1. Susana Kopelman [email_address] II Congreso Regional de Perinatología y Primeras Jornadas Conjuntas de Ginecología Mayo de 2010 Amenorreas. Síndrome de Ovario Poliquístico. Hiperandrogenismo. Tratamiento hormonal

5. AMENORREA PRIMARIA Frecuencia: 5% de todas las amenorreas

7. Diagnóstico: Según O.M.S. Amenorrea Grupo I Sin estrógenos FSH N o Lesión H-H Grupo II Estrógenos N PRL N FSH N Grupo III FSH

9. Con desarrollo mamario útero presente P. Progesterona (P. P.) (+) Amen. H-H S.O.P. Modif .de Maschak, Kletzky, Dvajan , Obs Gynecol1981

12. Con desarrollo mamario útero presente P. progesterona (+) Amen. H-H S.O.P. (-) Alteraciones del seno urogenital

13. Himen imperforado 1/1.000 nac. Tabiques transversales vagina en reloj de arena 1/80.000 nac. Hipoplasia o agenesia de vagina, cérvix y/o útero Con desarrollo mamario Útero presente y P. P. (-) Anomalías del desarrollo del seno urogenital

15. Con desarrollo mamario útero presente P. progesterona (+) Amen. H-H S.O.P. (-) Anomalías del seno urogenital útero ausente Sin pruebas P. o E. FSH/ LH Cariotipo 46 xx Anomalías Müllerianas

18. Con desarrollo mamario útero presente P. progesterona (+) Amen. H-H S.O.P. (-) Anomalías del seno urogenital útero ausente Sin pruebas P. o E. FSH/ LH Cariotipo 46 xx Anomalías Müllerianas 46 xy Sd. Insens. andrógenos

20. Modif de Maschak, Kletzky, Dvajan , Obs Gyneco1981 Sin desarrollo mamario Útero presente P. Progesterona (-) P. Estrógenos (+) FSH/ LH Cariotipo Cariotipo normal Cariotipo alterado

22. Sin desarrollo mamario Útero presente GDT elevadas- CARIOTIPO ALTERADO Sd. Turner Estigmas frecuentes: Al nacer: linfedema de pies y manos Talla baja (p  3) Epicantus, micrognatia Daltonismo (ceguera al rojo y verde) Cuello corto ( pterygium colli ) Paladar ojival Orejas prominentes Baja línea de implantación auricular y del cabello Cubito valgo Cuarto metacarpiano corto Otitis media recurrente Tórax en coraza Anomalías cardiovasculares: Coartación de la Aorta, válvula aórtica bicuspídea Anomalías renales: Riñón en herradura, único riñón pélvico, etc.

23. Sin desarrollo mamario Útero presente GDT elevadas Sd. Turner: 45 x Mosaicos 45x, 46xx Puede presentar desarrollo puberal espontáneo Hay embarazos descriptos Se asocia a hipotiroidismo Más frecuente (15%) de las Amenorreas primarias con HiperGDT

25. Sin desarrollo mamario Útero presente P. Progesterona (-) P. Estrógenos (+) FSH/ LH Cariotipo NORMAL o Hipogonadismo HipoGDT Modif .de Maschak, Kletzky, Dvajan , Obs Gyneco1981 Causa hipofisaria Sd. Kallman Retardo puberal

29. Sin desarrollo mamario Útero presente P. Progesterona (-) P. Estrógenos (+) FSH/ LH Cariotipo NORMAL o Hipogonadismo HipoGDT Útero hipoplásico Androgenización Pruebas hormonales pueden ser – o + ANDRÓGENOS 17HOP:HSCNC Testo: S.O.P. Tumores Secretores Modif de Maschak, Kletzky, Dvajan , Obs Gyneco1981

32. LAS CUATRO CAUSAS MAS FRECUENTES DE AMENORREA SECUNDARIA SON: AMENORREA HIPOTALAMICA, SOP, FALLA OVARICA E HIPERPORLACTINEMIA EL LABORATORIO INICIAL PUEDE SER FSH, TSH, PROLACTINA

34. Hiperfunción de LH- eje luteo Hipofunción de FSH- eje granulosa secreción de andrógenos P 450 c 17 producción tónica de estrógenos Anovulación crónica hiperandrogenismo RI Hígado SHBG IGFBP Síntesis extragonadal de estrógenos

