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Tratamento das pneumopatias em hiv positivos

  1. 1. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA, ET AL. Saúde em Revista 61 TRATAMENTO DAS PNEUMOPATIAS EM HIV POSITIVOS Tratamento das Pneumopatias em HIV Positivos Pneumopathological Treatment in HIV Positives RESUMO Pacientes HIV positivos são vítimas freqüentes de infecções oportu- nistasdevidoaoenfraquecimentodosistemaimunológico.Entreessasinfec- ções estão as pneumopatias causadas pelo Pneumocystis carinii e pelo Mycobacterium tuberculosis, que provocam danos ao sistema respiratório. Este trabalho tem como objetivo fazer uma revisão dos fármacos emprega- dos no tratamento da pneumonia e tuberculose em pacientes HIV positivos, por meio de dados obtidos em literatura específica. O resultado da pesquisa mostrou que os tratamentos dessas doenças seguem esquemas terapêuticos triviais empregados há vários anos. No caso da pneumonia, o uso de sulfa- metoxazol e trimetoprima é o tratamento de primeira escolha, sendo substi- tuído por pentamidina ou outro fármaco, em caso de reação alérgica a algum dos componentes ou quando nenhuma resposta é observada. Para a tuberculose seguem-se esquemas padronizados pelo Ministério da Saúde, em função do estágio da doença. Essas doenças são conseqüências da debili- dade do sistema imunológico de pacientes HIV, sendo fundamental, portan- to, a atenção médica e farmacêutica para a maior aderência ao tratamento, visando ao restabelecimento da saúde e ao aumento de sobrevida. Palavras-chave HIV – ADERÊNCIA AO TRATAMENTO – TUBERCULOSE – PNEUMONIA – MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS – PNEUMOCYSTIS CARINII. ABSTRACT HIV positive patients are frequent victims of opportunist infections due to the weakness of the immunological system. The pneumopathies brought about by Pneumocystis carinii and Mycobacterium tuberculosis, causing breathing system damages are among these infections. This work aims a reviewing of the drugs used in the treatment of pneumonia and tuberculosis on HIV positive patients, through data obtained in specific literature. The result from this search has shown that the treatment of these pathologies has followed trivial therapy used for many years. In the case of pneumonia, sulfamethoxazole and trimethoprim use is the first choice of treatment, being replaced by pentamidine or other drugs, in case of allergic reaction to some components or when no answer is observed. Tuberculosis treatment follows standardized procedure by the Ministry of Health, according to the disease level. Those pathologies are a consequence of the immunological system weakness of HIV patients, being therefore, fundamental the medical and pharmaceutical care for a larger adherence to the treatment, seeking the health re-establishment and outlive increase. Keywords HIV – TUBERCULOSIS – THERAPY ADHERENCE – PNEUMONIA – MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS – PNEUMOCYSTIS CARINII. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA Farmacêutica graduada pela UNIMEP/SP RENATA FERNANDA STURION Farmacêutica graduada pela UNIMEP/SP LUIZ MADALENO FRANCO* Curso de Farmácia – Faculdade de Ciências da Saúde (UNIMEP/SP) *Correspondências: Rod. do Açúcar, km 156, FACIS, 13400-911, Piracicaba/SP lenof@terra.com.br
