Enfermedad de Parkinson

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE MEDICINA Y HOMEOPATÍA

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
EQUIPO 03
6HM4

ENFERMEDAD DE
PARKINSON

POR:
ALCÁNTARA PÉREZ SARAHI
CAMACHO MORALES ANA LAURA
REYES SORIANO THALIA DANAE
TOSQUI ARELLANO DIEGO ARTURO

GENERALIDADES

Enfermedad descrita
por James Parkinson
en 1817.
 Su principal variante es
la idiopática.

Laurence L. Brunton, Et Al.; (2006); Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica; 11va. Edición; Editorial Mc Graw Hill

GENERALIDADES

 Pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas
de la pars compacta de la sustancia negra, con la
aparición de inclusiones intracelulares; cuerpos de
Lewy.


GENERALIDADES

Cuatro signos
cardinales:
 Bradicinesia
 Rigidez muscular
 Temblor en reposo
 Alteración del
equilibrio postural, lo
cual origina dificultad
para la locomoción y
caídas.


GENERALIDADES

La perdida de Dopamina también abarca otras estructuras
cerebrales de índole variada que incluyen:
 tallo encefálico
 hipocampo
 Corteza cerebral


PARKINSONISMO

Parkinsonismo
 Trastornos
neurodegenerativos
relativamente raros.
 Enfermedad
cerebrovascular.
 Intoxicación por
antagonistas del
receptor DA.


PARKINSONISMO

ANTISICOTICOS:
 Haloperidol
 Torazina
ANTIEMÈTICOS:
 Procloroperazina
 Metoclopramida


PARKINSONISMO

DOPAMINA
 Actividad especifica en receptores
adrenérgicos alfa y beta


PARKINSONISMO

 Aumenta el consumo
de O2 al estimular la
actividad ATPasa de
la membrana
dependiente del
sodio-potasio.
Cardiovascular:
agonista alfa y es
vasoconstrictor.
Beta 1: estimulante
cardiaco inotrópico y
cronotrópico.


PARKINSONISMO

 Activa receptores
dopaminérgicos D1
con vasodilatación
renal.


FISIOPATOLOGÍA

 Enfermedad que se debe a un déficit
dopaminérgico, que se ocasiona por la
perdida neuronal en la pars compacta de la
sustancia negra, principal centro
dopaminérgico.

Carol Mattson Porth, Fundamentos de fisiopatología, Editorial Lippincott, 3ra edición

FISIOPATOLOGÍA

 La sustancia negra, envía axones al cuerpo estriado
(núcleo caudado y putamen), donde se encuentra el
neurotransmisor acetilcolina, el cual no es afectado.
 Por falta de regulación de dopamina se origina un
desequilibrio, donde prevalece el tono acetilcolinergico.


FISIOPATOLOGÍA

Sin tratamiento de 5-10
años, la enfermedad puede
Una vez que disminuya en
evolucionar hasta un
un 70-80% la población de
estado de acinesia, la
neuronas comenzara con
persona estará
los síntomas característicos.
incapacitada para cuidar
de si mismo.

La muerte es provocada
complicaciones de
inmovilidad,
broncoaspiración o
embolia pulmonar.


TRATAMIENTO

 Reemplazo o sustitución de dopamina.
 Profármacos de dopamina.
 Agonistas dopaminérgicos.
 IMAO y COMT.
 Amantadina y aminas simpaticomiméticas.
 Reducción del tono colinérgico.
 Anticolinérgicos de acción central.


LEVODOPA/CARBIDOPA

 (L-DOPA,LARODOPA,L-3,4-
dihidroxifenilalanina),
precursor metabólico
de la DA.
 Sustancia blanca o
ligeramente
amarillenta inodora e
insípida que oscurece
con aire y luz.


LEVODOPA/CARBIDOPA: MECANISMO DE ACCIÓN

 La DA se fija sobre los receptores
adrenérgicos alfa y beta y receptores
específicos.


