Clínicos sede Cali.
Reumatólogo Pediatra Clínica de Occidente Cali.

2. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO EN PEDIATRÍA.
MÁS QUE UN COMPROMISO TROMBÓTICO.

3. OBJETIVOS.
• Conocer el espectro del compromiso clínico y la fisiopatología
de los anticuerpos antifosfolípidos.
• Entender el síndrome antifosfolípido como una enfermedad
multisistémica.
• Lograr sensibilizar a pediatras y especialistas que el SAF no es
solo trombosis.

4. http://www.thrombosisadviser.com/es/recursos/videos-trombosis/

5. DEFINICIÓN.
• Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada
por eventos trombóticos arteriales y/o venosos,
mediados por la presencia de anticuerpos
antifosfolípidos persistentemente positivos y que inicia
antes de los 18 años de edad.
Rheum Dis Clin N Am, 2007;33:499-523

6. DEFINICIÓN…QUE HACEMOS
CON…
Trombocitopenia
inmune crónica
Sd. De Evans
Corea
Compromiso
valvular
cardiaco
Sordera
neurosensorial
Disfunción
cognitiva

7. CASO CLÍNICO.
MM, femenina
A los 9 años, debut de trombocitopenia inmune crónica
Recibió esteroides, IVIG, depleción de células B
Anticuerpos anticardiolipinas IgG >100
Romiplostin y esplenectomía a los 10 años de edad
Debe recibir inmunosupresor crónicamente? Cual?

9. DEFINICIÓN PODRÍA SER…
• Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada
por manifestaciones trombóticas y/o no trombóticas,
que son causadas por la presencia de títulos “elevados”
de anticuerpos antifosfolípidos, que inicia antes de los 18
años de edad.

10. DEFINICIÓN PODRÍA SER…
• Enfermedad autoinmune multisistémica, caracterizada
por manifestaciones trombóticas y/o no trombóticas,
que son causadas por la presencia de títulos
persistentemente positivos de anticuerpos
antifosfolípidos, que inicia antes de los 18 años de edad.

11. PRESENTACIÓN DEL PACIENTE...
Anticuerpos
positivos
Familiar con
antifosfolípidos
Manifestación
no trombótica
Trombosis
Aguiar CL et al. Curr Rheumatol Rep 2015;17:27

12. POR QUE ES IMPORTANTE IDENTIFICAR Y
CLASIFICAR ADECUADAMENTE UN PACIENTE?
• Anticuerpos antifosfolípidos positivos en población general 5%.
• Grupo APS ACTION, estima que los antifosfolípidos son positivos en:
Eventos cerebrales isquémico 13%
Infarto de miocardio 11%
Trombosis venosa profunda 9,5%
Morbilidad en el embarazo 6%
Gomez-Puerta JA y Cervera R. J Autoimm 2014;48-49:20-25

13. Ramot Y et al. Drug Saf 2013;36:585-603
ETIOPATOGENIA.

14. - -
ETIOPATOGENIA.
• Participación de los autoanticuerpos contra el dominio I de la
β2-GP (β2-GPI).
Endotelio
Plaquetas
Monocitos
Hepatocitos
Trofoblasto
+ +
+
- -
Tromboxano
Factor tisular
ICAM-1
VCAM-1
TLR-2
TLR-4
Anexina-A2
Matta BN et al. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:659-668

15. - -
ETIOPATOGENIA.
• Participación de los autoanticuerpos contra la Anexina-A5.
+ +
+
- -
Anexina-A5
Destrucción
del escudo
formado por
la anexina-A5
Matta BN et al. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:659-668

16. ETIOPATOGENIA.
LB
NFkB
p38-MAPK
β2GPI
Factor tisular
cPLA2
AA
FT-FVIIa
FXa
Trombina
Modificado de Sciascia S. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:269-275
Moléculas del
complemento
Anticuerpos
antifosfolípidos
patogénicos

17. ETIOPATOGENIA.
• Sistema nervioso central.
• Aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica.
• Leuco-adhesión.
• Activación del complemento local.
• Influjo de anticuerpos y citoquinas, capaces de causar neurotoxicidad
Carecchio M et al. J Immunol Res. 2014;ID: 239398

18. ETIOPATOGENIA.
• Sistema nervioso central.
SNC
Modelos experimentales
Reducción de
la viabilidad
neuronal
Despolarizan
sinapsis
Activación de
receptores de
glutamato
Carecchio M et al. J Immunol Res. 2014;ID: 239398

20. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
Criterios de
Sapporo
Criterios de
Sydney
SAF
seronegativo
Combinaciones para
mejorar resultados
Anticardiolipinas Anticoagulante
lúpico
Sapporo + β2GPI
Anti-fosfatidiletanolamina
Fosfolípidos aniónicos
Anti-
protrombina/fosfatidilserina
Prueba de resistencia de
Anexina A5
Modificado de Matta BN et al. Expert Rev Clin Immunol 2013;9:659-668
Aguiar CL et al. Curr Rheumatol Rep 2015;17:27

21. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
• Todo paciente con SAF, debe ser clasificado de acuerdo a la
presencia o ausencia de una causa, hereditaria o adquirida, que
contribuya al desarrollo de trombosis.
Primario Secundario
Asociado con…
Asociado a…

22. COMO CLASIFICAMOS…
Trombocitopenia
inmune crónica
Sd. De Evans
Corea
Compromiso
valvular
cardiaco
Sordera
neurosensorial
Lívedo
reticularis

23. CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN.
• Historia Clínica-Diagnóstico:
• Síndrome Antifosfolípido (SAF).
-Trombosis…
-Complicación durante el embarazo…
-Criterio paraclínico….
• Manifestaciones no criterio de Síndrome Antifosfolípidos.
-Raynuad.
-Trombocitopenia inmune crónica
-Enfermedad valvular cardiaca.

25. MANIFESTACIONES TROMBÓTICAS.
• La trombosis es más frecuente cuando múltiples factores
de riesgo coexisten.
Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306

26. COMPLICACIONES DURANTE EL
EMBARAZO.
• Edad del grupo pediátrico son los 18 años.
• Que papel tiene el reumatólogo pediatra en este criterio
de SAF?
*Datos tomados del ENDS, www.profamilia.org.co
Edad Total alguna vez embarazadas*
15 5.2
17 19.1
18 27.6
La edad media de la fecundidad en Colombia: 26,6 años†
†Datos tomados del DANE, www.dane.gov.co

27. COMPLICACIONES DURANTE EL
EMBARAZO.
• La pérdida fetal posterior a la 10 semana, es el criterio más específico
asociado a SAF.
• El aborto temprano recurrente antes de la 10 semana, es el criterio
más sensible.
• El parto pretérmino antes de las 34 semanas, por pre-
eclampsia/eclampsia/insuficiencia placentaria, requiere la utilización
de las definiciones aplicadas por el grupo de expertos en
SAF/Obstetricia.

28. Zamora-Ustaran et al.
México, 2012
n= 32
Malagón C et al.
Bogotá, 2013
n= 27/69
Vargas C et al.
Barcelona, 2014
n=4/21
Vargas-Grajales et al.
Medellín, 2006
n=62
M:H 3:1 4.5:1 1:1 5,2:1
Edad de debut 11,5 13,5 11,25 28
LES 59% 60% 50% 67,7%
Trombosis de
pequeño vaso
Trombosis
venosa
Trombosis arterial
44%
31%
25%
-
59,3%
40,7%
25%
75%
-
-
50%
21%
SAFC - 7,4% - -
Recurrencia - 29% - 29%
Malagón C et al. PReS13-ABS-1570
Vargas F et al. Rev Col Rheumatol 2006;13:109-119 2012;14:286-289
Zamora-Ustaran et al. IMAJ 2012;14:286-289

29. Malagón C et al. Bogotá,
2013
n= 28/69
Vargas C et al. Barcelona,
2014
n=4/21
Trombosis de pequeño vaso
-Isquemia/necrosis
digital
-Renal
Trombosis venosa
-Miembros inferiores
-Miembros superiores
-Hepático/portal
Trombosis arterial
-SNC
-Miembros inferiores
-Miembros superiores
-TEP
-
39%
3,5%
3,5%
17%
17%
-
20%
25%
25%
50%
25%
-
Vargas C. Anton J. Toll T. HSJD. Barcelona 2014. Datos sin publicar.
Malagón C. Mosquera AC. Gomez MP. Vargas C. PReS13-ABS-1570

30. MANIFESTACIONES NO CRITERIO.
Claves diagnósticas!!
Ruiz-Irastorza G. et al. J Lancet 2010;376:1498–1509

31. Zamora-Ustaran et al
(%)
Malagón C et al
(%)
Vargas-Grajales et al
(%)
Vargas C et al
(%)
Hematológico
Síndrome de Evans
Trombocitopenia
Anemia Hemolítica
16
9
9
8,6
50
27,6
6,5
24,2
11,3
9,5
38
19
Neurológico
Convulsiones
Corea
Meningitis Aséptica
Migraña
SMO
16
3
3
-
-
12,1
5,2
-
22,4
6,9
8
8,1
-
-
-
-
4,7
-
4,7
-
Piel
Ulceras
Líivedo Reticular
Raynaud
3
-
3
19
19
-
8,1
-
4,7
4,7
-
Enfermedad
valvular 6 - 12,9 -
• Manifestaciones no criterio de antifosfolípidos.

32. VASCULITIS ASOCIADAS CON SAF
• Vasculitis livedoide.
• Vasculitis en retina.
• Hemorragia pulmonar.
Lally L. et al. Rheum Dis Clin N Am 2015;41:109–123

33. SE RECOMIENDA INCLUIR
MANIFESTACIONES NO CRITERIO PARA
EL DX DE SAF?
• Se recomienda fuertemente:
-Nefropatía por anticuerpos antifosfolípidos.
-Lesiones valvulares cardíacas.
• Se recomiendan ser incluidas:
-Trombocitopenia.
-Livedo reticular.
-Corea.
-Mielitis longitudinal.
-SAF seronegativo.
Abreu MM. et al. Autoimm Rev 2015;

34. PRUEBAS DE LABORATORIO.
La existencia de un factor de riesgo
para trombosis, no excluye la
realización de pruebas para
antifosfolípidos.

