Rastreamento do câncer de colo uterino

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Rastreamento do câncer de colo uterino

  1. 1. 30 novembro/dezembro 2012 Onco&OCÂNCER DE COLO UTERINO É O SEGUNDO TU-MOR MAIS FREQUENTE ENTRE AS MULHERES,SENDO A QUARTA CAUSA DE MORTE POR CÂNCERentre a população feminina no Brasil. Assim comoem todos os carcinomas, a redução da mortalidadeacontece quando há descoberta em estádios preco-ces e também quando há detecção de lesões pré-invasoras. O colo uterino tem o melhor métodocusto/benefício de detecção precoce do câncer: oexame de Papanicolaou.Em 1928, George Papanicolaou identificoucélulas malignas em esfregaços citológicos vagi-nais, mas apenas no final dos anos 1940 esse testepassou a ser aceito e teve a coleta aperfeiçoada. Suautilização tornou-se mundial e, apesar de não ava-liada em estudos prospectivos, a redução nas taxasde mortalidade chegava a 70%, sendo sempre pro-porcional à intensidade do rastreamento.O teste de Papanicolaou (citologia oncótica) éum exame citológico em que, após a coleta do ma-terial no colo uterino, é realizado o esfregaço dascélulas em uma lâmina. Esta recebe então a colo-ração de Papanicolaou e é analisada em um mi-croscópio óptico, atentando-se para alterações cito-lógicas. Um aperfeiçoamento desse método que temsido usado em muitos laboratórios é a citologia embase líquida, que difere do esfregaço clássico por-que, após a coleta com uma escova, esta é trans-ferida para um frasco contendo líquido fixador. Acitologia em base líquida é processada em labo-ratório, resultando num preparado de células emcamada única. A interpretação por esse método émais rápida e resulta em menos exames insatis-fatórios pelo melhor aproveitamento do material,além de permitir que o material remanescente nofrasco possa ser usado para pesquisa e subtipagemde papilomavírus humano, sem necessidade deuma nova coleta. Vale lembrar que a citologialíquida, apesar de mais cara, apresenta a mesmasensibilidade e especificidade do esfregaço cito-lógico convencional, quando este é bem executado.O papilomavírus humano (HPV) é o vírus cau-sador do câncer de colo uterino e é sexualmentetransmitido. Sabe-se que existem inúmeros subtiposconhecidos desse vírus. Porém, também se sabe que90% das infecções pelo HPV são transitórias, desa-parecendo em dois anos. Os principais subtipos vi-rais relacionados ao carcinoma de colo uterino sãoo HPV–16 e o HPV–18, responsáveis por cerca de70% dos casos. As mulheres que apresentam in-fecção persistente por HPV–16 têm risco de 5% emtrês anos de desenvolver neoplasia intraepitelial cer-vical 3 (NIC 3) ou alguma lesão mais grave. Em dezanos o risco passa para 20%. Já para os outros tiposde HPV, o risco é reduzido pela metade. A NIC 1não é uma lesão considerada precursora, já queapresenta alta probabilidade de regressão.Essas evidências levaram ao desenvolvimentode técnicas de detecção de DNA-HPV que oferecema possibilidade da genotipagem viral. São técnicascom maior sensibilidade quando comparadas aoexame citopatológico, mas mostram menor especi-ficidade. Uma estratégia para diminuir a perda naespecificidade seria a triagem citológica para aque-las pacientes com positividade para DNA-HPVoncogênico. Significa que as pacientes realizariamo teste e, se positivo, fariam a citologia oncótica.Outro potencial campo de utilização seria em pa-cientes resistentes à coleta realizada por um profis-sional da saúde ou naquelas com dificuldadesgeográficas para sua realização, já que as própriaspacientes poderiam coletar o material e enviá-lopara análise. Na rotina atual, para uma implemen-tação com custo-efetividade favorável, o teste teriade ser aplicado com intervalo maior do que o esta-belecido hoje para os exames de citologia oncóticae exigiria um excelente controle, tanto das pacientesselecionadas para os exames quanto dos resultados.Infelizmente, isso ainda não é possível em largaescala no Brasil.colo uterinoRastreamento do câncer de colouterino: desafios e recomendaçõesEvandro Sobrozade Mello* Médico patologista,coordenador do Laboratório deAnatomia Patológica doInstituto do Câncer do Estadode São Paulo (Icesp)Contato:esobroza@gmail.comFernando Nalesso Aguiar* Médico patologista do Insti-tuto do Câncer do Estado de SãoPaulo (Icesp)Contato:fnaguiar@yahoo.com.brArquivopessoalp30-32, 34, 35 COLO-V1:Onco& 01/11/12 00:49 Page 30
