Diarreia congenita

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Diarreia congenita

  1. 1. Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Gastroenterologia Pediátrica
  2. 2. • Diarréias congênitas são enteropatias crônicas  raras,  caracterizadas  por  etiologia  heterogênea,  as  quais  na  maioria  dos  casos  estão  relacionadas  a  um  defeito  genético,  identificado  ou  não,  geralmente  herdado  de  maneira autossômica recessiva. • Desafio na prática clínica. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  3. 3. • Primeiras semanas de vida: diarréia grave com  desidratação e acidose metabólica. • Casos leves: complicações na idade adulta.  • Número de doenças têm aumentado. • Incidência exata é incerta.   • Defeitos na estrutura e  função das  células absortivas,  endócrinas ou inflamatórias,  determinados por mutações nos genes  de  diferentes segmentos do TGI.  Neonatal enteropathies: defining the causes of protracted diarrhea of infancy. JPGN 2004
  4. 4. • 4 grupos: – Absorção e transporte de nutrientes e eletrólitos. – Polarização e diferenciação dos enterócitos. – Diferenciação da célula enteroendócrina. – Modulação da resposta imune intestinal.  • Novos genes vêm sendo identificados.  Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  5. 5. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  6. 6. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  7. 7. • Deficiência congênita de lactase – Doença  rara,  autossômica  recessiva  relatada  em  poucos pacientes.  – Diarréia  com  introdução  de  leite  humano  ou  fórmula contendo lactose (gal+gli).  – Pode  ser  fatal  se  não  diagnosticada  precocemente.  – BID  mostra  pouca  concentração  ou  ausência  de  lactase.  – Tratamento: retirada da lactose.  Lactose Intolerance in Infants, Children, and Adolescents, Pediatrics 2006 Molecular Differentiation of Congenital Lactase Deficiency from Adult‐Type Hypolactasia, Nutrition Reviews, 2007
  8. 8. • Deficiência congênita de sacarase‐isomaltase – Está presente na borda em escova e é responsável pela hidrólise da sacarose (gli+fru)  e  outros CH  como isomaltose. – Início com a introdução de sacarose. – Diagnóstico: dosagem enzimática na BID.  – Tratamento:  retirada da sacarose e  terapia enzimática (Sucraid). Congenital and Putatively Acquired Forms of Sucrase‐isomaltase Deficiency in Infancy: Effects of Sacrosidase Therapy, JPGN  2009
  9. 9. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  10. 10. • Má absorção de glicose‐galactose – Transportadores de  glicose:  difusão falicitada (GLUs) e cotransportadores Na+/Gli (SGLTs).  – Liberam glicose do fígado, absorção de glicose no  intestino e reabsorção pelo túbulo renal.  – Vários tipos de  SGLTs,  sendo o  principal  do  intestino o SGLT1. The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz J Med Biol Res, 2010 GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases,  European Journal of Endocrinology, 2004
  11. 11. The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz J Med Biol Res, 2010
  12. 12. • Má‐absorção de glicose‐galactose – Quadro clínico:  diarréia osmótica por má‐ absorção de glicose, galactose e sódio.  – Diagnóstico: H2 com glicose e galactose. – Tratamento: substituição de glicose e galactose da dieta. Frutose é uma opção.  The Na+/glucose cotransporters: from genes to therapy, Braz J Med Biol Res, 2010 GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases,  European Journal of Endocrinology, 2004
  13. 13. • Má‐absorção de glicose‐galactose – Relato de caso: Má‐absorção congênita de glicose  e galactose em dois irmãos. – Autor(es):  Kawakami,  E;  Silvestrini,  W.  S;  Machado, N. L; Wehba, J; Fagundes Neto, Ulysses – Publicado  em  1982,  Arquivos  de  Gastroenterologia.