LEVODOPA/CARBIDOPA: FARMACOCINÉTICA

 Absorción:
Después de ingerida
es rápida en intestino
delgado por el
sistema de transporte
de aminoácidos
aromáticos.



 Concentraciones
Máx. en plasma son
entre 0.5 a 2 h.
 T ½ : 1 A 3 h.



 Rapidez y magnitud de
absorción depende de
la velocidad de
vaciamiento del
estomago, el pH del
jugo gástrico y el
tiempo que el
medicamento esta
expuesto a las enzimas
de la degradación en
la mucosa gástrica e
intestinal.



 Con comida que contenga proteína (+++)
la absorción se retrasa



 Metabolismo:
Existe una
descarboxilación
hepática e intestinal.



 Excreción:
Los metabolitos se
eliminan por la orina
menos del 1 % se
elimina en forma
inalterada. La 3-O-
metildopa tiene una
semivida de 9-22 hrs.
Una mínima cantidad
puede ser excretada
por la leche materna.



 Penetración por
barrera
hematoencefálica
esta mediada por
un trasportador de
membrana de aa
aromáticos.



 En encéfalo es
convertida en
dopamina por
descarboxilación
por terminaciones
presinápticas de las
neuronas
dopaminérgicas en
el cuerpo estriado.



 Después de liberada
es transportada de
nuevo a las
terminaciones
dopaminérgicas por
el mecanismo de
captación
presináptica o
metabolizada por
acciones de MAO y
catecol-O-
metiltransferasa(COM
T)



 Esta es administrada
con CARBIDOPA ya
que es un inhibidor
de acción
periférica, de la
descarboxilasa, DL-
aminoácido
aromático este no
penetra
satisfactoriamente
en SNC.



 Administrada sola es
descarboxilada por
enzimas de la
mucosa intestinal y
otros sitios periféricos,
y termina siendo una
cantidad peq. Y sin
cambios llegara a la
circulación cerebral y
< 1% penetrara el
SNC.


LEVODOPA/CARBIDOPA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

 Mal del Parkinson
mejorando la
acinesia y la rigidez
aun que actúa
menos sobre el
temblor, actúa
también sobre
cambios psicótico.
 Eficacia limitada
solo por 3-5 años


LEVODOPA/CARBIDOPA: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

 Encefalopatías
hepáticas
 Corrección de mov.
atetosicos de
parálisis cerebral
 Hiperprolactinemias


LEVODOPA/CARBIDOPA: INTERACCIONES

 Con la vitamina B6
acelera la
descarboxilación
periférica de
levodopa y
disminuye su
eficacia.
 Antagonismo:
papaverina y
fisostigmina



 POTENCIAN EL
EFECTO: IMAO no
selectivos de la L-
aminoácido
aromatico-
descarboxilasa y de
catecol-O-
metiltransferasa,
anticolinérgicos,
amantadina y aminas
simpaticomimeticas.



 Antihipertensivos:
intensifican la
hipotensión.
 Interfiere con
estudios de
laboratorio, eleva la
urea, transaminasas,
LDH, bilis, ALK-P, y
coombs (+)


LEVODOPA/CARBIDOPA: CONTRAINDICACIONES

 Glaucoma de Ángulo
estrecho.
 Ulcera
gastroduodenal
 Psicosis agudas y
melanomas
 Alteraciones
hepáticas, renales y
cardiovasculares
descompensadas.
 Disminuye la
lactación.


AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

 Fármacos de elección posterior a levodopa.
 Ejercen directamente su efecto en
receptores dopamínicos del cuerpo
estriado.
 Ventajas:
 No requiere conversión enzimática.
 No depende de capacidad neuronal.
 Acción prolongada.



 Por vía oral se utilizan: Ropinirol y Pramipexol.
 Agonistas selectivos de D2
 Se absorben de modo satisfactorio y ejercen
efectos similares.
 T ½ 8-24h.
 Particularmente efectivo en personas
resistentes a levodopa.
 Existe un Ropinirol de liberación prolongada.