  2. 2. Onco& novembro/dezembro 2012 31Um rastreamento ótimo deve estar apto a identificar lesões precur-soras para carcinoma invasivo, evitando a detecção e o tratamentodesnecessário de alterações provocadas por infecções transitórias doHPV. Deve também ser realizado de maneira sistemática e universal. Aabordagem sistemática é buscada com a criação de programas e dire-trizes. Apesar do reconhecimento da necessidade de uma abordagemuniversal, o Brasil não dispõe ainda de um sistema de informação debase populacional, o que resulta na disparidade entre um contingentede mulheres super-rastreadas e outras em falta com os controles derastreamento.O programa de controle do câncer de colo uterino no Brasil teveinício oficialmente na década de 1970, apesar de já nos anos 40 algunsprofissionais utilizarem os métodos citológicos e colposcópicos. O pro-grama expandiu-se na década de 1990, sendo atualmente realizadoscerca de 12 milhões de exames citopatológicos anuais no SistemaÚnico de Saúde (SUS). A última revisão foi realizada em 2011 e tevecomo princípios ser baseada em evidências, com objetivo de ser aceita,factível e utilizada pelos profissionais da saúde.Devemos ter em mente que a decisão de quando e como realizar orastreamento leva em conta três importantes aspectos: as vantagens,as desvantagens e o custo. Vale sempre lembrar que o teste é realizadoem pacientes assintomáticas e que um resultado positivo pode gerargrande ansiedade e levar a outros procedimentos.Em relação às diretrizes brasileiras para rastreamento de câncer decolo uterino, cabe considerar:A - PeriodicidadeEstudos mostram que a redução da incidência cumulativa decâncer em pacientes abaixo dos 25 anos submetidas ao rastreamentoé de apenas 1%. Também há evidências de que o rastreamento é menosefetivo nessa idade, além de o tratamento de lesões precursoras docâncer de colo em adolescentes e mulheres jovens estar associado aaumento na morbidade obstétrica e neonatal.Para idades mais avançadas não há evidências objetivas. As re-comendações para a realização do exame citopatológico são:– Intervalo de três anos após dois exames negativos com inter-valo anual.– Início da coleta: mulheres com 25 anos e que já tiveram ativi-dade sexual.– Interromper após os 64 anos quando a mulher tiver dois examesnegativos nos últimos cinco anos.– Mulheres com mais de 64 anos que nunca realizaram o exame devemrealizar dois exames com intervalo de três anos; casos negativos estãodispensados de exames adicionais, exceto em mulheres com históriaprévia de câncer de colo, lesões precursoras ou em outras situaçõesespeciais.– Gestantes: seguir as recomendações de acordo com a faixa etária paraas demais mulheres. Aproveitar a procura do serviço de saúde para opré-natal para iniciar o rastreamento.– Mulheres menopausadas: seguir as recomendações de acordo com afaixa etária para as demais pacientes. Atenção para a necessidade deestrogenização pela atrofia secundária ao hipoestrogenismo.– Mulheres histerectomizadas: pacientes sem história prévia de lesãocervical de alto grau e submetidas à histerectomia por lesões benignaspodem ser excluídas do rastreamento desde que apresentem examesanteriores normais.– Mulheres sem história de atividade sexual: não há indicação de ras-treamento nesse grupo.– Mulheres imunossuprimidas: o rastreamento deve ser realizado apóso início da atividade sexual, com intervalos semestrais no primeiro anoe seguimento anual, se normais, enquanto se mantiver o fator deimunossupressão.B - Nomenclatura utilizada nos resultados de examescitopatológicos no BrasilQuadro 1. Diferentes sistemas de classificação cito-histológica usadosao longo da história do exame citopatológico do colo uterino - adap-tado de “Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colodo Útero” - Ministério da Saúde e INCA, 20111. Resultado normalNos casos dentro dos limites da normalidade, seguir rotina de ras-treamento, lembrando que o diagnóstico é relacionado à amostra sub-metida ao exame.Papanicolaou(1941)OMS(1952)Richart (1967)Bethesda (1988, revisadaem 1991 e 2001) /BrasileiraClasse I – –Classe II – – Alterações benignas– – –Atipias de significado inde-terminado, possivelmentenão neoplásicas (ASC-US)OU não se pode afastarlesão intraepitelial de altograu (ASC-H)Classe IIIDisplasia leve NIC 1Lesão intraepitelialescamosa de baixo grauDisplasia moderada NIC 2 Lesão intraepitelialDisplasia acentuada NIC 3 escamosa de alto grauClasse IV Carcinoma in situ NIC 3Lesão intraepitelialescamosa de alto grauClasse V Carcinoma invasor Carcinoma invasor –p30-32, 34, 35 COLO-V1:Onco& 01/11/12 00:49 Page 31