  14. 14. • Má‐absorção de frutose – Presente na dieta de  várias formas:  mono  ou dissacarídeo e em formas polimerizadas. – Metade da população não consegue absorver completamente 25g de frutose. – Principal transportador: GLUT 5. – Diagnóstico: teste de H2. – Sintomatologia similar as outras má‐absorções de  CH. – Tratamento: retirada da frutose.  Review article: fructose malabsorption and the bigger picture. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Fructose malabsorption: true condition or a variance from normality. J Clin Gastroen. 2011
  15. 15. Congenital zinc deficiency from mutations of the SLC39A4 gene as the genetic background of acrodermatitis enteropathica.  J Korean Med Sci. 2010
  16. 16. • Acrodermatite enteropática – Tríade: dermatite periorificial e acral, eczemática,  erosiva,  alopécia e  diarréia.  Associados a  baixos níveis séricos de zinco.  – Defeito no  gene  codificador da proteína ZIP4,  responsável pelo transporte de  zinco no  enterócito.  – Tratamento: reposição oral de zinco.  An Update on Mutations of the SLC39A4 Gene in Acrodermatitis Enteropathica, Human Mutation, 2009
  17. 17. • Cloridorréia congênita – Modelo  típico.  Primeira  descrição  em  1945  por  Darrow e Gamble. – Mutação no gene codificador da proteína carreadora  ligada ao soluto família 26 membro A3 (SLC26A3). – Age  fazendo  a  troca  de  ânions  Cl‐ e  HCO3 ‐ entre  plasma e membrana. – Quadro clínico: polidrâmnio, prematuridade, diarréia  aquosa  com  alta  concentração  de  Cl‐,  distensão  abdominal,  causando  desidratação  e  alcalose  metabólica hipoclorêmica. Pathogenetics of the Human SLC26 Transporters, current medicinal chemistry, 2005
  18. 18. • Cloridorréia congênita – Pode ser fatal se não tratada. – Prognóstico a longo prazo pode ser favorável. – Complicações:  doença  renal,  hiperuricemia,  hérnias inguinais, espermatocele, subfertilidade. – Atraso no DNPM.  – Genótipo não se correlaciona com fenótipo.  Pathogenetics of the Human SLC26 Transporters, current medicinal chemistry, 2005
  19. 19. • Cloridorréia congênita – Tratamento: – Administração de KCl, NaCl e água. – Terapia com butirato (butyrate: Sal de ácido graxo  de cadeia curta) pode ter efeitos benéficos. SLC26A3 Mutations in Congenital Chloride Diarrhea. Human Mutation 2002 Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  20. 20. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  21. 21. • Diarréia congênita perdedora de sódio – Doença rara: início perinatal com diarréia grave e  concentração aumentada de  sódio,  levando a  hiponatremia e  acidose metabólica,  com  alta mortalidade. – Sindrômica:  atresia anal,  atresia de  coanas,  hipertelorismo e erosões de córnea.  – Genética ainda desconhecida.  – Foi relacionada a  defeitos na troca H+/Na+ da borda em escova. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 Mutations in SPINT2 Cause a Syndromic Form of Congenital Sodium Diarrhea, Am J Hum Gen, 2009
  22. 22. • Diarréia congênita perdedora de sódio – Tratamento: nutrição parenteral prolongada.  – Reposição com citrato de sódio.  Mutations in SPINT2 Cause a Syndromic Form of Congenital Sodium Diarrhea, Am J Hum Gen, 2009
  23. 23. Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and Pathophysiology, JPGN 2001
  24. 24. • Diarréia congênita por sais biliares – Reabsorção dos sais biliares: íleo terminal, por co‐ transporte com o sódio. – Defeito nesta proteína leva a  uma maior concentração de sais biliares no colon: • Aumento na secreção de água e sódio; • Aumento da motilidade; • Estimula defecação; • Aumento na produção de muco; • Aumento da permeabilidade da mucosa.  Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and Pathophysiology, JPGN 2001 Recent advances in the understanding of bile acid malabsorption, British Medical Bulletin, 2009
  25. 25. • Diarréia congênita por sais biliares – Tratamento: ligadores de sais biliares.  – Colestiramina:  liga‐se  aos sais  biliares,  formando moléculas complexas, não absorvíveis. – Colesevelam: afinidade mais específica.  Intestinal Bile Acid Transport: Biology, Physiology, and Pathophysiology, JPGN 2001 Recent advances in the understanding of bile acid malabsorption, British Medical Bulletin, 2009
  26. 26. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  27. 27. • Deficiência de enteroquinase – É uma protease  da borda em escova do  duodeno e  jejuno.  – É secretada inativa (proenteroquinase), sendo ativada pela tripsina ou duodenase.  – Quando ativa, converte tripsinogênio em tripsina, que por sua vez ativa o quimiotripsinogênio, proelastase,  procarboxipeptidase e prolipase. – A deficiência de enteroquinase leva a diarréia, atraso no desenvolvimento, hipoproteinemia e edema. Mutations in the Proenteropeptidase Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002 Enteropeptidase, a type II transmembrane serine protease. Frontiers is Bioscience, 2009
  28. 28. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management.. JPGN, 2010
  29. 29. • Diarréias  relacionadas  aos  defeitos  nos  quilomícrons (hipocolesterolemia familiar) – Quilomícrons:  principais carreadores de  lipídeos.  Contêm uma única molécula de apolipoproteína. – Desnutrição, atraso no DNPM, baixo peso, deficiência de vitamina E. – Diagnóstico:  dosagem baixa de  colesterol com  TG  normais,  endoscopia com  depósito de  gordura nos enterócitos.  – Tratamento: dieta com baixo teor de gordura, oferta calórica adequada,  com  ácidos graxos essencias,  reposição de vitaminas lipossolúveis Mutations in the Proenteropeptidase Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase Deficiency, Am. J. Hum. Genet.  2002 Enteropeptidase, a type II transmembrane serine protease. Frontiers is Bioscience, 2009
  30. 30. Mutations in the Proenteropeptidase Gene Are the Molecular Cause of Congenital Enteropeptidase Deficiency, Am. J. Hum. Genet. 2002 Enteropeptidase, a type II transmembrane serine protease. Frontiers is Bioscience, 2009
  31. 31. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  32. 32. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  33. 33. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004 • Doença de inclusão das microvilosidades – Diarréia secretória intratável iniciada logo após o  nascimento  (causa  mais  comum  excluindo  infecção). – Patologia:  microvilosidades curtas,  atrofia  vilositária,  aumento  das  glândulas  secretórias  dentro dos enterócitos.  – Defeito na membrana apical dos enterócitos.  – 2 proteínas (Rab8 e MY05B) são responsáveis pelo  transporte intracelular para o nível apical.
