Este documento trata sobre la quiralidad y su importancia en el descubrimiento de nuevos fármacos. Explica conceptos clave como enantiómeros, diastereómeros, racémicos y su relación con la actividad biológica. También analiza la tendencia a comercializar enantiómeros puros en lugar de racémicos debido a las diferencias en sus propiedades farmacológicas y de seguridad. Finalmente, discute los factores que influyen en la decisión de comercializar un racémico frente a

1. 1
1
Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU
Doctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologías químicas en el descubrimiento
de nuevos fármacos
FARMACOS QUIRALES
Juan José Vaquero
2
QUIRALIDADQUIRALIDAD
QuiralidadQuiralidad
QuiralQuiral:: objeto que no es superponible con su imagen
especular
un objeto quiral no posee planos de simetría
AquiralAquiral:: objeto superponible con su imagen especular
un objetoun objeto aquiralaquiral posee un plano de simetrposee un plano de simetrííaa

2. 2
3
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA
“El universo es disimétrico; si todo el conjunto de cuerpos
celestes que componen el sistema solar se emplazase delante
de un espejo manteniendo sus movimientos individuales,
la imagen especular no podría ser superpuesta con la realidad...”
Louis Pasteur (1858)
4
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD OPTICAACTIVIDAD OPTICA
LUZ POLARIZADA
α = rotación optica
BiotBiot (1815)(1815)
ROTACION OPTICA
ESPECIFICA
(α) = α/cxl
l = longitud tubo muestra (dm)
c = concentración g/mL

3. 3
5
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ESTEREOISOMERIAESTEREOISOMERIA
Vant´t Hoft/le Bel (1874)
Vant´t Hoft
“Propuesta espacial para las formulas
estructurales utilizadas en química y nota
adicional relacionandola actividad óptica
y la constitución química de los compuestos
orgánicos”
6
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
•Se asigna la prioridad de cada atomo unido al carbono
•La prioridad se establece por el numero atomico
•Se orienta la molecula con el atomo menos prioritario hacia atrás del plano de proyeccion
•Se visualiza la molecula desde delante del plano de proyeccion
•Se va del mas al menos prioritario obviando el que presenta la menor prioridad
•Si el movimiento que se describe sigue el movimiento de las agujas del reloj el enantiomero se
denomina R; el movimiento contrario denomina al enantiomero como S
Cahn/Ingold/Prelog
(Nobel 1956)

4. 4
7
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Los enantiomeros tienen todas sus propiedades químicas y físicas iguales.
Solo difieren en su comportamiento frente a la luz polarizada. Los enantiomeros son
ópticamente activos y uno de ellos desvía el plano de polarización hacia la derecha (+)
y el otro la misma magnitud hacia la izquierda (-)
Un racémico o racemato es una mezcla al 50% de cada enantiomero.
Un racémico es ópticamente inactivo
Separación de los enantiomeros
+( )
Mide la pureza de un
enantiomero frente a otro
8
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Si una molécula tiene más de un carbono asimétrico
el número de combinaciones distintas es de 2n donde n
es el número de carbonos asimétricos o centros estereogenicos
Enantiomeros Diastereoisomeros
Formas MESO Estereisomeros que
no son enantiomeros
Moléculas con carbonos asimétricos
que tienen un plano de simetría.
Son ópticamente inactivos

5. 5
9
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Z
X
OHH
HOH
R
S
Fischer
(2R,3S)
X
Z
OH
OH
Chemical Abstracts
(2R*, 3S*)
Aldolica
(eritro)
Seebach y Prelog
(unlike, u)
Sub. eclipsados
(treo)
Masamune
(syn)
Carey y Kuehne
(2,3-SYNCAT)
(parf)
10
QUIRALIDADQUIRALIDAD--TERMINOLOGIATERMINOLOGIA
Terminología incorrecta
•Centro quiral (para centro estereogénico, carbono asimétrico)
•Homoquiral (para compuesto enantiomericamente puro)
•Escalemico (para mezcla no racémica de enantinmeros)
J. Org. Chem., Vol. 71, No. 6, 2006, 2416