  3. 3. Alterações celulares benignas devem seguir arotina de rastreamento citológico. Englobam infla-mação sem identificação do agente, metaplasia es-camosa imatura, reparação, atrofia com reparação,radiação.Em pacientes dentro de situações especiais, aconduta deve ser a mesma.2. Atipias de significado indeterminado emcelúlas escamosasCategoria dividida em células escamosas atípicasde significado indeterminado, possivelmente nãoneoplásicas (ASC-US), e células escamosas atípicasnão podendo se excluir lesão de alto grau (ASC-H).Células escamosas atípicas de significadoindeterminado, possivelmente nãoneoplásicas (ASC-US)Prevalência de 1,2% no Brasil no ano de 2009,correspondendo a 46% dos exames alterados. Es-tudos mostram prevalência de cerca de 10% delesão intraepitelial escamosa de alto grau e decâncer de colo em pacientes com diagnóstico deASC-US. A reprodutibilidade do diagnóstico nãoé adequada, sendo de 35% a 45% segundo aSociedade Americana de Citopatologia (AmericanSociety of Cytopathology).Recomenda-se conduta conservadora nessescasos, pesando fatores como idade e diagnósticoscitológicos prévios nessa decisão.A maioria das diretrizes por todo o mundo re-comenda repetição da citologia entre 6 e 12 me-ses, com encaminhamento para a colposcopia emcaso de resultado mantido. A justificativa se ba-seia no fato de o clareamento da infecção peloHPV ocorrer entre 6 e 18 meses. Alguns países re-comendam a utilização do teste de identificaçãodo HPV oncogênico e, em caso positivo, enca-minhamento para a colposcopia. Já comentamosas dificuldades de implementação dessa condutano Brasil. Por isso, a recomendação é de repetiçãocitológica em 6 meses nas pacientes com 30 anosou mais e em 12 meses nas pacientes com menosde 30 anos. Se dois resultados negativos subse-quentes ocorrerem, a paciente volta para o rastrea-mento trienal (Fluxograma 1).Nas situações especiais, apenas as mulheresimunossuprimidas devem ser encaminhadas para acolposcopia já no primeiro diagnóstico. As demaisseguem as recomendações citadas.Células escamosas atípicas não podendose excluir lesão de alto grau (ASC-H)Prevalência de 0,2% entre todos os exames e de7% entre os alterados no Brasil em 2009. Estudosmostram prevalência entre 12,2% e 68% de lesãode alto grau e de 3% de câncer de colo nessas pa-cientes. Na maioria dos países esse resultado leva àrecomendação de colposcopia e há sugestão de queo teste de HPV oncogênico pode ajudar nos casosde colposcopia insatisfatória, sem alterações ou comachados menores.No Brasil também é recomendada a colposcopiae, se essa for normal, deve-se realizar nova citologiaem 6 meses, retornando ao rastreamento normalem caso de duas negativas consecutivas.Nas gestantes e imunossuprimidas as recomen-dações são semelhantes.3. Atipias de significado indeterminado emcélulas glandularesEsta categoria correspondeu a 0,13% entretodos os diagnósticos em 2009 e a 4,6% dos exa-mes alterados. É dividida em “possivelmente nãoneoplásicas” e “não se pode excluir lesão intrae-pitelial de alto grau”. Essas duas subcategorias sãoanálogas às células glandulares atípicas sem outrasespecificações e favorecendo neoplasia, respectiva-mente, segundo nomenclatura da classificação deBethesda.Há maior associação de atipias em células glan-dulares com NIC até os 40 anos e com neoplasiasinvasoras após os 40 anos. Outra possível associaçãoé com patologias endometriais, mesmo benignas.Por enquanto, não há evidências para condutasdiferentes em relação à idade, status de HPV (testeoncogênico) ou mesmo entre as duas subcategoriasdiagnósticas. As recomendações são encaminha-mento para a colposcopia com coleta de materialpara citologia do canal endocervical ou com bióp-sia, se houver alguma alteração na colposcopia.Também é recomendada avaliação endometrial32 novembro/dezembro 2012 Onco&“Mulheres queapresentam infecçãopersistente porHPV–16 têm risco de5% em três anos dedesenvolver neoplasiaintraepitelial cervical3 (NIC 3) ou algumalesão mais grave.Em dez anos o riscopassa para 20%”p30-32, 34, 35 COLO-V1:Onco& 02/11/12 20:23 Page 32