  2. 2. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA, ET AL. 62 SAÚDE REV., Piracicaba, 6(14): 61-66, 2004 INTRODUÇÃO AIDS, Síndrome da Imunodeficiência Huma- na Adquirida, é a perda ou a diminuição acentuada da capacidade do sistema imuno- lógico de defender o próprio organismo, por conta da ação do HIV (vírus da imunodeficiência humana), que ataca o sistema imunológico. Esse é um vírus com genoma RNA, que, para se multipli- car, necessita de uma enzima denominada trans- criptase reversa, responsável pela transcrição do RNA viral para uma cópia DNA, que pode, então, interagir com o genoma do hospedeiro.17 Tal me- canismo está representado na figura 1. Esse vírus ataca e destrói precisamente as cé- lulas do sistema imunológico (linfócitos T ou CD4), responsáveis por agir contra infeções pre- sentes em nosso organismo,19, 29 considerando- se normal a contagem de CD4 entre 400 e 1.200 células/mm3 de sangue.9 Quando o indivíduo apresenta contagem de CD4 inferior a 200 cé- lulas/mm3 , torna-se susceptível às infecções opor- tunistas, em razão da supressão de seu sistema imune.17 A representação desse processo é dada pela figura 2. Figura 1. Ação do vírus HIV com genoma RNA.12 Figura 2. Evolução da infecção pelo HIV, diminuição da conta- gem das células CD4 e aparecimento de doenças oportunistas.13 Existem várias razões para a vulnerabilidade do indivíduo, que pode estar relacionada a deficientes defesas do hospedeiro, grande conjunto de patóge- nos em potencial, exposições epidemiológicas inco- muns e diminuição da resposta clínica ao uso do anti-retroviral.5 Issoindicaquepacientesqueaderem à terapia anti-retroviral possuem menores riscos de manifestação das infecções oportunistas.16, 20, 24 A AIDS manifesta-se mais por infecções por ela favorecidas do que por extensão da própria doen- ça, sendo as infecções oportunistas a principal cau- sa de morte.14 Como as imunidades antituberculo- se e antipneumológica são fundamentalmente de natureza celular, é fácil entender por que a AIDS fa- cilita extraordinariamente a progressão dessas do- enças no paciente imunodeprimido.3, 26 Com o desenvolvimento de novas terapêuticas anti-retrovirais e a perspectiva de maior sobrevida dos pacientes portadores de HIV, o conjunto de do- enças que acometem o aparelho respiratório, espe- cialmente os pulmões, tende a se expandir, exigin- do não só o tratamento clínico no diagnóstico dife- rencial dessas condições, bem como a realização de ensaios clínicos para aprimorar a prevenção e o tratamento dessas complicações.5 Atualmente, cer- ca de 36,1 milhões de pessoas estão infectadas pelo HIV em todo o mundo, segundo levantamento da Unaids,10 e, no Brasil, esse vírus acomete aproxi- madamente 0,5% da população.9 Nos portadores de HIV, a pneumonia e a tuberculose assumem a li- derança das pneumopatias e são a principal causa de óbito desses pacientes. Os dados revelam que 25% a 80% dos infectados por HIV adquirem infecções com os agentes oportunistas citados.6, 26 DEBILIDADES MAIS FREQÜENTES NO IMUNODEPRIMIDO A pneumonia por Pneumocystis carinii (P. ca- rinii) e a tuberculose por Mycobacterium tubercu- losis (M. tuberculosis) são as infecções mais co- muns que ameaçam a vida do indivíduo imuno- deficiente.1, 2, 4, 5 O P. carinii é um agente com características principais de fungo com clara afini- dade pelos pulmões, transmitido pela via respira- tória, notadamente de pessoa a pessoa.16, 22 Essa infecção pode ser prolongada, com períodos de latência, e caracterizada por infiltração linfocitá- ria e necrose da parede alveolar.3, 28 O M. tuberculosis pertence ao gênero Mycobac- terium, transmitido por inalação de gotículas infec- ciosas tossidas ou espirradas no ar por um paciente A