6. 6
11
QUIRALIDADQUIRALIDAD--REPRESENTACIONESREPRESENTACIONES
OHH
CH2
OH
CHO
OHH
CH2
OH
CHO
CH2OH
OH
H
CHO
D-gliceraldehido
R-gliceraldehido
(+)-gileraldehido
*
PROYECCION DE FISCHER
12
FARMACOS QUIRALESFARMACOS QUIRALES
N O
N
N
N
O
N
N
O
MeMe
Me
O
O
Me
S
N
O
NO
O
Me
N
H
O ON
H
Me
H
O
Me
Me
Me
H Me
O
N
N
Me
O
N
OH H
Me
Me
N
N
H
O
OH
OH
O
OH
OH
Cl
Cl
OH
Me
Me
MeO
Son compuestos
orgánicos
Son compuestos
quirales
*
* *
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
** **
Son
medicamentos Echinomycin
Propanolol
Oxacepam
Chloramphenicol
Mestranol
Antihipertensive
Ansiolytic
Antibacterial
Contraceptive
Antibiotic anticancer

7. 7
13
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
Aquirales
48% Quirales
52%
Enantiomeros
51%
Aquirales
32%
Racematos
17%
1982
(900 compuestos)
1999
(1200 compuestos)
14
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
MEDICAMENTOS
1675
NAT + SEMIS
475
SINTETICOS
1200
QUIRALES
469
ENANTIOMERO
461
RACEMATOS
8
AQUIRALES
6
QUIRALES
480
AQUIRALES
720
ENANTIOMERO
422
RACEMATOS
58519
430

8. 8
15
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
0
10
20
30
40
50
60
Fuente: C&EN
1980 1990 2000
Enantiomeros
sintéticos
Enantiomeros de
fuentes naturales
Aquirales
Racémicos
16
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
0
5
10
15
20
25
30
Fuente: C&EN
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997
Enantiomeros
Aquirales
Racémicos

9. 9
17
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Racematos "Enantiomeros" Aquirales
1985
1990
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
Fuente: Nature Reviews Drug Discovery, 202, 1 753
Distribucion porcentual de los
medicamentos aprobados (1985-2001)
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
18
QUIRALIDADQUIRALIDAD--ACTIVIDAD BIOLOGICAACTIVIDAD BIOLOGICA
1
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
1
Antibioticos
Cardiovascular
Endocrino-hormonal
Cancer
SNC
Hematología
Vacunas
Antivirasicos
Ap. respiratorio
Analgésicos
Dermatología
Optalmicos
otros
Fuente: C&EN

10. 10
19
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
• Tratamiento teórico: REGLA DE PFEIFFER (1956): A mayor potencia de un
compuesto, mayores diferencias de potencia entre enantiomeros. En compuestos
moderadamente activos, menores diferencias de potencia entre enantiomeros.
• Enantiomero con mayor afinidad: EUTOMERO
• Enantiomero con menor afinidad: DISTOMERO
• RELACION EUDISMICA = EUTOMERO/DISTOMERO
• INDICE EUDISMICO = Log RELACION EUDISMICA
• ANALISIS EUDISMICO cuantificación de datos de diferentes series de compuestos para
validar le regla de Pfeiffer.
• POTENCIA: La capacidad de un farmaco para provocar una respuesta. Básicamente es un
producto de la AFINIDAD y EFICACIA.
• AGONISTA: farmaco que tiene afinidad por un receptor y tambiém una eficacia o
actividad intrinseca en el receptor que da lugar a una respuesta. (p.e. un fármaco puede
tener poca afinidad pero gran aficacia y aparecer como muy potente)
• ANTAGONISTA: molécula capaz de competir con el farmaco en su unión al receptor pero
carente de eficacia y por tanto previene la respuesta al fármaco.
20
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
La idea de stereoespecificidad en la interacción farmaco quiral-recptor fué
propuesta por primera vez en 1926 por Cushny. Estudios posteriores sobre
esta idea permitieron a Easson y Stedman en 1933 proponer el
"MODELO DE CONTACTO EN TRES PUNTOS"