 Ambos fármacos tiene como efectos
secundarios:
 Hipotensión ortostática
 Nauseas.
 Alucinación
 Confusión.
 Somnolencia.
 Fatiga.



 Apomorfina.
 Inyectable subcutáneo.
 Afinidad por D4, en menor cantidad D2, D3 y
D5, también α1D, α2B, α2C
 Considerado por FDA como “medicamento de
rescate”.
 Tiene efectos adversos similares a agonistas
dopaminérgicos por vía oral.



 La administración de Apomorfina debe estar
acompañada de un antiemético, por su
efecto emetógeno.
 Esta contraindicado la aplicación
concomitante con antieméticos
antagonistas 5-HT, por provocar hipotensión
e inconsciencia.



Limite de dosis
Fármaco Dosis inicial típica Comentarios
diaria

Se usa
2mg por vía, 6-18mg por vía
Apomorfinas trimetobenzamida
subcutánea subcutánea. para reducir mareos

Su empleo a largo
Bromocriptina 1.25mg 2.5.15mg tiempo provoca
fibrosis valvular.

Pramiprexol .125mg 3X día 1.25-4.5mg

Ropinirol .25mg 3X día 1.5-24mg

Ropinirol de
liberacion 2mg 2-24mg.
sostenida.

IMAO-B

Actualmente se conocen dos isoenzimas de MAO que
oxidan monoaminas (MAO-A y MAO-B).

 La isoenzima MAO-B es la forma que predomina en el
cuerpo estriado y es la encargada de gran parte del
metabolismo oxidativo de la dopamina en el cerebro

SEREGILINA
RASAGILINA

Inhibidores selectivos
de la MAO-B

IMAO-B: FARMACOCINÉTICA

 Absorción
Se absorbe más del 90%
por vía oral pero se
desconoce la
biodisponibilidad
absoluta.
En el caso de SELEGILINA,
los alimentos aumentan
de 3 a 4 veces su
biodisponibilidad oral.

Velasco A., San Román L., Serrano J., Et Al. ; (2003); Farmacología Fundamental; Madrid, España; Editorial Mc Graw Hill; Capitulo 27


Su tasa de unión
 Metabolismo a proteínas
Sufre un importante plasmáticas es
metabolismo de primer paso del 94%.
en intestino e hígado.
Se metaboliza más del 95%
de la dosis, a través del
hígado, formando derivados
anfetamínicos y
desmetilselegilina, la cual
retiene parte del efecto
inhibidor de la monoamino-
oxidasa (IMAO)-B.



 Excreción
Estos fármacos en su
mayoría, son excretados
fundamentalmente
como metabolitos con
la orina (75%) y con las
heces (15%).
Poseen una vida media
(T ) aproximada a las
1/2

39 horas.


IMAO-B: MECANISMO DE ACCIÓN

Inhibición irreversible y
selectivamente, en el cerebro, de
la monoamino oxidasa B (MAO B),
que es la responsable principal de
la degradación de dopamina,
produciendo un aumento de la
concentración de dopamina en
los segmentos cerebrales
nigroestriados, que tiene como
consecuencia una mejora de la
función motora.


IMAO-B: MECANISMO DE ACCIÓN

De esta manera, los IMAO-B suprimen
el efecto oxidante asociado al
metabolismo de la dopamina, el cual
puede favorecer la muerte celular a
través de los radicales libres y en
consecuencia la rapidez de
neurodegeneración en el mal de
Parkinson.