42. El bajo peso al nacer seguido por un rápida recuperación se ha asociado a : Menarca precoz ( Ibanez 2000; Ibanez 2006 ) Reducción del tamaño ovárico ( Ibanez 2003 ) Tasa de ovulación reducida ( Ibanez 2002 ) Hiperandrogenismo posterior a pubertad precoz ( ibanez 1998 ) Reportes encontrados en relación a : Adreanarca ( Ong 2004 ) Distribución adiposa central (Garnett 2001 ) Resistencia insulínica ( Bavdekar 1999 )

44. PATOGENESIS Central Disregulación en el generador de pulsos del GnRH GENETICA

45. Secreción de gonadotrofinas Aumentos en la frecuencia y amplitud de pulsos de LH. Atenuación de la amplitud por obesidad Ausencia del feedback apropiado por alteraciones en estrógenos, insulina, IGF. Alteraciones en el generador hipotalámico desde la adrenarca/pubarca podrían disregularlo ( adrenarca exagerada ) Disminución del tono dopaminérgico u opioide.

47. Secreción de LH La estimulación crónica de LH induce hipersecreción de andrógenos a nivel de la teca Hiperactivación de P450 c17

48. Secreción de FSH Los niveles relativamente bajos y constantes de FSH conducen a una hipofunción de las células de la granulosa y a la detención del desarrollo folicular La alta frecuencia de pulsos de GnRH regula la secreción preferencial de LH beta sin influir en FSH beta

49. PATOGENESIS Central Disregulación en el generador de pulsos del GnRH Periférico IR GENETICA

52. Resistencia insulínica Reducción de GLUT 4 Disminución de autofosforilación del receptor de insulina Menor sensibilidad al efecto antilipolítico de la insulina Fosforilación en serina en fibroblastos y músculo

55. Hipersecreción de LH – RI Hiperandrogenismo Disrupción de procesos que atraviesan el espacio intercelular entre el cúmulus y el ovocito. Falta de aporte de AMPc reducción del ¨inhibidor en la maduración del ovocito¨ reanudación de meiosis ( maduración prematura del ovocito- fertilización anormal ) Aumento en los andrógenos intrafoliculares Efecto de ¨quiescencia ¨sobre los folículos en desarrollo Efecto endometrial Mayor tasa de aborto

58. PATOGENESIS Central Disregulación en el generador de pulsos del GnRH Periférico IR Ovárico – adrenal Cit P 450 c 17 GENETICA

60. PATOGENESIS Central Disregulación en el generador de pulsos del GnRH Periférico IR Ovárico – adrenal Cit P 450 c 17 GENETICA Co gonadotrofinas Sist. GH - IGF

61. Sistema GH – IGF La regulación de la producción de IGFBP1 por parte de la insulina coordina su propia acción y la de IGFI GH promueve la acción gonadotrófica a nivel del ovario Los pulsos de GH se encuentran aumentados en mujeres PCO delgadas, mientras que en obesas se encuentran disminuidos y disminuidos los de IGFBP por acción de la insulina: aumento de biodisponibilidad de IGF I

63. PATOGENESIS Central Disregulación en el generador de pulsos del GnRH Periférico IR Ovárico – adrenal Cit P 450 c 17 GENETICA Co gonadotrofinas Sist. GH - IGF Obesidad

69. Obesidad Sharpe and Franks, Nautre Cell Biol 2002; 33-40

70. Signos y síntomas asociados a PCO Clínicos: oligo-anovulación oligo-amenorrea hirsutismo acné alopecía androgénica obesidad expresión de insulino resistencia: acantosis nigricans, obesidad central

73. Acné Clasificación de las lesiones Pocci et al. J Am Acad Dermatol 1991;24:495 Score Apariencia Pápulas o Pústulas Nódulos 1 Microcomedón (< 1mm) No No 2 Comedón (> 1mm) No No 3 Leve Inflamación Pocos a Varios No 4 Moderada Inflamación Varios a Muchos Pocos a Varios 5 Severa Inflamación Numerosos, Excesivos Muchos

