30ResumoOs reflexos originados nos pressorreceptores arteriaise nos receptores de estiramento da região cardiopulmonarsão ...
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32aos barorreceptores arteriais. No en-tanto, por serem menos homogêneose se situarem principalmente dentrode um sistema d...
33cular, podem ser avaliados separa-damente. O método mais antigo emais utilizado principalmente naexperimentação animal f...
34pode ser observada também em pa-cientes com alteração inicial da pres-são arterial (hipertensão limítrofe)16.A técnica d...
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36constitui-sedeumaáreareflexogênicasensível a hipóxia. Em seu estudo,observaram em experimentos decirculação cruzada que ...
37quimiorreceptores periféricos nessesanimais.Corroborando com essa hipótese,outros estudos têm descrito umacorrelação pos...
38sido considerado irrelevante nosestudos da hipertensão, diferen-tementedosbarorreceptores,osquaistêm sido exaustivamente...
39Referências1. Shepherd JT, Mancia G. Reflex controlof the human cardiovascular system. RevPhysiol Biochem Pharmacol 105:...
4037. Franchini KG, Krieger EM. Carotidchemoreceptors influence arterial pres-sure in intact and aortic denervated rat.Am ...
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Reflexos cardiovasculares e hipertensão arterial

  1. 1. 30ResumoOs reflexos originados nos pressorreceptores arteriaise nos receptores de estiramento da região cardiopulmonarsão os principais mecanismos de controle efetivo dapressão arterial a curto prazo. O reflexo pressorreceptoré considerado um sistema de controle de alto ganho quemantém a pressão arterial dentro de limites normais emperíodosdesegundosaminutos.Assimcomoodiagnósticoe tratamento da hipertensão arterial focado no nível basalda pressão sanguínea determina grande redução damorbi-mortalidadedapopulação,avariabilidademomentoa momento da pressão arterial por si, cujo controle éfunção do barorreflexo, é também de importantesignificado clínico. Estudos clínicos têm mostrado, porPalavras-chave: Controle pressão arterial; Barorreflexo; Quimiorreflexo.Recebido: 26/9/00 – Aceito: 14/11/00 Rev Bras Hipertens 8: 30-40, 2001Correspondência:Departamento de Fisiologia e BiofísicaAv. Antonio Carlos, 6627 – ICB – UFMG – 31270-901 – Belo Horizonte, MG, BrasilFone: (0XX31) 3499-2951/2934 – FAX: (0XX31) 3499-2924E-mail: mjcs@icb.ufmg.br – haibara@icb.ufmg.brexemplo, que uma reduzida sensibilidade do barorreflexoestá associada com a morte súbita que se segue aoinfarto agudo do miocárdio. Uma série de outros reflexosparticipam na regulação da pressão sanguínea em animaise indivíduos normotensos, como, por exemplo, os re-flexosoriginadosemmetaborreceptoresmusculares,reflexosoriginadosnaáreatrigeminalequimiorreflexo. Alteraçõesno funcionamento desses reflexos na hipertensão não têmsido exploradas de forma sistemática, com exceção aoquimiorreflexo,originadoporreceptoresarteriaisativadospor hipóxia, hipercapnia, acidose e isquemia. No presenteartigo pretendemos discutir as alterações dos reflexoscardiovasculares na hipertensão arterial, enfocando osdistúrbios no funcionamento do barorreflexo e quimior-reflexo.Reflexos cardiovascularese hipertensão arterialMaria José Campagnole-Santos, Andréa Siqueira HaibaraIntroduçãoA regulação da pressão arterial éuma das funções fisiológicas maiscomplexas, que depende de açõesintegradas dos sistemas cardiovas-cular, renal, neural e endócrino. Ahipertensão arterial é uma desordemdonívelmédioondeapressãoarterialé regulada, e, embora tenha enormeimportância clínica porque cronica-mente a pressão elevada acarreta da-nos ao coração, vasos sanguíneos erins,pelomenosnosestágiosiniciaisahipertensão não causa alteraçõesevidentes na função cardiovascular.A maioria das alterações cardio-vasculares provocadas pela hiperten-Campagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001
  2. 2. 31são é desencadeada por mecanismoscompensatórios provocados direta-mentepelapressãoalta,comoahiper-trofiaventricularevascular,ouindire-tamente,devidoaodanovascularcau-sado, ou seja, aterosclerose e nefroes-clerose. A investigação da fisiopato-logia da hipertensão arterial portantosignifica entender os mecanismos decontrole da pressão arterial normal eprocurar as alterações sutis que pre-cedem o aumento da pressão para osníveis de hipertensão. Esses conhe-cimentos são o substrato essencialparaodesenvolvimentodeestratégiasterapêuticas mais eficientes, visandoumcontrolemaishomogêneodapres-são arterial em períodos de 24 horas.A regulação efetiva da pressãoarterial é o resultado da atividade desistemas de retroalimentação queoperam a curto e a longo prazo1,2. Oprincipal mecanismo de controle acurto prazo é desempenhado pelosreflexos que são originados nos pres-sorreceptoresarteriaisenosreceptoresde estiramento da região cardiopul-monar. Assim como o diagnóstico