Israel gomy

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Israel gomy

  1. 1. Neoplasias Aspectos moleculares
  2. 2. CÂNCER 12% óbitos do mundo ~ 7.000.000 Fonte: UICC, 2005
  3. 3. CÂNCER  BRASIL •472.000 casos novos (2006) •141.000 óbitos (2004) •Homens: pulmão, próstata, estômago •Mulheres: mama, pulmão e intestino Fonte: INCA
  4. 4. CÂNCER  Doença multifatorial
  5. 5. TUMORIGÊNESE Molecular Oncology 1(1): 26-41, 2007
  6. 6. CÂNCER  TUMORIGÊNESE 1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações genéticas sucessivas que levam à transformação progressiva das células normais em células tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990). 2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações genéticas e epigenéticas que permitem que as células livrem-se de uma rede que controla o equilíbrio homeostático entre a proliferação celular e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).
  7. 7. Alterações genéticas • Oncogenes • Genes supressores tumorais • Genes de reparo do DNA
  8. 8. ONCOGENES  Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus)  Oncogenes celulares (proto-oncogenes)  controlam o ciclo celular  proliferação ordenada das células (crescimento normal) CÂNCER  oncogenes ativados por mutações, amplificações, translocações cromossômicas; Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação 9;22  fusão BCR-ABL  60 oncogenes celulares conhecidos  Carro  marcha engrenada; acelerador (ativado)
  9. 9. ONCOGENES
  10. 10. GENES SUPRESSORES TUMORAIS  Codificam proteínas que controlam o crescimento celular e diferenciação  Mutações  alteram a proteína  Hipótese dos dois eventos (Knudson, 1971)  Mutação germinativa X somática  Câncer hereditário X esporádico  Carro  perda dos freios dianteiros e traseiros
  11. 11. GENES SUPRESSORES TUMORAIS Mutação germinativa
  12. 12. p53: Guardiã do Genoma  Gene TP53  mutações somáticas em ~50% de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein, 2000).  Proteína p53  liga-se ao DNA  regula expressão de genes do crescimento celular; interage com proteínas frente a danos no DNA; mediação da apoptose  Mutações germinativas  síndrome de Li- Fraumeni
  13. 13. p53: Guardiã do Genoma
  14. 14. p53: Guardiã do Genoma
  15. 15. GENES DE REPARO DO DNA  Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ )  Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2)  Reparo por excisão de bases (XPA, XPB)  Reparo por excisão de nucleotídeos (XP)  Reparo por recombinação homóloga (BRCA 1, BRCA2, ATM)  Carro  estabilidade; mecânica
  16. 16. Alterações epigenéticas • Metilação do DNA • Modificação de histonas • Perda de imprinting • Silenciamento gênico por RNA
  17. 17. Metilação do DNA  Adição de um grupo metila- (CH3-) no carbono 5 das bases de citosina que estão localizadas a 5´de uma guanina num dinucleotídeo CpG.  Expressão gênica, defesa contra seqüências virais.  CÂNCER  Hipometilação global  ativação de oncogenes  Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)  silenciamento de genes supressores tumorais
  18. 18. Modificação de Histonas  Proteínas que envolvem a cromatina  Transcrição gênica, reparo do DNA, recombinação e replicação do DNA  CÂNCER  Acetilação de histonas  ganho de função  ativação de oncogenes  Deacetilação de histonas  silenciamento de supressores tumorais
  19. 19. Perda de imprinting  Gametogênese e embriogênese  lócus específico expresso exclusivamente pelo alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)  CÂNCER  perda do imprinting  expressão bialélica de genes “imprintados”  reativação de alelos silenciados  Ex.: IGF2/H19  expressão exclusiva paterna/materna; Tumor de Wilms  silenciamento do H19  perda de imprinting e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).
  20. 20. Silenciamento por RNA  microRNA  não codificador (20-22 nt)  Desenvolvimento, proliferação, diferenciação e morte celular (Bartel, 2004)  Oncogenes ou supressores tumorais  regulam vários genes de diferenciação e proliferação.
  21. 21. CÂNCER Célula neoplásica mutação somática (oncogene ou supressor tumoral) vantagem seletiva de crescimento expansão clonal novas mutações somáticas progressão tumoral
  22. 22. CÂNCER Cell 100: 57-70, 2000
  23. 23. CÂNCER Cell 100: 57-70, 2000
  24. 24. CÂNCER Molecular Oncology 1(1):26-41,2007

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