74. Alopecía androgénica

75. Porcentaje de frecuencia de signos y síntomas in mujeres con PCO Balen et al (1995) Franks et al (1989) Goldzieher et al (1981) Oligomenorrea 47 52 29 Amenorrea 19 28 51 Hirsutismo 66.2 64 69 Obesidad 38 35 41 Acné 35 27 - Alopecía 6 3 Acantosis nigricans 3 1 Infertilidad ( anovulación ) 20 42 74 Balen et al, Hum Reprod 2002

76. Signos y síntomas asociados a PCO Bioquímicos: Hiperandrogenismo: aumento de T libre, T total, SDHEA, androstenediona, LH, LH/FSH. Disminución de SHBG Resistencia insulínica: alteraciones lipídicas, insulinemia, glucemia

77. Hallazgos clínicos y bioquímicos en pacientes PCO obesas y delgadas Salehi et al, Metabolism, Marzo 2004 Hallazgos PCOS obesas PCOS delgadas Hirsutismo + + + Radio testosterona total/ androstenediona   SHBG  Normal Testosterona libre   Glucuronido de androterona   Oligomenorrea/ anovulación + + + Infertilidad + + + Acantosis nigricans + + + Resistencia a la insulina + + + Diabetes mellitus/ intolerancia a la glucosa + + + Hiperlipidemia + - Hipertensión + - Riesgo cardiovascular + + + Riesgo de carcinoma endometrial + + +

79. Ovarios multifoliculares

80. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome The Rotterdam ESHRE/ASRM- Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril, 2004; 81: 19-25 Revisión de criterios diagnósticos 1990 ( 1+2 ) 1- Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo 2- Anovulación crónica y exclusión de otras patologías 2003 ( 2 de los 3 ) 1- Oligo – anovulación 2-Hiperandrogenismo clínico o bioquímico 3- Ovarios poliquísticos y exclusión de otras patologías

82. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome The Rotterdam ESHRE/ASRM- Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril, 2004; 81: 19-25 Criterios para diagnóstico de síndrome metabólico en PCOS (3 de 5) 1- Obesidad abdominal ( cintura ) > 88 cm 2- Triglicéridos  150 mg/dL 3- HDL-C < 50 mg/dL 4- Presión sanguínea  130/  85 5-Glucemia en ayuno 110-126 mg/dL y 2 horas luego del test oral de tolerancia 140-199 mg/dL

83. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome The Rotterdam ESHRE/ASRM- Spnsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril, 2004; 81: 19-25 Screening para alteraciones metabólicas 1- No son necesarios los test de insulinoresistencia para hacer diagnóstico 2- Mujeres obesas con PCO deben ser estudiadas para el síndrome metabólico incluso para intolerancia a la glucosa 3- Más estudios son necesarios en mujeres delgadas con PCOS para determinar la utilidad de estos tests aunque deben ser considerados si existe riesgo adicional ( ej. historia fliar. de DBT )

84. Hallazgos Fenotipos A B C D Disfunción ovulatoria X X X Hirsutismo y/o hiperandrogenismo X X X Ovarios poliquísticos X X X NIH 1990 X X Rotterdam 2003 X X X X Controversy in clinical endocrinology: Diagnosis of Polycystic Ovarian Syndrome: The Rotterdam criteria are premature Ricardo Azziz, JCEM 2006; 91: 781 - 785 SON TODAS SOP??

92. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL OVARIO Según síntomas y signos de las pacientes ( con o sin deseo de fertilidad ) Prevención de complicaciones a largo plazo Mejoría de la calidad de vida

93. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL OVARIO Según síntomas y signos de las pacientes ( con o sin deseo de fertilidad )

96. El uso de anticonceptivos orales combinados permite reducir el acné inflamatorio en aproximadamente 30 – 50 %; con mejoría del acné en el 50-90 % de las pacientes ( James, 2005 ). Necesita de 3-6 meses de uso para valorar su efecto Hirsutismo: reduce el crecimiento de pelo nuevo y del pelo terminal. Toma de 6 -9 meses su evaluación ( Azziz, 2003 ) Disminuye la incidencia de quistes funcionales ováricos y el volumen ovárico en usuarias de larga data. Corrigen la irregularidad de los ciclos. Corrigen hemorragias disfuncionales. El componente progestacional protege el endometrio reduciendo el riesgo de cáncer de endometrio