etratamento da hipertensão arterial fo-cados no nível basal da pressão san-guínea determinam grande reduçãoda morbidade e mortalidade da popu-lação, a variabilidade momento a mo-mento da pressão arterial por si, cujocontrole é função do barorreflexo, étambémdeimportantesignificadoclí-nico. A redução da sensibilidade dobarorreflexo, por exemplo, é um fatorde risco independente para a mortesúbitaquesesegueaoinfartoagudodomiocárdio3 e pela morbidade periope-ratória de diabéticos em decorrênciaprincipalmente de disfunção dosistema nervoso autônomo4. Uma sé-rie de outros reflexos participam naregulação da pressão sanguínea emanimaiseindivíduosnormotensos,co-mo,porexemplo,osreflexosoriginadosem metaborreceptores musculares,reflexosoriginadosnaáreatrigeminal,quiiorreflexo, etc. Alterações no fun-cionamento desses reflexos na hiper-tensão não têm sido exploradas deforma sistemática, com exceção aoquimiorreflexo,originadoporrecepto-resarteriaisativadosporhipóxia,hiper-capnia,acidoseeisquemia. Porexem-plo,oaumentodaatividadesimpáticainduzida pela redução de oxigênio eaumento de dióxido de carbono nosangue arterial é maior em indivíduoscom hipertensão borderline do queemindivíduosnormotensos5. Nopre-sente artigo pretendemos discutir asalteraçõesdosreflexoscardiovascula-res na hipertensão arterial, enfocandoos distúrbios no funcionamento dobarorreflexoequimiorreflexo.Barorreflexo ehipertensão arterialO papel dos pressorreceptores napatogênesedahipertensãoarterialtemsido sugerido desde os trabalhosfundamentais de Hering, 1927,Heymans e Bouckaert, 1930, e Koche Mies, 19296, que descreveram umaumento súbito da pressão arterialapós a desnervação de áreas sino-aórticas. Inicialmente se discutia apossibilidade de que a hipertensãoarterialfosseacompanhadapelainter-rupção parcial ou total do funciona-mentodospressorreceptoresarteriais.Entretanto os estudos de Goldblatt etal.7 mostraram que em cães comhipertensão renovascular a funçãobarorreflexa estava normal, apenasdeslocada para um nível mais alto depressão arterial. Evidências diretasde que ocorria adaptação dos pressor-receptores do seio carotídeo foramobtidas por McCubbin et al.8 atravésde estudos de eletroneuronografia emcães com hipertensão renal crônica.Esse estudo mostrou claramente quetantoolimiarcomoafaixaderespostado pressorreceptor estavam desloca-dos para o nível de hipertensão, deforma que o reflexo pressorreceptorestavafuncionandonosentidodeman-ter,emvezdereduzirosníveispressó-ricos. Estudos posteriores de Kriegeret al.9,10 mostraram a evolução tem-poraldaadaptaçãodospressorrecepto-res em ratos submetidos a diferentesmodelosdehipertensãoarterial. Hojeestá bem estabelecido que o barorre-flexo se adapta (resetting) tanto nasformas de hipertensão experimentalcomoclínica. Dentrode5a15minutosde uma alteração mantida de pressãoarterial, pressorreceptores e barorre-flexo desviam seu limiar aproximada-mente 15% a 40% em direção à alte-raçãodepressão.Em48horas,aadapta-çãoérelativamentecompleta,eobarorre-flexo defende ativamente o novo níveldepressão. AlémdodesviodolimiardaPA basal para provocar bradicardia emdireçãoaníveismaiselevados(adapta-ção),ocorreumasignificativaatenuaçãono ganho do reflexo, tanto em animaisquanto em pacientes com hipertensãoprimária ou secundária11.O reflexo pressorreceptor é consi-derado um sistema de controle de altoque mantém a pressão arterial dentrode limites normais em períodos desegundos a minutos. A rapidez dessesistema regulatório é obtida atravésde um sistema de retro-alimentaçãopelosistemanervosoautônomo1. Noshomens, da mesma forma que nosoutros mamíferos, as terminaçõessensoriaisdamaioriadasfibrasbaror-receptoras estão localizadas emsegmentosdaárvorearterial,queapre-sentamasmaisaltaspropriedadeselás-ticas,ouseja,arcoaórtico,seiocarotídeoeartériasubcláviadireita. Osterminaisbarorreceptores não são estimuladospela pressão por si, são mecanor-receptores que respondem às altera-ções de estiramento da parede arterialcausadas pelas alterações de pressãodentro do vaso1,2. Os barorreceptorescardiopulmonarestambémsãomeca-norreceptorese,demodogeral,partici-pam do controle da pressão arterialqualitativamentedeformasemelhanteCampagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001