  4. 4. Células escamosas atípicas de significado indeterminado.Possivelmente não neoplásicas (ASCUS-US)Mais de 30 anosde idadeMenos de 30 anosde idadeSegunda citologiaASCUS-US?Repetir citologiaem 6 mesesRepetir citologiaem 12 mesesNovo resultadonormal?COLPOSCOPIANão SimRastreio trienalConduta diante donovo resultadoAlteração colposcópicapresente?Não SimBIÓPSIALesão Intraepitelialou câncer?Conduta específicadiante do resultadoSim NãoNãoRepetir exame em 6/12 mesesde acordo com a idadeDois examesconsecutivos normais?NãoSimSimFluxograma 1. Abordagem de pacientes com diagnóstico de células escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente nãoneoplásicas (ASCUS-US)(ultrassom ou exame anatomopatológico) em pacientes com mais de35 anos. As recomendações são as mesmas para pacientes até 20anos e para imunossuprimidas, sendo excluída a indicação de ava-liação endometrial. Há indicação de biópsia na colposcopia apenasna suspeita de invasão em pacientes gestantes.4. Atipias de origem indefinidaCategoria subdividida em “possivelmente não neoplásica” e “não sepode excluir lesão de alto grau”. Deve ser utilizada apenas quando nãohá uma definição clara da origem das células atípicas. Corresponderama 0,015% do total de exames em 2009 e a 0,5% dos exames alterados.Há poucos trabalhos lidando especificamente com esta categoria.Mostram que uma cuidadosa revisão pode definir melhor a origem celu-lar em muitos casos. Por isso, há uma sugestão para questionamen-to da persistência desse termo nas futuras revisões de nomenclatura.As pacientes devem ser encaminhadas para a colposcopia comcitologia se exame normal e biópsia se alterado, associada a exame deimagem de endométrio e anexos em pacientes com mais de 35 anos.Se a citologia tiver o mesmo diagnóstico prévio, repetir em três meses.Se a biópsia vier normal ou com NIC 1, deve-se realizar nova citologiaem três meses e, após duas negativas, retorno ao rastreamento.Pacientes com até 20 anos e pacientes imunossuprimidas seguemas mesmas recomendações, enquanto gestantes não devem investigarendométrio e região anexial, além de apenas realizar biópsia quandoa colposcopia for sugestiva de lesão invasiva.5. Lesão Intraepitelial de baixo grauPrevalência de 0,8% em todos os exames e de 31% entre os exa-mes citológicos alterados em 2009, sendo o segundo diagnóstico maisfrequente entre os alterados. A reprodutibilidade desse diagnóstico émoderada, estimando-se que haja subestimação de NIC 2 ou 3 em11,8% a 23,3% dos casos. Por todo o mundo, a conduta varia entreencaminhamento imediato para a colposcopia e repetição da citologia,pesando na decisão o risco de subestimação diante da chance de re-gressão. Estudos mostraram 47,4% de chance de regressão após 24meses e 0,2% de progressão para carcinoma invasivo. Esse panorama,associado aos riscos psicológicos e colaterais dos tratamentos, tem fa-vorecido condutas mais conservadoras.34 novembro/dezembro 2012 Onco&p30-32, 34, 35 COLO-V1:Onco& 01/11/12 00:50 Page 34
  5. 5. A recomendação é repetir a citologia em seis meses, sendo que doisresultados negativos consecutivos retornam a paciente ao rastrea-mento, enquanto um novo resultado positivo indica a paciente para acolposcopia. Nesta, deve ser realizada biópsia (se alterada) ou citologiasemestral (se normal), novamente com duas citologias negativasretornando a paciente para o rastreamento. Se em algum momentohouver diagnóstico mais grave, a conduta deve seguir o fluxo e o trata-mento adequados.As pacientes gestantes seguem as mesmas recomendações. Nasmulheres com até 20 anos, deve-se repetir o exame a cada 12 meses erealizar colposcopia apenas se houver persistência por 24 meses. Aspacientes imunossuprimidas devem ser encaminhadas para a colpos-copia já no primeiro diagnóstico. Em pacientes pós-menopausa, deve-se ter atenção à atrofia, pois ela prejudica a qualidade do exame e, senecessário, deve ser tratada antes de uma segunda coleta.Recomendações da Sociedade Americana de