  3. 3. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA, ET AL. Saúde em Revista 63 TRATAMENTO DAS PNEUMOPATIAS EM HIV POSITIVOS com tuberculose (perdigotos) e é caracterizado por infiltrados apicais ou subapicais uni ou bilaterais.17 Considera-se que cerca de um terço da população mundial está infectada pelo M. tuberculosis.18 Essas duas doenças podem atingir extensas porções do pulmão e levar o indivíduo a falência respiratória. Portanto, detectado o microrganis- mo oportunista no paciente HIV positivo, tomar- se-ão as medidas apropriadas, incluindo o trata- mento medicamentoso. O tratamento medicamentoso da pneumonia e da tuberculose segue os esquemas terapêuticos triviais adotados há algum tempo. Os esquemas usados na terapêutica da tuberculose foram pa- dronizados pelo Ministério da Saúde e são utiliza- dos de acordo com o estágio da doença em que o paciente se encontra.11 METODOLOGIA O objetivo deste trabalho foi fazer uma revi- são na literatura específica sobre o tratamento medicamentoso em pacientes portadores de HIV acometidos por pneumonia e tuberculose. RESULTADOS De acordo com o levantamento bibliográfico, nota-se que o tratamento da pneumonia e da tu- berculose dá-se como o descrito na tabela 1.8 Tabela 1. Tratamento para pneumonia (P. carinii) e tuberculose (M. tuberculosis). * smx-tmp: Associação sulfametoxazol+trimetoprima; smx:800 mg e tmp:160 mg vo ou 15-20 mg/kg/dia de tmp e 100 mg/kg/dia de smx dividido em três vezes ao dia iv. π Pentamidina: 4 mg/kg/dia iv e/ou 5 mg/kg via aerossol. • Pirazinamida-pzm (15-30 mg/kg), rifampicina-rpn (600 mg/ dia) e isoniazida-izd (5 mg/kg), ambos em jejum. ◊ Rifampicina-rpn (600 mg/dia), isoniazida-izd (5 mg/kg), ambos pela manhã; pirazinamida-pzm (15-30 mg/kg) e etambutol etb (15 mg/kg/dia), ambos no jantar. Estreptomicina-etm (15 mg/kg/dia), pirazinamida-pzm (15- 30 mg/kg), etambutol-etb (15 mg/kg/dia) e etionamida-etn (15-20 mg/kg/dia). Em todos os esquemas, a pirazinamida é retirada após dois meses do início do tratamento. TRATAMENTO DA PNEUMONIA O medicamento de primeira escolha para o tratamento de P. carinii continua sendo a associa- ção de trimetoprima e sulfametoxazol, pelo seu perfil farmacológico e menor custo, além da ação rápida e da resposta clínica observada entre o ter- ceiro e quarto dias após o início do tratamento. A atividade antibacteriana da associação SMX-TMP deve-se ao bloqueio de duas enzimas, na mesma cadeia de reações, no metabolismo bacteriano, conforme a figura 3. Figura 3. Ação farmacológica inibitória (-) de sulfametoxazol e trimetoprima sobre as enzimas diidropteroato sintetase (1) e diidrofolato redutase (2). Figura 4. Ação farmacológica da pentamidina sobre P. carinii. O tratamento é feito normalmente via oral, podendo ser substituído por administração endo- venosa quando o paciente apresentar intolerância gastrintestinal. Os efeitos adversos ocorrem fre- qüentemente no fim da primeira semana e duran- te a segunda semana de tratamento. Algumas reações, como leucopenia, neutro- penia, plaquetopenia, lesão hepática ou renal gra- ve e comprovada alergia às sulfas, obrigam a substituição pela pentamidina,18 fármaco com ação tripanocida direta in vitro e in vivo, e rapida- mente captada pelo fungo por um transportador de alta afinidade, dependente de energia que se acredita interagir com o DNA (fig. 4).23 PNEUMONIA TUBERCULOSE 1ª escolha SMX-TMP* PZM+RPN+IZD • 2ª escolha Pentamidina π PZM+RPN+IZD+etb ◊ 3ª escolha Dapsona, Atovaquona, Trimetrexate ETM+PZM+ETB+ETN
  4. 4. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA, ET AL. 64 SAÚDE REV., Piracicaba, 6(14): 61-66, 2004 A pentamidina é preferencialmente adminis- trada por via endovenosa, pois a via intramuscu- lar provoca abcesso e a via oral, diminuição da absorção intestinal. Durante a infusão de penta- midina, a pressão arterial deve ser cuidadosamen- te monitorada, pois é comum a ocorrência de hi- potensão e taquicardia. Outra forma farmacêuti- ca já liberada para uso é a pentamidina em nebu- lização, pois a utilização de micropartículas em aerossol poderia propiciar alta concentração