  3. 3. 32aos barorreceptores arteriais. No en-tanto, por serem menos homogêneose se situarem principalmente dentrode um sistema de baixa pressão, a suaestimulação se faz muito mais porexpansãodevolumesanguíneodoquepor alterações de pressão11.Graças ao desenvolvimento detécnicas anatômicas mais sensíveisutilizandonovostraçadoresquímicose histoquímica foi possível sedeterminarcommaiorprecisãoaloca-lização das terminações nervosas dasfibras aferentes no SNC12. A figura 1apresenta um diagrama esquemati-zando as vias aferentes, principaisáreas de integração bulbar e vias efe-rentes do reflexo pressorreceptor ar-terial2. Deumaformasimplificada,asfibrasdosnervosaórticosecarotídeosquetrafegamatravésdosnervosglos-sofaríngeo e vago convergem para aregião do núcleo do trato solitário(NTS), considerado então a primeiraestação central dos sinais sensoriaisoriginados do sistema periférico. Apartir do NTS, neurônios de segundaou terceira ordem projetam-se paradois grupamentos de neurônios nobulboventrolateral:1)Neurôniosinibi-tórios na área ventrolateral caudal dobulbo (CVLM), que por sua vezprojetam-se para neurônios pré-motoresdosistemanervososimpático(SNS) na área ventrolateral rostral dobulbo(RVLM,neurôniossimpatoexci-tatórios). Finalmente,osneurôniosdaRVLMprojetam-separaosneurôniospré-ganglionares do SNS localizadosnacolunaintermediolateraldamedulaespinhal ("fonte" do fluxo simpáticoparaaperiferia,o.s.,coraçãoevasos);2) O outro grupamento de neurôniosestálocalizadononúcleoambíguo(NA)e núcleo dorsal motor do nervo vago,que contém os corpos celulares dosneurôniospré-ganglionaresdosistemanervoso parassimpático (SNP). Decada uma dessas áreas e núcleosbulbares, neurônios projetam-se paraáreas e núcleos mais rostrais do SNClevando informações cardiovascu-lares.Dessasregiões,demaneirarecí-proca, partem projeções para as re-giões bulbares e até mesmo para osneurôniosdacolunaintermediolateraldamedula,determinandoaintegraçãocentraldocontroledapressãoarterial.Resumindo,oreflexopressorreceptorparticipa da homeostase hemodinâ-mica, principalmente por controlar otônussimpáticoeparassimpáticoparacoração e vasos. Exemplificando, a es-timulação dos pressorreceptores arte-riais produz redução reflexa da ativi-dade simpática e aumento da ativida-de vagal, resultando em dilatação ar-teriolar, venodilatação, bradicardia ereduçãodacontratilidademiocárdica.Logicamente, o funcionamento debarorreflexo é um pouco mais com-plexoemdecorrênciadainteraçãocomoutros mecanismos que podem am-plificarouatenuararespostadoreceptoraumdeterminadoestímulo,discriminarrespostas desencadeadas por barocarotídeoeaórticoou,ainda,promoverumamaiorinteraçãocomoutrosreflexosou outras áreas de influência namodulaçãodosistemacardiovascular.No entanto, o barorreflexo é extrema-menteeficienteemcontrolaravariabi-lidade da pressão arterial, o que podeserclaramenteverificadopelalabilidadeda pressão arterial que se segue àdesnervaçãosino-aórticaexperimental9ou à interrupção no funcionamento dobarorreflexo, uma síndrome bastanterara, mas que acomete pacientessubmetidosacirurgianopescoço,qui-mioterapia,infartonobulbooutumoresno corpo carotídeo13.Métodos mais usadospara testar a sensibilidadedo barorreflexoNapráticaosdoissistemasefetoresdo barorreflexo, o cardíaco e o vas-Campagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001Figura 1 – Representação esquemática das vias aferentes, principais áreas deintegração bulbar e vias eferentes do reflexo pressorreceptor arterial. X = nervovago; IX = nervo glossofaríngeo; nX = núcleo motor dorsal do nervo vago; nA =núcleo ambíguo, nTS = núcleo do trato solitário; RVLM = área ventrolateral rostral dobulbo; CVLM = área ventrolateral caudal do bulbo; CPA = área pressora caudal; IML= células da medula intermediolateral; SNP = sistema nervoso parassimpático; SNS =sistema nervoso simpático. Modificado de Dampney, 19942.RVLMCVLMAPCnAnTSSNPIMLSNS+
  4. 4. 33cular, podem ser avaliados separa-damente. O método mais antigo emais utilizado principalmente naexperimentação animal foi descritoem 1969 por Smyth HS et al.14 econsisteeminjetarendovenosamentedoses crescentes de uma substânciapressora (o agonista α-adrenérgico,fenilefrina é o mais empregado), pro-duzindo aumentos da pressão arterialque estimula os pressorreceptoresarteriaisereflexamenteinduzreduçõesda freqüência cardíaca e da atividadesimpáticadeumnervoperiférico(ner-vos renal, esplâncnico e mesentéricosão os mais avaliados). Geralmente,esse teste é seguido da administraçãode uma substância vasodilatadora (onitroprussiatodesódiotemsidoomaisempregado) que reduz a pressãoarterial e induz à taquicardia reflexa eao aumento da atividade simpáticaperiférica. Recentemente,noentanto,o emprego de nitroprussiato paraestudar o funcionamento do barorre-flexotemsidoquestionado15.Poroutrolado,comoessadrogaproduz,alémdavasodilataçãoarterial,venodilatação,não pode ser afastado que parte dasalterações de freqüência cardíaca eatividade simpática observadas pos-sam estar relacionadas à diminuiçãoda atividade de receptores cardio-pulmonares em decorrência da quedada pressão venosa central ou da pré-carga. De qualquer forma, o uso desubstâncias vasoativas tem sidoextensivamente empregado e tempermitido explorar a atividade dobarorreflexo em uma larga faixa defuncionamento. Baseado nas altera-ções de pressão arterial e nas alte-raçõesreflexasdefreqüênciacardíaca(expressa em batimentos por minutoou intervalo de pulso) ou atividadesimpática periférica, é possível setraçar curvas que fornecem o