Câncer(American Cancer Society – ACS)Nos Estados Unidos, a recomendação de início do rastreamento éaos 21 anos, independentemente da atividade sexual ou de outros fa-tores de risco. Há reconhecimento de que o câncer de colo nessa faixaetária é raro e pode não ser prevenido pelo rastreamento, já que nãodiminuiu nas últimas quatro décadas. A Sociedade Americana tambémreconhece o risco de tratamentos desnecessários e reforça o foco naprevenção em adolescentes, através da vacinação.Entre 21 e 29 anos, os Estados Unidos recomendam examecitológico a cada três anos, mesmo com dois resultados negativos con-secutivos. Não recomendam o teste para HPV oncogênico, nem iso-ladamente nem em conjunto com a citologia, principalmente devidoà alta prevalência do HPV nessa faixa etária, sendo a maioria infecçãotransitória, a fim de evitar danos desnecessários com o tratamento.Dos 30 aos 65 anos, há recomendação de teste citológico trienalou citologia com teste de HPV oncogênico concomitante a cada cincoanos. Neste último caso, abrem-se duas possibilidades se algum dostestes estiver alterado:– teste oncogênico positivo e citologia negativa: deve-se repetir o cotes-te ou realizar a pesquisa imediata de HPV–16 e HPV–18. Se positivona repetição ou pesquisa, encaminhar para a colposcopia ou retornarao rastreamento habitual se negativo.– teste oncogênico negativo e ASC-US na citologia: seguir a rotinado rastreamento.Pela Sociedade Americana, pacientes acima dos 65 anos não devemrealizar mais o rastreamento se tiverem três citologias ou dois testesoncogênicos negativos nos últimos dez anos, desde que não tenhamhistória de lesão intraepitelial de alto grau nos últimos 20 anos. Naspacientes com história de lesão intraepitelial de alto grau ou adeno-carcinoma in situ, o rastreamento deve ser mantido até 20 anos depoisdo diagnóstico.Pacientes histerectomizadas sem história de lesão intraepitelial es-camosa de alto grau não devem ser mantidas no rastreamento, devidoà raridade do carcinoma vaginal.Os americanos não recomendam qualquer alteração na rotina derastreamento em caso de vacinação prévia, já que 30% dos carcinomascervicais não são causados pelos HPV–16 ou 18, que são os subtiposcobertos pela vacinação.No tópico recomendações futuras são abordadas algumas questõesimportantes. A Sociedade Americana estabelece como prioridade en-contrar maneiras de aumentar o rastreamento na população que nãorealiza o rastreamento ou que o realiza de maneira inadequada. Tam-bém reconhece a necessidade de estudos para melhor orientar pa-cientes com teste oncogênico para HPV positivo e citologia negativa,avaliando a possibilidade de um intervalo maior no caso de utilizaçãoexclusiva do teste oncogênico para HPV.As recomendações apontam a necessidade de estudos prospec-tivos, pois, como a incidência de novas infecções pelo HPV diminuirapidamente com o aumento da idade, suspeita-se da possibilidadede interromper o rastreamento em pacientes com menos de 65 anosque tenham teste oncogênico para HPV negativo. Qualquer mudançafutura no intervalo entre os testes de rastreamento envolverá umanecessária mudança de pensamento tanto nas pacientes como nosmédicos que as acompanham.ConclusãoPor fim, sabe-se que o câncer de colo uterino está relacionado àsdisparidades socioeconômicas, geográficas e sociais. Deve-se ter cons-ciência de que novas tecnologias não terão impacto se não atingiremessa população.Onco& novembro/dezembro 2012 35Leitura recomendada1. Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero. Min-istério da Saúde e Instituto Nacional de Câncer (INCA), 2011.2. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J,Garcia FA, Moriarty AT, Waxman AG, Wilbur DC, Wentzensen N, Downs LSJr, Spitzer M, Moscicki AB, Franco EL, Stoler MH, Schiffman M, Castle PE,Myers ER; American Cancer Society; American Society for Colposcopy andCervical Pathology; American Society for Clinical Pathology. American CancerSociety, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and Ameri-can Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention andearly detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012 Apr;137(4):516-42.p30-32, 34, 35 COLO-V1:Onco& 01/11/12 00:50 Page 35

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