pul- monar com baixos níveis sanguíneos e diminui- ção acentuada de efeitos colaterais. Essa tera- pêutica tem sido empregada com sucesso em 75% dos casos de pneumonia por P. carinii (leves e moderados), apesar de apresentar menor eficá- cia e tendência à rápida reincidiva, o que mostra que a pentamidina aerossol não pode ser admi- nistrada em todos os pacientes.8, 26, 15 Por causa da significativa toxicidade e do índice de falha medicamentosa, além da intolerância de alguns pacientes a SMX + TMP, estão sendo investi- gados três fármacos adicionais contra P. carinii, en- tre eles, dapsona, atovaquona, clindamicina-pri- maquina e trimetrexate, que necessitam uma me- lhor investigação clínica na busca de menores efei- tos colaterais e maior atividade farmacológica.8 Durante os primeiros cinco dias de tratamento com os antimicrobianos de escolha, os pacientes infectados pelo HIV e com pneumonia por P. cari- nii podem apresentar um agravamento do quadro, provavelmente em razão da resposta inflamatória aos microorganismos mortos. O tratamento com glicocorticóides pode melhorar essa resposta gra- ve, já que a adição deles ao esquema de antimicro- bianos aumenta a oxigenação e reduz a incidência de insuficiência e mortalidade respiratórias.8, 27 TRATAMENTO DA TUBERCULOSE A cura da tuberculose é possível, se o diag- nóstico for rápido e adequado e com adesão do tratamento pelo paciente. Adotam-se esquemas de tratamento de acordo com os estágios da doença. Nos casos primários da manifestação da tuberculo- se, emprega-se o esquema I, administrando-se ao paciente 1,5 g a 2 g ou 25 mg/kg de pirazinamida, 600 mg ou 10 mg/kg de rifampicina e 500 mg ou 5 mg/kg de isoniazida, durante seis meses.21 Esses fármacos atuam em micobactérias localizadas in- tracelularmente. Há evidências de que a pirazina- mida possa ativar a resposta imunocelular (fig. 5). Figura 5. Ação da pirazinamida sobre a resposta celular. Figura 6. Ação farmacológica inibitória (-) da rifampicina. Figura 7. Ação farmacológica inibitória (-) de isoniazida sobre a parede celular de micobactérias. Figura 8. Mecanismo de ação de etambutol. A rifampicina atua por meio da ligação e da inibição da RNA-polimerase DNA-dependente nas células procarióticas (fig. 6). Por outro lado, a isoniazida inibe a síntese de ácidos glicólicos, importantes componentes da pa- rede celular peculiares às micobactérias (fig. 7). Foi relatado também que o fármaco combina-se com uma enzima exclusivamente encontrada em cepas de micobactérias sensíveis à isoniazida, resultando em desorganização do metabolismo da célula. Esse esquema de tratamento dura seis meses, sendo a pirazinamida retirada depois de dois meses. Se a adesão ao tratamento for mantida, há 100% de chance de cura. Quando há a reincidiva da doença decorrente do abandono da terapêutica, admi- nistra-se o esquema II: 600 mg ou 10 mg kg de rifampicina, 300 mg de isoniazida, 1,5 g a 2 g ou 25 mg/kg de pirazinamida e 15 mg/kg ou cer- ca de 1,2 g de etambutol, que potencializa o efeito da isoniazida (fig. 8).
  5. 5. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA, ET AL. Saúde em Revista 65 TRATAMENTO DAS PNEUMOPATIAS EM HIV POSITIVOS Nos casos de resistência do microrganismo, que ocorrem geralmente por interrupção do tra- tamento, deve-se adotar o esquema III com o pa- ciente hospitalizado. Nesse esquema, adotam-se quatro fármacos: 1 g de estreptomicina injetável, que age de modo semelhante à etionamida, supri- mindo a multiplicação do M. tuberculosis, 2 g de pirazinamida, 1,2 g de etambutol e 750 mg de etionamida. Em todos os tratamentos, retira-se a pirazina- mida após dois meses do seu início. Como o tra- tamento é prolongado e sempre há necessidade da administração