ganhodo reflexo (inclinação da curva) e deset point. Usualmente, o valor obtidopela razão entre as alterações reflexasde freqüência cardíaca e as alteraçõesdepressãoarterialéchamadodeíndiceda sensibilidade do barorreflexo eexpressaacombinaçãodasalteraçõesde ganho e set point. Uma série demodificações desse método tem sidodescrita6. Basicamente está relacio-nada à forma de ativação ou desati-vação dos pressorreceptores atravésde injeção em bolus ou infusões decurta duração ou à forma de análisedas alterações de pressão arterial efreqüência cardíaca, pelo emprego deregressãolinear,análisedesigmóides,entreoutros. Naclínica,tambémjáfoimuito utilizada a técnica de produçãode pressão negativa através de umcolar aplicado ao pescoço, estimu-lando-se assim os pressorreceptorescarotídeos, causando bradicardiareflexa16.Procedimentos menos invasivostêm sido explorados há mais de dezanos, com o objetivo de poder serempregadomaisindiscriminadamentenaavaliaçãodaatividadebarorreflexanohomem,mastambémparapermitira determinação da atividade baror-reflexaporlongosperíodos,duranteosono ou durante as atividades diáriasnormais,ouseja,avariabilidadeespon-tânea batimento a batimento. Entreesses métodos, a análise espectral dapressãoarterialoufreqüênciacardíacae a detecção de seqüências espontâ-neas acopladas de alterações de PA eFC em registros contínuos de PA(através de cateteres arteriais ouatravés de MAPA)17,19 são as maisestudadas. A técnica de detecção deseqüências acopladas para investigarocontrolebarorreflexoespontâneodafreqüência cardíaca é baseada naidentificação de seqüências debatimentos consecutivos nos quaisaumentos progressivos da pressãosistólicasãoseguidos,comapenasumbatimento de atraso, por aumentosprogressivos do intervalo de pulso ouvice-versa,oudiminuiçõesprogressi-vas de pressão sistólica são seguidaspordiminuiçõesprogressivasdeinter-valodepulso.Ainclinaçãodaretaquecorrelaciona os valores de pressãosistólica e intervalo de pulso de cadaseqüência é considerada como índiceda sensibilidade do reflexo pressor-receptor, da mesma forma que aqueleinduzido pela administração de subs-tânciasvasoativas.Emcondiçõesnor-mais, essas seqüências ocorrem comumafreqüênciarelativamentealta,cer-ca de 80 seq/h foram observadas emindivíduos saudáveis19. Interessante-mente, através dessas análises foiobservado que entre as séries acopla-das existem várias alterações de PAquenãosãoacompanhadasporaltera-ções de FC, sugerindo que o barorre-flexo pode não ser invariavelmenteefetivo.Oaprimoramentodessatécni-ca, acoplado ao desenvolvimento deregistros a longo prazo de pressãoarterial mais confiáveis, certamenteirácontribuirparadeterminaçõesmaisprecisasdasalteraçõesdesensibilidadedobarorreflexonanormoehipertensãoarterial.Controle barorreflexo nahipertensão arterialEstá muito bem estabelecido quetanto animais como pacientes comhipertensão arterial apresentamatenuaçãoimportantedasensibilidadedo reflexo pressorreceptor8,11,16,20. Nahipertensãoprimáriaouexperimentalograudediminuiçãodasensibilidadedo barorreflexo para o controle dafreqüência cardíaca é muito maior doque para o controle da resistênciavascular11. As respostas reflexas defreqüência cardíaca estão atenuadasnão apenas para as alterações breves,mas também para as alterações maislongasdepressãoarterial(produzidasporinfusãodesubstânciasvasoativas).O grau de atenuação do barorreflexo,presente nas diferentes formas dehipertensão(primáriaousecundária),tem correlação importante com aseveridadedahipertensão,noentanto,Campagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001
  5. 5. 34pode ser observada também em pa-cientes com alteração inicial da pres-são arterial (hipertensão limítrofe)16.A técnica de detecção de alteraçõesbarorreflexasespontâneasatravésdosregistroscontínuosdepressãoarterialpor períodos mais longos, 24 horas,permitiu verificar que a sensibilidadedobarorreflexovariadeacordocomoperíodo dia/noite, apresentando-sesistematicamente maior durante anoite em indivíduos normais11. Noentanto,ospacientescomhipertensãoarterial apresentam atenuação dasensibilidade barorreflexa em todasas horas do dia e não apresentamaumento da sensibilidade durante operíododanoite11.Emoutraspalavras,além de os indivíduos hipertensosapresentarem maior variabilidade dapressão arterial, os pressorreceptorestêm uma capacidade menor de tam-ponar essas flutuações do que osindivíduos normais e ainda a sensi-bilidade do barorreflexo não aumentanas mesmas situações que causamaumento nos indivíduos normais.Algumas questões ainda não estãoclaras, como se a alteração da sen-sibilidadedopressorreceptorprecedeou participa no desenvolvimento dahipertensão, ou se o prejuízo no con-trole barorreflexo da FC depende dealteração da atividade vagal ou daatividade simpática cardíaca ou dasduas. Uma vez que o componentevagal parece predominar nas respos-tas reflexas de freqüência cardíaca,este