97. Los estrógenos pueden afectar la tolerancia a la glucosa ( dosis dependiente ) al igual que el componente progestágeno con actividad androgénica alta. HDL colesterol y los triglicéridos suelen aumentar dependiendo del progestágeno. Adipocitokinas anormales, hipertrigliceridemia, adiposidad central empeoran en algunas adolescentes y jóvenes con el uso de drospirenona, mejorando con el uso simultáneo de metformina ( Ibanez, 2004; 2005 )

99. Antiandrógenos: Acné - Hirsutismo Testosterona DHEA  4 diona Finasteride Inhibe 5  reductasa DHT EspironolactonaFlutamida Ciproterona Receptor DHT Testosterona 5  reductasa Unidad pilosebacea

100. Ciproterona: Es un antiandrógeno con potente acción progestacional ( supesión de LH y andrógenos ) que aumenta el clearance hepático de testosterona. Suele usarse en combinación con etinilestradiol. Efectos adversos: ganancia de peso, depresión, fatiga, tensión mamaria y disfunción sexual. Espironolactona: Inhibición de la síntesis de testosterona, bloqueo del receptor androgénico. Reduce el hirsutismo en un 40 % y suele ser efectivo en le 50 % de las pacientes. Dosis usual de 75-200 mg/día. Inicio con dosis bajas y fraccionadas para disminuir la presencia de efectos adversos: sangrado uterino irregular, dolor mamario, agranulocitosis, trombocitopenia, leucopenia, letargia, cefaleas, rash, prurito, fiebre, ataxia. Se sugiere control de función hepática y renal. Para disminuir los efectos adversos suele asociarse a la toma de anticonceptivos orales Flutamida: Bloqueante del receptor androgénico y supresor de la actvidad de la 17-20 liasa Dosis habitual de 250-500 mg/día Finasteride: Inhibidor selectivo de 5 alfa reductasa tipo II. Dosis usual de 5 mg/día. Suele ocasionar tensión mamaria Ketoconazol: Inhibición de la citocromo P450, reduciendo la esteroideogénesis. Dosis de 400 mg/día. Efectos adversos: nauseas y vómitos. No suele emplearse

101. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(4):1105-1120

109. En la paciente con SOP que desea fertilidad ( en ausencia de otros factores ) el objetivo fundamental es la inducción de ovulación con respuesta de tipo monofolicular

110. Tratamiento de pacientes con PCO con deseo de fertilidad Qué tener en cuenta ?

111. Características clínicas asociadas al SOP Foliculogénesis diferente? Obesidad Resistencia insulínica- Hiperinsulinemia Hipersecreción de LH Hiperandrogenismo Presencia ecográfica de ovarios poliquísticos

113. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL OVARIO Según síntomas y signos de las pacientes (sin deseo de fertilidad ) Mejoría de la calidad de vida

114. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL OVARIO Mejoría de la calidad de vida Cualquier intervención dirigida a reducir la obesidad central no solamente mejora el hiperinsulinismo, el perfil lipídico y androgénico, mejora fertilidad sino que mejora la calidad de vida y reduce las complicaciones a largo plazo Modificaciones en el estilo de vida: Ejercicio físico Reuniones informativas y de terapia de grupo Dieta

115. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD POLIQUISTICA DEL OVARIO Según síntomas y signos de las pacientes (sin deseo de fertilidad ) Prevención de complicaciones a largo plazo Mejoría de la calidad de vida

117. Review Polycystic ovary syndrome. Revised diagnostic criteria and long-term health consequences Eleni Kousta, George Tolis, Stephen Franks Ippokration Hospital, Athens, Greece (G.T.), Institute of Reproductive & Developmental Biology Imperial College London, Hammersmith Hospital, London U.K. (S.F.)

119. David A. Ehrmann: N Engl J Med Marzo, 2005

120. Alberti, Diabet Med;2007

121. Riesgo de Hiperplasia o cáncer de endometrio Alteraciones metabólicas: diabetes tipo II, enfermedad cardiovascular

122. Muchas gracias por su atención!