de mais de um fármaco, os ní- veis terapêuticos dos fármacos utilizados no trata- mento da tuberculose devem ser monitorados. Tais cuidados visam a diminuir os fatores que acarretam o fracasso da quimioterapia na cura da tuberculose, como a suspensão prematura dos fá- rmacos e a irregularidade na administração dos medicamentos,25 os efeitos colaterais apresenta- dos, além de outros, que levam à não-adesão ao tratamento.7 CONCLUSÃO Desse levantamento depreende-se que, apesar de novos antimicrobianos terem sido testados para o tratamento da pneumonia e da tuberculo- se em pacientes HIV positivos, os esquemas com os medicamentos classicamente utilizados ainda se mostram eficazes. Contudo, para o sucesso terapêutico, é necessário um acompanhamento médico e farmacêutico efetivo (farmacovigilân- cia) para garantir que o paciente de fato tome os medicamentos, apesar das freqüentes reações ad- versas e dos efeitos colaterais. Esses cuidados pro- movem maior adesão ao tratamento e, dessa for- ma, amenizam as infecções oportunistas, aumen- tando a sobrevida do paciente portador de HIV e proporcionando-lhe melhor qualidade de vida. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. AderayeG,BruchfeldJ,OlssonM,LindquistL.OccurrenceofPneumocystiscariniiinHIV-positivepatientswithsuspectedpulmonarytuberculosisin Ethiopia.AIDS 2003;17(3):435-40. 2. American Lung Association‚ Fact Sheet: tuberculosis and HIV [série online] 2002 [acesso em 28/set./2003] disponível em <http:// www.lungusa.org>. 3. BethlenN.Pneumologia.4.ªed.SãoPaulo:Atheneu;1995. 4. ChakayaJM,BiiC,Ng’ang’aL,AmukoyeE,OukoT,MuitaLetal.PneumocystiscariniipneumoniainHIV/AIDS patientsatanurbandistricthospitalin Kenya.EastAfrMedJ2003Jan;80(1):30-5. 5. FishmanAP.DiagnósticodasDoençasPulmonares.2.ªed.SãoPaulo:Manole;1992. 6. Fisk DT, Meshnick S, Kazanjian PH. Pneumocystis carinii Pneumonia in Patients in the Developing World who Have Acquired Immunodeficiency Syndrome.ClinInfectDis2003Jan1;36(1):70-8. 7. FoisyMM,AkaiPS.PharmaceuticalCareforHIV PatientsonDirectlyObservedTherapy.AnnPharmacother2004Apr;38(4):550-6. 8. GoodmaneGilman,A.AsBasesFarmacológicasdaTerapêutica.10.ªed.RiodeJaneiro:McGrawHill,2003. 9. HanKT,MraR,SawHA,HtutY,NaingW.PneumocystiscariniiInfectionAmongHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)InfectedMyanmarPatients. SoutheastAsianJTropMedPublicHealth2003Sep;34(3):577-9. 10. HIV edoençaspulmonares[sérieonline]2002[acessoem28/set./2003]disponívelem<http://www.aids.gov.br/onu/docport.htm>. 11. Infecçãohiveaids[sérieonline]2002[acessoem14/out./2003]disponívelem<http://www.aids.gov.Br/assistência/antiretro.html>. 12. Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana e aids [série online] 2002 [acesso em 14/out./2003] disponível em <http://www.med- guide.org.zm/aidas/HIV.jpg> 13. JoA.hiv[sérieonline]2002[acessoem14/out./2003]disponívelem<http://uhavax.hartford.edu/bugI/images/HIV-graph.jpg>. 14. JansenJM,TavaresJL,MaedaTY,NoronhaAJ.Pneumonias.SãoPaulo:Atheneu;1992. 15. KonishiM,YoshimotoE,TakahashiK,UnoK,KasaharaK,MurakawaK,etal.AerosolizedPentamidineProphylaxisAgainstAIDS-RelatedPneumo- cystiscariniiPneumoniaanditsShort-AndLong-TermEffectsonPulmonaryFunctionintheJapanese.JInfectChemother.2003Jun;9(2):178-82. LangeC,SchaafB,DalhoffK.HIV andlung.Pneumologie.2004Jun;58(6):416-27. 17. LimaALM,KifferCRV,UipDE,OliveiraMS,LeiteOHM.HIV/AIDS:perguntaserespostas.SãoPaulo:Atheneu;1996. 18. MedagliniD,HoevelerA.TheEuropeanResearchEffortforHIV/AIDS,MalariaandTuberculosis.AIDS 2003;17(3):435-40. 19. NagaiH.HIV InfectionandTuberculosis.Kekkaku2003;78(1):45-9. 20. OkaS.PulmonaryComplicationsinPatientswithAIDS Kekkaku.2002Jan;77(1):37-40.
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