deve certamente ser afetadopela hipertensão.Modulação da atividadebarorreflexaVáriassubstânciaspodemmodulara atividade do barorreflexo, entre elasos peptídeos do sistema renina-angiotensina (SRA) têm sido muitoestudados21. O sistema renina-angiotensina tecidual está envolvidona regulação da estrutura e funçãocardiovascular e, conseqüentemente,no controle a longo prazo da pressãoarterial, contribuindo de forma signi-ficativaparaodesenvolvimentoema-nutençãodaaltaresistênciaperiféricae hiper-reatividade vascular encon-tradaemváriasformasdehipertensãoarterial,taiscomohipertensãoprimária(essencial),hipertensãoexperimentaldeorigemrenovascular,neurogênica,genéticaoupormineralocorticóidesesal.Alémdisso,amenorsensibilidadedoreflexopressorreceptorpromovidopela Ang II contribui de forma signi-ficativaparaafisiopatologiadahiper-tensão e insuficiência cardíaca emanimais de experimentação e no ho-mem22.Emdecorrênciadessesefeitos,osinibidoresdaenzimaconversoradeangiotensinaI(ECA)representamumgrande avanço no tratamento dasdoenças cardiovasculares.A ação inibitória da Ang II sobreo reflexo pressorreceptor tem sidobem descrita em diversos estudosutilizando diferentes modelos dehipertensão arterial em cães, coelhose ratos, tanto após administraçãoperiférica quanto central2,21,23.Hiperatividade do SRA cerebralmostrou, em ratos espontaneamentehipertensos (SHRs), em uma série deestudos, que a administração centralde inibidores da ECA (captopril,enalapril,ramiprilato),deantagonistaspeptidérgicos não-seletivos (sarala-sina) ou antagonistas de receptoresAT1 (losartan) produz diminuição dapressão arterial21,23. Os mecanismospelos quais a hiperatividade do SRAcerebrallevariaaoaumentodapressãoarterial são basicamente os mesmosenvolvidosnoefeitopressorproduzidopela administração central de Ang II,ou seja, estimulação da liberação devasopressina, ativação do sistemanervoso simpático e inibição dobarorreflexo. AAngIIestariaenvolvi-da tanto no deslocamento da faixa defuncionamento do pressorreceptor(alteração de set point) quanto nareduçãodoganhodocontrolebarorre-flexo (Averril/Diz). Interessante-mente, o efeito da Ang II sobre obarorreflexo independe da elevaçãoda pressão arterial causada por essepeptídeo. Vários estudos mostramquemesmoquandoseprevineaquedada pressão arterial após bloqueio daECA, há alteração da sensibilidadedobarorreflexonosentidodosvaloresnormais21. Essa observação leva aumasegundaconclusãomuitoimpor-tante: o efeito atenuador do SRA, ouAng II, sobre o barorreflexo deve serexercido no sistema nervoso central.Os estudos mostrando aumento dasensibilidade do barorreflexo após aadministraçãointracerebroventricularde captopril em ratos SHR já davamsuporte a esta hipótese21,23.De acordo com a visão mais atual,ospeptídeosdoSRAincluiriam,alémda Ang II, a Ang III, a Ang-(1-7), aAng IV e a Ang-(3-7). A Ang-(1-7)tem atraído a atenção mais recente-mente devido à seletividade de suasações, à possibilidade de ser formadapor via independente da Ang II e pelapossibilidadededesempenharumpapelcontrarregulador dos efeitos da AngII, em decorrência principalmente desuasaçõesantagônicas,tantocentraiscomoperiféricas24.Enquantoainfusãocentral de Ang II (e Ang III) atenua ocontrole barorreflexo, a infusão deAng-(1-7),semalterarosníveisbasaisdepressãoarterialefreqüênciacardía-ca,produzfacilitaçãodocontrolerefle-xo da freqüência cardíaca24. Alémdisso, esse efeito é seletivo para au-mentos da pressão arterial (bradicar-dia barorreflexa) e não é observadoapósinfusãointravenosaaguda. Cor-roborandoessasobservações,infusãocentraldoantagonistaseletivodeAng-(1-7), A-779, produz atenuaçãosignificativadobarorreflexoenquantoa infusão do antagonista seletivo dereceptores AT1 de Ang II, losartan,melhoraasensibilidadedobarorrefle-xo24. Esses dados sugerem um papelCampagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001
  6. 6. 35endógenoparaospeptídeosangioten-sinérgicos na modulação do reflexopressorrreceptor. Mais interessante-mente, Britto et al.25, em ratos comhipertensão renovascular do tipo 2-rins-1-clip,eHeringer-Waltheretal.26,em ratos SHR, observaram que amelhora da sensibilidade do baror-reflexoproduzidaportratamentocominibidores da ECA (via oral ouintracerebroventricular) é revertidapor infusão central do antagonistaseletivo de Ang-(1-7), A-779 (Figura2). Esses dados sugerem que a Ang-(1-7) pode contribuir, pelo menos emparte, para os efeitos benéficos dosinibidores da ECA. Centralmente, onúcleo do trato solitário parece serum local para os efeitos modulatóriosdos peptídeos angiotensinérgicos so-breocontrolebarorreflexo27.Estudosfuturos serão necessários para avaliarqual desses peptídeos do SRA atuapredominantemente ao nível do SNCpara modular o barorreflexo nasituaçãodenormotensão. Maisainda,como os peptídeos circulantes ouendógenos interagem centralmentepara determinar a atenuação do con-trole barorreflexo