11. 11
21
INTERACCION FARMACOINTERACCION FARMACO--RECEPTORRECEPTOR
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2) an inhibitor of capping protein
22
INTERACCION MOLECULAS QUIRALESINTERACCION MOLECULAS QUIRALES
RECEPTORES BIOLOGICOSRECEPTORES BIOLOGICOS
Huele a limón Huele a naranja
(S,S)
Sabor dulce
(R,R)
Sabor amargo

12. 12
23
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
PROPIEDADES INTRINSECAS
(FARMACOLOGICAS, TOXICOLOGICAS,
METABOLICAS)
•Actividad
•Potencia
•Toxicidad
•Propiedades químico-físicas.....
ASPECTOS DE MERCADO
(QUIMICO, I+D, ECONOMICOS)
•Síntesis
•Normativas
•Comercialización.....
24
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
NORMATIVAS MAS ESTRICTAS PARA AUTORIZAR
RACEMATOS
En un racemato, uno de los enantiomeros
puede llegar a ser considerado una impureza.
Autorizar el racemato exige un estudio
completo de ambos enantiomeros.
PUREZA ENANTIOMERICA SE
EMPLEA COMO ARGUMENTO DE VENTA
LOS GASTOS EN I+D ASOCIADOS A PASAR DE UN
RACEMATO A UN SOLO ENANTIOMERO SON
MUCHO MENORES QUE DESARROLLAR UN
MEDICAMENTO EX-NOVO
TENDENCIAS GENERALIZADAS A COMERCIALIZAR
ENANTIOMEROS PUROS

13. 13
25
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
AVANCES EN METODOLOGIA ESTEREOSELECTIVA
26
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
• LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA SOLO RESIDE EN UNO DE LOS
ESTEREOISOMEROS
• LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN LA MISMA ACTIVIDAD DESDE UN
PUNTO DE VISTA CUALITATIVO PERO NO CUANTITATIVO

14. 14
27
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS
• LOS ESTEREOISOMEROS PRESENTAN DIFERENCIAS CUALITATIVAS DE
ACTIVIDAD
NH O
H
OMe
Ph
NH O
H
OMe
Ph
Ritalin
R,R
Anti-ADHD
SS
Antidepresivo
ADHD: attention deficit hyperactivity disorder
28
• UNO DE LOS ESTEREOISOMEROS TIENE EFECTOS SECUNDARIOS
INDESEABLES (TOXICIDAD)
COMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROSCOMERCIALIZACION DE ENANTIOMEROS

15. 15
29
Racemates in Medicinal Chemistry: The Truly
History of Jekyll and Mr. Hyde
30
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
• LOS ENANTIOMEROS (O ESTEREOISOMEROS) PRESENTAN EL MISMO
PERFIL FARMACOLOGICO (actividad, potencia, toxicidad, propiedades
químico fisicas, etc)
?
• LOS DOS ENANTIOMEROS PRESENTAN DIFERENTE ACCION
FARMACOLOGICA POTENCIANDO UNA ACCION DETERMINADA POR
DIFERENTES MECANISMOS
(R)-Indacrinona
(Diuretico)
(S)-Indacrinona
(Uricosurico)

16. 16
31
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
• ENANTIOMEROS CON ELEMENTOS DE QUIRALIDAD INESTABLES QUE
RACEMICEN A UNA VELOCIDAD CONSIDERABLEMENTE MAS ELEVADA
QUE SU VIDA MEDIA DE ACCION BIOLOGICA (p.e. ibutilide, dietilpropion)
32
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
• EL RACEMATO ES LA PRIMERA ENTIDAD QUIMICA EN SER EFICAZ
FRENTE A UNA DETERMINADA PATOLOGIA O REPRESENTA UN AVANCE
NOTABLE EN SU TRATAMIENTO
( p.e. tratamiento del SIDA)
• UNO DE LOS ENANTIOMEROS DEL RACEMATO SE "SACRIFICA" A NIVEL
ENZIMATICO, PERMITIENDO AL OTRO DESARROLLAR SU ACCION
(hipotesis).
•