  34. 34. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  35. 35. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  36. 36. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004 • Doença de inclusão de microvilos – Diagnóstico: BID. – Tratamento:  nutrição  parenteral  até transplante  de intestino. 
  37. 37. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004 • Enteropatia congênita formadora de tufos – Autossômica recessiva rara. – Primeiros meses de vida: diarréia crônica. – Defeito  na  codificação  da  molécula  de  adesão  celular epitelial (epCAM), responsável pela adesão  de células. – Patologia:  atrofia  vilositária,  hiperplasia  críptica,  pouco ou nenhum infiltrado, ausência de LIE. – Característica:  presença  de  tufos  de  enterócitos no epitélio com aspecto de “gota de lágrima”
  38. 38. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  39. 39. Identification of EpCAM as the Gene for Congenital Tufting Enteropathy, Gastroenterology 2008
  40. 40. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004 Tufting Enteropathy with EpCAM Mutations in Two Siblings, Gut and Liver, 2010 • Enteropatia congênita formadora de tufos – Diagnóstico: BID. – Tratamento:  nutrição  parenteral  até transplante  de intestino. 
  41. 41. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  42. 42. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  43. 43. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 • Anendocrinose entérica – 1ª descrição em 2006 por Wang et al. – Diarréia malabsortiva grave, com ausência de células  enteroendócrinas. – Causa:  falta  de  ação  da  Neurog‐3:  importante  proteína na diferenciação de células tronco em células  epiteliais, células mucosas, células enteroendócrinas,   e células de Paneth. – Poucos  casos  para  diferenciar  quadro  clínico,  mas  a  diarréia  parece  ser  osmótica.  Associação  com  hiperglicemia. – Tratamento: NP até transplante de intestino.
  44. 44. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  45. 45. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  46. 46. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004 • Síndrome  da  desregulação imune,  poliendocrinopatia,  enteropatia ligada  ao  X  (IPEX) – Diarréia  secretora,  associada  a  dermatite,  diabetes  mellitus,  tireoidite,  e  alterações  hematológicas. – Fatal  se  não  tratada  com  imunossupressores  ou  transplante de medula óssea.  – Início aos 3 meses de idade. Diarréia inflamatória  associada  a  sangue  e  muco,  com  perda  de  proteína e hipoalbuminemia.
  47. 47. • IPEX – defeito  no  FOXP3,  gene  que  codifica  a  proteína  scarfina,  proteína  expressa  nas  células  T  CD4+/CD25+, que regula sua ativação. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  48. 48. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010
  49. 49. • IPEX – Tratamento:  imunossupressores  (corticóides,  ciclosporina,  MMF,  tacrolimus,  infliximab,  ciclofosfamida...) – Transplante de medula óssea. Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  50. 50. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  51. 51. • Enteropatia auto‐imune – Etiologia:  autoantígeno expresso  no  enterócito codificado pelo gene MMC2. – Diarréia de início no primeiro ano de vida.  – Atrofia  vilositária inflamatória  com  infiltrado  de  células T na lâmina própria. – Manifestações extraintestinais de autoimunidade – História familiar rara. – Doença celíaca x enteropatia auto‐imune. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  52. 52. Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  53. 53. • Enteropatia auto‐imune – Tratamento:  imunossupressores  (corticóides,  ciclosporina,  MMF,  tacrolimus,  infliximab,  ciclofosfamida...). Congenital diarrheal disorders: improved understanding of gene defects is leading to advances in intestinal physiology and clinical management..  JPGN, 2010 Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy, JPGN 2004
  54. 54. • Enteropatia auto‐imune x IPEX – Atualmente consideradas mesma doença. – Pacientes  com  enteropatia auto‐imune  submetidos  a  estudos  genéticos  apresentam  defeito no FOXP3. From autoimmune enteropathy to the IPEX (immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X‐linked) syndrome, Allergol Immunopathol (Madr). 2009
  55. 55. • Lembrar sempre em diarréias intratáveis nos RN  e lactentes jovens.  • Conduta  geral:  HIDRATAÇÃO,  correção  de  distúrbios,  dieta  enteral mais  bem  tolerada,  nutrição parenteral.  • Auxiliam no diagnóstico: Cosanguinidade, história  familiar,  relação  com  introdução  de  alimentos,  patologias associadas, análise das fezes. Cabeça do apresentador, GPED, 2011

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