da freqüência car-díaca e atividade simpática na hiper-tensão arterial.Quimiorreceptores econtrole cardiovascularOs quimiorreceptores periféricossãoconstituídosporcélulasaltamenteespecializadas, capazes de detectaralterações da pressão parcial deoxigênio (pO2), pressão parcial dedióxido de carbono (pCO2) e con-centração hidrogeniônica (pH) dosangue28. Encontram-se distribuídosem corpúsculos carotídeos e aórticos,localizados bilateralmente na bifur-caçãodacarótidacomum(quimiorre-ceptores carotídeos) ou em pequenoscorpúsculos espalhados entre o arcoaórticoeaartériapulmonar(quimior-receptores aórticos), sendo irrigadospor sangue arterial através de peque-nos ramos que se originam a partir dacarótida externa e aorta, respectiva-mente.Umaimportantecaracterísticadessas células quimiorreceptorasrefere-se ao fato de estarem intima-mente associadas aos capilares san-guíneos, sendo cerca de 25% dovolume total do corpúsculo carotídeoocupado por capilares e vênulas, ouseja, uma vascularização de 5 a 6vezes maior que a do cérebro29.Heymans e Bouckaert (1930)28foram os primeiros a demonstrar,através de estudos fisiológicos, que aregião da bifurcação carotídeaCampagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001Figura 2 – Alterações reflexas de freqüência cardíaca (expressas em intervalo de pulso) em resposta às alterações de pressãoarterial induzidas por fenilefrina. As linhas representam a reta de melhor ajuste calculadas por regressão linear. O gráfico debarras representa a sensibilidade do barorreflexo calculada pela razão entre as alterações de intervalo de pulso e pressãoarterial média. A- Ratos com hipertensão renal crônica submetidos a tratamento com enalapril têm redução da sensibilidade dobarorreflexo após infusão central com o antagonista seletivo de Ang-(1-7), A-779. B- Ratos SHRs apresentam melhora docontrole barorreflexo após infusão central de ramipril, que é revertida por infusão central de antagonista seletivo de Ang-(1-7), A-779. Modificado de Britto et al.25 e Heringer-Walther et al.26.
  7. 7. 36constitui-sedeumaáreareflexogênicasensível a hipóxia. Em seu estudo,observaram em experimentos decirculação cruzada que a perfusão insitu do seio carotídeo com sangue deum animal doador, submetido à hipo-ventilação,promoviareflexamentenoanimalreceptorrespostadehiperven-tilação, sugerindo que a composiçãoquímica do sangue no nível da bifur-cação carotídea influenciava reflexa-menteaatividadedoscentrosrespira-tórios. Dessa forma, a ativação dosquimiorreceptores periféricos resultaemajustesventilatóriosquesecaracte-rizam por aumento do volume de arcorrente, aumento da freqüência res-piratóriaeaumentodovolumeminutorespiratório, exercendo, portanto, umimportante papel no controle reflexoda ventilação30.Alémdepromoverrespostasventi-latórias, a estimulação dos quimior-receptores periféricos também modi-fica reflexamente os valores de pres-são arterial. Bernthal (1938)31 eWinder et al. (1938)32 demonstraramque a estimulação dos quimior-receptorescarotídeos,comcianetodesódioouisquemialocalizadadocorpús-culo carotídeo em cães, promoveureflexamente taquipnéia, vasocons-triçãoperiféricaehipertensãoarterial.Dessa forma, o papel fisiológico dosquimiorreceptores periféricos estárelacionado à promoção de ajustesventilatórios e cardiovasculares nosentidodeproporcionaramanutençãodacomposiçãoquímicadosangueemníveis ideais, bem como uma pressãode perfusão sanguínea adequada paratodos os tecidos.Temsidosugeridoqueosquimior-receptores periféricos possuem umainfluência tônica sobre o controlecardiovascular, contribuindo dessaforma para a manutenção dos níveisbasais da pressão arterial e de partedaresistênciaperiféricatotal.Estudosde Guazzi et al. (1968)33 demonstra-ram que a hipotensão que ocorredurante o sono dessincronizado emgatos foi de maior magnitude nosanimais submetidos à remoção doscorpúsculoscarotídeosportermocoa-gulação, sugerindo que a hipotensãoque ocorre durante o sono dessin-cronizado seria "tamponada" poração dos quimiorreceptores caro-tídeos. Ratos submetidos a situaçõesagudas de hiperóxia, induzindo àdesativação dos quimiorreceptores,apresentaram uma queda transitóriada pressão arterial34 e da atividadesimpática35. Da mesma forma, ratoscom desnervação carotídea apre-sentaram uma redução significativadaatividadedonervosimpáticorenal,a qual foi atribuída à remoção dosquimiorreceptores carotídeos36.Resultados semelhantes tambémforam observados no estudo deFranchinieKrieger(1992)37,osquaisdemonstraramquearemoçãoseletivada atividade dos quimiorreceptorescarotídeos, através da ligadura daartéria que irriga o corpúsculocarotídeo, promoveu redução depequena magnitude dos níveis basaisde pressão arterial, mas mantidacronicamente. Esses estudos emcon-juntosugeremqueosquimiorrecepto-resperiféricosexercemumainfluênciatônica excitatória na manutenção dapressão arterial.Quimiorreflexo