35. PRUEBAS DE LABORATORIO.
SAF
SAF
Seronegativo
Antifosfolípidos
positivos
Conti F et al. J Immunol Res 2014;ID 389601

36. PRUEBAS DE LABORATORIO.
• Anticoagulante lúpico
• Anticuerpos anticardiolipinas
• Anticuerpos anti-β2-glicoproteína-I
• Hemograma, test de antiglobina directa, complemento…
Pronóstico!
Reynaud Q et al. Autoimm Rev. 2014;13:595-608

38. PRUEBAS DE LABORATORIO.
• Que otros anticuerpos antifosfolípidos solicito?
Alguna utilidad No se recomienda uso de rutina
Anticardiolipina IgA Anti-fosfatidil-etanolamina
Anti-β2GPI IgA. Anti-protrombina
Anti-complejo aPS/PT Anti-dominio I Es promisorio!
*Anticoagulante lúpico positivo
débil
Anti-vimentin/cardiolipina
Bertolaccini ML, et al. Autoimm Rev. 2014. 14th International
congress on Antiphospholipid antibodies Task Force.

39. Zamora-Ustaran et
al
Evaluados (%)
Malagón C et al
(%)
Vargas-Grajales et
al
Evaluados (%)
Vargas C et al
Evaluados (%)
Anticoagulante
lúpico
8 (75) 58 60 (52,5) 21 (81)
Anticardiolipinas
IgG
IgM
28 (61)
73
74
61 (93,4)
88,1%
95%
21 (66)
62%
48%
Anti-B2GPI
IgG
IgM
8 (38) - 26 (11,5) 9 (33)
22%
33%
Coombs directo - - - 20 (60)
ANA 30 (70) 83 54 (70) 21 (81)
• Comparación de paraclínicos específicos para antifosfolípidos.

40. PRUEBAS DE LABORATORIO.
Falsos positivos
Antifosfolípidos
Parvovirus B19
CMV
VVZ
VIH
VHB
VHC
H.Pylori
Estreptococos
Estafilococos
Rubeola
M.pneumoniae
Clin Lab Med. 2009;29:305-319

41. PATOLOGÍAS PREVIAS A LA
IDENTIFICACIÓN DE ANTICUERPOS
ANTIFOSFOLÍPIDOS.
Trombocitopenia
inmune crónica
Lesiones SNC (cerebro
y médula)
Síndrome de Evans
Sordera neurosensorial

42. ACTUALES Y FUTURAS ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS.
LB
Anti-CD-20
Rituximab
Moléculas inhibitorias
pequeñas
NFkB
p38-MAPK
β2GPI
Factor tisular
Bloqueo de la
unión aPL/B2GPI
Inhibidor FT
Pentoxifilina
iECA
cPLA2
AA
HCQ
FT-FVIIa
FXa
Trombina
Modificado de Sciascia S. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:269-275
Nuevos
anticoagulantes
Inhibidores de vía
intracelular
Inhibición de
complemento

43. ACTUALES Y FUTURAS ESTRATEGIAS
TERAPÉUTICAS.
• Anticoagulantes de nueva generación en caso de trombosis.
Inhibidores anti-Xa: rivaroxaban, apixaban y edoxaban.
Inhibidores directos de la trombina: dabigatran
• Inmunosupresión para tratar la condición de base o en caso de SAFC.
• Evitar agravantes, segundo “golpe”.
Gomez-Puerta JA y Cervera R. J Autoimm 2014;48-49:20-25
Erkan D et al. Autoimm Rev 2014;13:685-696

44. VIEJOS CONOCIDOS…
• Inhiben la activación endotelial por B2GPI.
• Disminuyen las ICAM y la adherencia leucocitaria.
• Incrementan la eNOS y a la actividad fibrinolítica.
• Inhiben la sobre-expresión del factor tisular a partir de
monocitos.
Hematol Oncol Clin N Am. 2010;24:669-676
Estatinas

45. VIEJOS CONOCIDOS…
Hidroxicloroquina
Erkan D et al. Autoimm Rev 2014;13:685-696
Reduce la extensión y
tiempo del trombo
Revierte las propiedades
trombogénicas de los Acs
APL
Revierte la activación
PLT mediada por APL
Reduce la adherencia del
complejo APL/B2GPI a
membranas
Revierte la unión del
APL al trofoblasto
Restaura la expresión
de Anexina A5
Inhibe los TLR

46. CONCLUSIONES.
• No toda trombosis es SAF y no todo SAF es solo trombosis.
• Manejo interdisciplinario: evaluación conjunta de los pacientes con SAF y
manifestaciones no criterio hace parte de nuestra práctica clínica.
• Registro nacional: Base de datos basado en la red de pacientes pediátricos
con SAF o Manifestaciones no criterio y laboratorio positivo para anticuerpos
antifosfolípidos.