IMAO-B: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de la
enfermedad de
Parkinson idiopático


IMAO-B: CONTRAINDICACIONES

Los IMAO-B están contraindicados
en casos de…
- Hipertensión arterial
- Hipertiroidismo
- Glaucoma de ángulo estrecho
- Adenoma prostático con aparición
de orina residual.
- Taquicardia, arritmias, angina
pectoris grave
- Psicosis, demencia avanzada.
- Ulcera gástrica
- Antidepresivos
- Pacientes pediátricos
- Embarazo y lactancia*

IMAO-B: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

Entre sus efectos no
deseados sobresalen…
 Discinesia
 Alucinaciones
 Psicosis tóxica
 Depresión
 Sudación
 Midriasis
 Insomnio
 Vértigo
 Cefalea
 Náuseas
 Vómitos


IMAO-B: INTERACCIONES

Antidepresivos (fluoxetina): Potenciación
de la toxicidad (hiperactividad,
hipertensión)

Alimentos como quesos fermentados (EFECTO
DE QUESO), extractos de levadura y carne,
embutidos, encurtidos de pescado, caviar,
hígados de buey y pollo, higos en conserva,
habas, chocolates o bebidas como vino
(especialmente aromáticos y tintos), cerveza
o grandes cantidades de café o té.


INHIBIDORES CATECOL -O-
METILTRANSFERASA (COMT)

INHIBIDORES COMT: GENERALIDADES

Destacan dos fármacos
importantes:
-Entacapona.
-Tolcapona
Son derivados nitrocatecólicos
inhibidores irreversibles de la
enzima COMT.
Por si mismos no producen
efectos , hay que añadirla a la
medicación con Levodopa.

Velasco A., San Román L., Serrano J., Et Al. ; (2003); Farmacología Fundamental; Madrid, España; Editorial Mc Graw Hill

INHIBIDORES COMT: FARMACOCINÉTICA

ENTACAPONA
 Absorción
Vía oral
Biodisponibilidad: 36 %
Junto con L-dopa
aumentan la
biodisponibilidad cercana
al 50%
Los alimentos no afectan
su absorción
Cmáx: Una hora después
de la ingesta en
comprimidos de 200mg
Tmax: 0.4 a 0.9 horas

Micheli, Federico. Enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados. 2ª edición. Buenos Aires, Argentina. Editorial Médica Panamericana.


 Distribución
Se distribuye rápidamente a tejidos
periféricos.
Volumen de distribución: 20L/ Kg.
Unión a proteínas plasmáticas
Semivida : 2 -3 horas



 Metabolismo
Hepático
Citocromo P450.
Vía metabólica:
Glucuronidación.



 Excreción
Bilis ( 80 a 90 %)
Orina (10 a 20%)
T ½ : 0.4 horas
V ½: 2 a 3 horas.


INHIBIDORES COMT: MECANISMO DE ACCIÓN

Mecanismo de acción

 L-Dopa se metaboliza a
en la periferia, sólo una
parte alcanza el SNC
cuando se administra sin
inhibidores de las
enzimas
metabolizadoras.

Bloqueo d conversión
periférica de levodopa 3-O-
metil DOPA.
Velázquez; P. Lorenzo; Farmacología Básica y clínica 18ª Edición; Buenos Aires Argentina; Ed Médica Panamericana; 2008


 Al inhibirse la descarboxilasa por la
acción de un inhibidor de la DDC, la
COMT se convierte en la principal vía
metabólica periférica que cataliza la
conversión de la levodopa en 3-0-
metildopa (3-OMD).

 Aumenta la estabilidad de las
concentraciones plasmáticas de
levodopa, originando que la cantidad
de levodopa disponible para atravesar la
barrera hematoencefálica y llegar al
cerebro sea mayor.


INHIBIDORES COMT: INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de pacientes con enfermedad de
Parkinson
Fluctuaciones motoras de final de dosis no
estabilizadas con el tratamiento con
levodopa/inhibidor de la dopa descarboxilasa



Posología
 Adultos y ancianos: 200
mg con cada dosis de
levodopa/inhibidor de
la dopadescarboxilasa.

 La dosis máxima
recomendada es de
200 mg 10 veces al día,
es decir, 2000 mg de
entacapona.