17. 17
33
Perhexiline
En algunos casos se han descrito
diferencias de comportamiento no solo
en la actividad sino tambien en la
farmacocinética de los enantiomeros,
P.e. Perhexilina (antiarrítmico)
N
H
H
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
34
COMERCIALIZACION DE RACEMATOSCOMERCIALIZACION DE RACEMATOS
vs.vs.
ENANTIOMEROSENANTIOMEROS
No siempre el paso de un racemato a un sólo enantiomero
se ha saldado con éxito desde el punto de vista comercial....
F3
C NH
Me
Et
F3
C NH
Me
Et
R-Fenfluoramine S-Fenfluoramine
Phentermine
+
Inhibidor del
apetito
Antiobesidad

18. 18
35
The Emergence of Chiral Drugs
Jennifer V. Schaus
Metcalf Center for Science and Engineering, 590 Commonwealth Avenue, Boston,
Bacteriostatic agent indicated for the
treatment of hospital-acquired infections
Bacteriostatic agent indicated for the
treatment of hospital-acquired infections
Protease inhibitor for the treatment
of HIV infection.
Protease inhibitor for the treatment
of HIV infection.
The most potent of statins, reduce
levels of total cholesterol and LDL.
The most potent of statins, reduce
levels of total cholesterol and LDL.
TENDENCIASTENDENCIAS
36
TENDENCIASTENDENCIAS
(En miles de millones de $)
Fuente: C&EN
0
2
4
6
8
10
12
14
16
2004200019931990 2010

19. 19
37
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
•Tendencias generalizadas a la comercialización de enantiomeros
•Comercialización de racematos solo en casos excepcionales
•Desarrollo de síntesis estereoselectivas más eficaces
•Producción industrial de intermedios quirales
•Introducción de nuevas tecnologías quirales
•Control de quiralidad en otros productos de consumo
"Any new drug that's chiral is likely
to be developed and marketed as a
single enantiomer. You win more than
you lose with single enantiomers."
38
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
CEP
FermentaciónFermentación
Aislamiento de
fuentes naturales
Aislamiento de
fuentes naturales
SemisíntesisSemisíntesis
Síntesis
asimétrica
Síntesis
asimétrica
QUIRALES AQUIRALES

20. 20
39
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica
“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”
B
X
X A
X
B
A
B Y
X
A
Moléculas aquirales
Grupos
enantiotópicos
Caras
enantiotópicas
Molécula quiral
40
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis de compuestos enantiomericamente puros (CEP)
a partir de moléculas aquirales: Síntesis asimétrica
“Síntesis asimétrica es aquella en la que se producen moléculas quirales en forma
enantiomericamente pura a partir de compuestos aquirales empleando reactivos o
medios quirales pero con la exclusión de cualquier proceso analítico”
SïNTESIS ASIMETRICA IDEAL
1) Alta inducción asimétrica.
2) Elevados rendimientos químicos.
3) Configuración absoluta de cada centro seleccionable de manera independiente.
4) Número ilimitado de centros estereogénicos.
5) Compatibilidad con grupos funcionales.
6) Aplicable a un amplio rango de problemas sintéticos.
7) Productos de partida asequibles.
b) Procedimientos de laboratorio sencillos, reproducibles y seguros.
9) Auxiliares quirales reciclables sin pérdida de pureza enantiomérica.
10) Bajo coste.
11) Compatible con los principios de Química Verde

21. 21
41
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis asimétrica
B
X
X A
X
B
A
B Y
X
A
(-) ó (+)
X
X
AB
AB
Enantiodiferenciación: discriminación entre grupos o caras enantiotópicas
Forma MESO
42
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis asimétrica
B
X
X A
Diastereodiferenciación
B
X
X A
B
X
Y A
B
X
Y A
+
Auxiliar
quiral
R
Auxiliar quiral: molécula enantioméricamente pura

22. 22
43
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
1. Productos Naturales
PRODUCTOS
NATURALES
PRODUCTOS
NATURALES
CEP
RACÉMICOS
FORMAS MESO
Manipulación
química
CEPCEP
Resolución
Estereodiferenciación
CEP: compuesto enantioméricamente puro
44
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
1. Productos Naturales
B
X
A
Y
(-) ó (+)
B
X
A
z
(-) ó (+)
B
X
D
z
(-) ó (+)
Producto Natural
Enantiomericamente puro
Infraestructura
Quiral
(Chiral Template)
(Chiral Building Block)
Compuesto quiral
Enantiomericamente puro