ehipertensão arterialApesar das diferentes evidênciasdemonstrando a importância dosquimiorreceptoresperiféricosnocon-troledacirculação,eaindapordesem-penharem um papel único como sen-sores capazes de iniciar ajustes venti-latóriosecardiovascularesintegrados,o enfoque desse aspecto no estudo dafisiopatogeniadahipertensãotemsidopouco explorado. Nesse sentido, osestudos da hipertensão relacionada àsíndromedaapnéiadosonotêmeviden-ciado que características funcionaisdosquimiorreceptoresmerecemparti-cular atenção na consideração dosmecanismos envolvidos na hiperten-são. Por exemplo, elevação aguda dapressão arterial sistólica e pressãoarterialmédiatemsidobemdocumen-tada em pacientes com apnéia notur-na38.Alémdisso,ahipertensãocrônicaobservadaemindivíduoscomsíndro-me da apnéia do sono pode ser rever-tida pelo tratamento da apnéia39.Fletcher et al. (1992)40 reportaramque ratos expostos cronicamente abreves períodos de hipóxia apresen-tavam elevação da pressão arterial, oque não foi observado em ratossubmetidos à desnervação do nervodo seio carotídeo.Mais recentemente, estudos emvárias espécies animais têm demons-trado que na hipertensão arterialcrônicaosquimiorreceptoresperiféri-cos, especialmente os carotídeos,apresentam alterações morfológicas,bioquímicas e funcionais, as quaispoderiam estar correlacionadas coma gênese da hipertensão arterial41,42.Aumentodaatividadequimiorreflexaem modelos experimentais de hiper-tensão foi inicialmente sugerido nofinal da década de 1970, quando acomposição dos gases sanguíneos deratos espontaneamente hipertensosfoi comparada com a de animais nor-motensos43. Nesse estudo foi obser-vado que animais hipertensos jovensapresentavam aumento da pO2,aumento do pH e redução da pCO2sanguíneas quando comparados aosanimais normotensos. Além disso,outros estudos têm confirmado queratos adultos espontaneamentehipertensosapresentammaiorvolumeminuto respiratório que ratos Wistarnormotensos44,45. A partir dessesestudos,foisugeridoqueasalteraçõesda composição química do sangue deanimais hipertensos seriam resul-tantes de hiperventilação, possivel-menteinduzidaporhiperatividadedosCampagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001
  8. 8. 37quimiorreceptores periféricos nessesanimais.Corroborando com essa hipótese,outros estudos têm descrito umacorrelação positiva entre hipertensãoarterialeatividadedosquimiorrecepto-res periféricos41. Registros da ativi-dade do nervo do seio carotídeo deratos adultos têm demonstrado que asensibilidade dos quimiorreceptoresà hipóxia está aumentada em ratosespontaneamentehipertensosquandocomparada aos animais controlesnormotensos46. Esses mesmos resul-tados foram observados em humanoscom hipertensão essencial47 ouhipertensão limítrofe48, e, de maneirainteressante, não são observados emanimais com hipertensão renal49.As alterações na sensibilidade doquimiorreflexo em ratos espontanea-mentehipertensostêmsidoatribuídasao estreitamento do lúmen da artériaque irriga o corpúsculo carotídeo,possivelmente resultante de arterios-clerose na carótida41. Além desseaspecto, Smith et al. (1984)50 obser-varam alterações nos capilares doscorpúsculos carotídeos dos animaisespontaneamentehipertensos,asquaisconsistiam na proliferação de miofi-broblastos e excessiva secreção desubstâncias mucopolissacarídicas,levandoaumquadrodeestreitamentodo lúmem dos capilares. Essas alte-raçõesmorfológicasdeterminariamemredução do fluxo sanguíneo para ocorpúsculocarotídeo,levandoàisque-mialocaleconseqüentementeresultan-do em aumento tônico da atividadedas células quimiorreceptoras, o quepoderiacontribuirparaafisiopatogeniada hipertensão arterial.Outras alterações morfológicastambém têm sido observadas em ani-mais e indivíduos hipertensos. Ha-beck et al. (1981)51 observaram emratosespontaneamentehipertensosumaumento do tamanho do corpúsculocarotídeo,quandocomparadosaratosnormotensos, decorrente de umprocessodehiperplasiadascélulasdocorpúsculo carotídeo50. Apesar da re-laçãoentreasalteraçõesdocorpúsculocarotídeo e o nível de pressão arterialpermancer ainda controversa, a únicaoutra condição na qual também temsidoobservadoaumentodotamanhoedo crescimento do corpúsculo caro-tídeo é a hipoxemia crônica, situaçãonaqualocorreestimulaçãoprolongadados quimiorreceptores52.A figura 1 mostra um diagramaesquemáticocomalgunsoutrosfatoresquepodemestarrelacionadosàestimu-laçãodoquimiorreceptoresperiféricosconsideradosdentrodocomplexome-canismo da hipertensão. Dentre essesdiferentes fatores, um mecanismonovo pode ser proposto, ou seja, oaumento do suprimento tecidual deoxigêniodevidoàhiperventilaçãoindu-zida pelos quimiorreceptores42. Ahiperóxiatecidualéumfatorvasocons-tritor local, podendo ser responsávelpeloaumentodaresistênciaperiféricatotal e da pressão arterial em animaisde experimentação e humanos53.Alémdisso,arespostavasoconstritoraaooxigênioésignificativamentemaiorem