INHIBIDORES COMT: CONTRAINDICACIONES

 Hipersensibilidad
 Insuficiencia Hepática
 Hipertensión Arterial
 Síndrome neuroléptico maligno
 Glaucoma de ángulo ancho
 Psicosis agudas


INHIBIDORES COMT: INTERACCIONES

 Anticoagulantes orales.
 Antidepresivos: tricíclicos:
Hipertensión
 Fenotiazinas y otros
antipsicóticos: Inhibición
de los efectos
farmacológicos.
 Benzodiazepinas:
Inhibición de levodopa
por inducción del
metabolismo.


INHIBIDORES COMT: EFECTOS ADVERSOS/TÓXICOS

-Sistema nervioso
Discinesia
Mareo
Distonia
Hipercinesia
Psicosis
Delirio
Alucinaciones
Paranoia
Tendencia suicida
Demencia
Ataxia


 Cardiovasculares
Arritmia
Palpitaciones
Hipotensión ortostática
Flebitis
Angina de pecho
Infarto agudo de miocardio



 Gastrointestinales
Vómito
Hemorragia gastrointestinal
Dispepsia
Disfagia
Dolor abdominal
Estreñimiento.


INHIBIDORES COMT: CASOS ESPECIALES

 Embarazo
 Lactancia
 Ancianos


INHIBIDORES COMT

Tolcapona
 Absorción
Via oral
Tmax. 1.4 a 1.8 hrs.
Biodisponibilidad: 65%
Cmax: 3-6 µg/m.
Los alimentos retrasan su
absorción.



 Distribución
Se distribuye uniformemente. En
combinaciones con levodopa/carbidopa.
Volumen de distribución: 9L/Kg.
Unión a proteínas plasmáticas : 99%



Metabolismo
 Hepático
 Conjugación a glucurónido inactivo.
 Metilado por la COMT. A 3-O- metil-
tolcapone.
 Citocromo P450 3 A4
 N-acetilación



 Excreción
-Orina: 60%
-Heces: 40%
-Inalterado0.5%
V 1/2: 1 a 4horas
T ½: .4 horas



Inhibidor selectivo y
reversible de la catecol-
o- metiltransferasa
(COMT) , como enzima
que interviene en la
metabolizacion de
levodopa a 3.metoxi.4-
hidroxi-L fenilalanina (3-
OMD). Aumenta la estabilidad de las
concentraciones plasmáticas de
levodopa al disminuir el
metabolismo.
Concomitante de levodopa y un
inhibidor de la dopa-
descarboxilasa.


 Aumento de la biodisponibilidad relativa de
levodopa al doble.
 Atraviesa Barrera hematoencefálica.
 Efecto en Sistema Nervioso Central



Tratamiento de pacientes
con enfermedad de
Parkinson.
Indicado solo para
personas que no han
mejorado con otras
terapias.
Se requiere vigilancia
Médica por posible daño
hepático



Posología

 Adultos y ancianos: 100 mg
tres veces al día, con
levodopa/benserazida o
levodopa/carbidopa.
 Solo se aumenta a 200 mg
tres veces al día, si el
incremento del beneficio
clínico esperado justifica el
riesgo de reacciones
adversas hepáticas.
 Dosis máxima: 200 mg tres
veces al día.


INHIBIDORES COMT: CONTRAINDICACIONES

 Síndrome neuroléptico
maligno
 Fiebre
 Discinesia grave
 Intolerancia a la
lactosa


INHIBIDORES COMT: INTERACCIONES

 Warfarina: Alteración de los niveles
plasmáticos del fármaco.
 Antidepresivos: Hipertensión
 Glaucoma de ángulo ancho.



 Hepatotoxicidad grave
 Sonmolencia
 Confusión
 Alucinaciones
 Cefalea
 Vértigo
 Vómito
 Estreñimiento
 Dispepsia


INHIBIDORES COMT: CASOS ESPECIALES

 Embarazo
 Lactancia
 En ancianos
 Cardiópatas


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