23. 23
45
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
1. Productos Naturales
Moléculas quirales
en el medio natural
Hidratos
de carbono
Hidratos
de carbono
AminoácidosAminoácidos HidroxiácidosHidroxiácidos TerpenosTerpenos AlcaloidesAlcaloides
CH2OH
OHH
HOH
OHH
OHH
CHO
OHNH2
HH
HH
CO2H
CO2
H
OHH
HOH
CO2H
CO2H
O
N
N
H
OH
D-Glucosa L-Glutámico L-Tartárico (+)-Alcanfor Quínina
46
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
2. A partir de otras moléculas quirales
B Y
X
A
(-)
B
X
A
z
(-) ó (+)
B
X
A
Y
W
D
z
(-) ó (+)
Inducción
asimétrica

24. 24
47
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC a partir de moléculas quirales.
3. A partir de racémicos (RESOLUCIÓN)
B Y
X
A
BY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
48
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
RESOLUCIÓN
B Y
X
A
BY
X
A
(-) (+)
B Y
X
A
(-)
BY
X
A
(+)
Directa: Reacciones
enantiodiferenciadoras
Vía formación de
diastereomeros:Reacciones
diasterereodiferenciadoras

25. 25
49
RESOLUCION
RACEMICOS
RESOLUCIÓN
DIRECTA
RESOLUCIÓN VIA
FORMACIÓN DE
DIASTEREOMEROS
RESOLUCIÓN
CINETICA
RESOLUCION
CROMATOGRAFICA
CRISTALIZACION
Quimica
Enzimatica
Cristalizacion
simultanea
Resolucion
reciproca
Cristalizacion-
transformacion
asimétrica inducida
Purificacion de enantiomeros
parcialmente resueltos
CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN
Recíproca
Clásica
Transformación
inducida
50
RESOLUCION
1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS
1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION
Racémico
(+)/(-)
+
= CEP
+
Mezcla
diastereomeros
Separación
Diastereomeros
(CRISTALIZACIÓN)
R1
R2
R

26. 26
51
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
Síntesis EPC por FERMENTACION
Microorganismo
+
Substrato
Más microorganismos
•Enzimas
•Biomasa.....
Productos
•Metabolitos
•Productos de
biotransformación
+
Nutrientes
O
OH
OH
OH
OH
OH
SNH2
H
CO2
H O
H H
O
CO2H
OAc
Cephalosporium
acremonium
Cefalosporina C
52
MOLECULAS QUIRALES: EJEMPLOS
Total Synthesis of (+)-Mupirocin H from D-Glucose¶
Sandip P. Udawant† and Tushar Kanti Chakraborty*‡
†CSIR-Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500607,
‡CSIR-Central Drug Research Institute, Lucknow 226001, India.
J. Org. Chem
Total Synthesis of Isofregenedadiol#
Suresh E. Kurhade, Abbas I. Sanchawala,‡ Velayutham Ravikumar,
Debnath Bhuniya, and D. Srinivasa Reddy*,†
Discovery Chemistry, Advinus Therapeutics Ltd., Quantum Towers,
Plot No. 9,Rajiv Gandhi Infotech Park, Phase-I, Hinjewadi, Pune,
411057, India. National Chemical Laboratory (CSIR), Dr. Homi
Bhabha Road, Pune, 411008, India.
Org. Let.
Concise Total Synthesis of (-)-8-
Epigrosheimin
Haishen Yang, Yuzhe, Xiaoxiao Qiao, Longguan Xie, Xiaohua Xu*
State Key Laboratory of Elemento-organic Chemistry, Nankai
University,Tianjin 300071, China
Org. Let.
A Concise Route to Dihydrobenzo[b]furans: Formal Total
Synthesis of (+)-Lithospermic Acid
Joshua Fischer, G. Paul Savage, and Mark J. Coster
Org. Lett., 2011, 13 (13), pp 3376–3379