arteríolas de ratos espontanea-mente hipertensos54.Em muitos distúrbios da homeos-tasecirculatóriaexisteumasimultâneaparticipação e interação dos meca-nismos reflexos (baro e quimiorrefle-xo), para que dessa forma possamocorrer os ajustes apropriados para anormalização dos parâmetros cardio-vasculares.Assim,alteraçõesdaativi-dade quimiorreflexa são geralmenteacompanhadas por alterações da ati-vidade barorreflexa55. Registros daatividade eferente simpática têm de-monstrado que durante a estimulaçãodos quimiorreceptores a respostasimpatoinibitóriadosbarorreceptoresestá atenuada ou mesmo suprimida56.Somers et al. (1991)57 sugeriram queessa interação entre o barorreflexo eo quimiorreflexo pode ser explicadapela convergência das aferênciascardiovasculares no SNC, sugerindo,portanto,aexistênciadeumainteraçãoneuronal entre os dois mecanismosreflexos. Posteriormente, estudoseletrofisiológicos de Mifflin (1993)58sugeriramqueessamodulaçãoocorreno estágio inicial do arco reflexo, nonúcleo do trato solitário (NTS).Um dos possíveis mecanismos deinteraçãoentreasaferênciasdosbaro-edosquimiorreceptoresnoNTSpare-ceenvolveraativaçãodeáreashipota-lâmicasdedefesa.Ébemdescritoquea ativação dos quimiorreceptoresperiféricospromove,alémderespostasventilatórias e cardiovasculares, umaimportanterespostacomportamental,queenvolveumaativaçãocoordenadaeintegradadediferentesáreashipota-lâmicas, produzindo um padrão derespostas que dependem de ajustessomáticos e autonômicos, caracteri-zandoadenominadareaçãodedefesa.Além disso, a estimulação das áreashipotalâmicas de defesa promovefacilitaçãodarespostasimpatoexcita-tória evocada pelo quimiorreflexo59.Assim, parece existir uma interaçãomutuamente facilitatória entre essesdois mecanismos (reação de defesa equimiorreflexo). Por outro lado, aestimulação das áreas hipotalâmicasdedefesapromoveinibiçãodocompo-nentesimpatoinibitóriodobarorreflexo,mediada pela ativação de interneu-rônios inibitórios no NTS60. Consi-derandoqueasensibilidadedoquimior-reflexo está aumentada na hiperten-são, é possível sugerir que a modifi-cação da sensibilidade desses meca-nismos neurais possa contribuir naetiologiadessapatologia.Ao contrário dos barorreceptoresarteriais, que facilmente se adaptamfrente às alterações mantidas da pres-são arterial, os quimiorreceptoresperiféricos têm sua atividade faci-litada quando expostos a períodosprolongados de estimulação61. Nesseaspecto, é surpreendente que durantemuitos anos o quimiorreflexo tenhaCampagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001
  9. 9. 38sido considerado irrelevante nosestudos da hipertensão, diferen-tementedosbarorreceptores,osquaistêm sido exaustivamente estudados.Aparentemente, a razão para essepequeno interesse é devido à obser-vação de que os quimiorreceptoresperiféricos não influenciam a pressãoarterial basal ou a atividade simpáticaem indivíduos normotensos. Assim,apesar das diferentes evidências naliteratura sugerindo o envolvimentodos quimiorreceptores periféricos nagênese da hipertensão, estudos adi-cionais são ainda necessários paramelhorcompreensãodoenvolvimentodesses sensores na fisiopatogenia dahipertensão arterial.Figura 3 – Diagrama esquemático mostrando algumas das respostasreflexas à estimulação dos quimiorreceptores periféricos, a curto e alongo prazo, consideradas nos mecanismos da hipertensão primária.Campagnole-Santos MJ, Haibara AS Rev Bras Hipertens vol 8(1): janeiro/março de 2001AbstractCardiovascular reflexes and arterial hypertensionThe reflexes originating in the arterial baroreceptorsand in the stretch receptors in the cardiopulmonary regionare the major mechanisms to effectively control thearterial pressure over a short time frame. The baroreflexis considered a relatively high gain control system thatmaintains the arterial pressure within normal limits.Eventhough the diagnosis and treatment of hypertensionbased on the baseline level of blood pressure results in animportant decrease in the morbidity of the population, thearterial pressure variability per se, which is a role ofbaroreflex, is also of importance in clinical therapy. Theattenuation of the baroreflex sensitivity, for instance, isassociatedtothesuddendeathaftermyocardialinfarction.Several others reflexes participate in the control of bloodpressure, such as, the muscle metaboreceptors, trigeminalreflex and chemoreflex. Changes in these reflexes inhypertensive subjects have not been systematicallyevaluated, with the exception of the chemoreflex, whichis originated in the arterial receptors activated by hipoxia,acidosis and ischemia. In the resent article we haveattempted to discuss the cardiovascular reflexes changesin arterial hypertension, focussing on the baroreflex andchemoreflex.Keywords: Blood pressure control; Baroreflexes; Chemoreflex.Rev Bras Hipertens 8: 30-40, 2001
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