O documento discute a hepatite C, incluindo sua história natural, prevalência, diagnóstico e tratamento. Aborda novos medicamentos antivirais em desenvolvimento que podem revolucionar o tratamento da hepatite C.

1. Hepatite C – Uma Epidemia Silenciosa –Hepatite C – Uma Epidemia Silenciosa –
Do Diagnóstico ao TratamentoDo Diagnóstico ao Tratamento
Dr. Carlos Eduardo Brandão-MelloDr. Carlos Eduardo Brandão-Mello
Professor Associado – Doutor e Livre Docente em MedicinaProfessor Associado – Doutor e Livre Docente em Medicina
Professor Regente da Disciplina de Clínica Médica - GastroenterologiaProfessor Regente da Disciplina de Clínica Médica - Gastroenterologia
Escola de Medicina e Cirurgia do Rio de JaneiroEscola de Medicina e Cirurgia do Rio de Janeiro
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO).Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO).
Professor Adjunto da Faculdade de MedicinaProfessor Adjunto da Faculdade de Medicina
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Academia Nacional de MedicinaAcademia Nacional de Medicina
26 de Setembro de 2013 - Rio de Janeiro26 de Setembro de 2013 - Rio de Janeiro
UFRJ

2. 2
• 1975 reconhecimento da hepatite nãoA - nãoB
Feinstone et al.
• 1989 sequência genética do HCV clonada
Houghton et al.
• 1991/1992 elaborados os primeiros testes
HCV - Identificação

3. 3
• cerca de 3 milhões de brasileiros infectados
• 1/3 das causas de cirrose
• 1/4 das causas de CHC
• 1ª indicação de transplante hepático
• taxa anual de mortalidade:
• 15-30% em cirrose descompensada;
• 80-90% em CHC
Hepatite C – uma epidemia silenciosaHepatite C – uma epidemia silenciosa

4. 4
Hepatite CHepatite C
Endêmica em quase todo o mundo
Prevalência média de 3 % = 170
milhões de pessoas contaminadas
Dados obtidos, em muitos países, a partir de estudos
com doadores de sangue
EUA – 1990: 0,6% (doadores); 1,8% (pop. geral)

5. 5
Estimativas das prevalências (%) de Hepatite C (Anti-HCV) para o
conjunto das capitais de cada região e Distrito Federal
(faixa etária de 10 a 69 anos)
Baixa endemicidade (<2,5%)
Região Prevalência (IC(95%))
Norte 2,10% (1,409 – 2.796)
Nordeste 0,68% (0,399 – 0,960)
Centro-Oeste 1,32% (0,951 – 1,700)
Distrito Federal 0,85% (0,458 – 1,252)
Sudeste 1,27% (0,910 – 1,635)
Sul 1,19% (0,765 – 1,614)
Brasil * 1,38% (1,119 – 1,636)
Beltrão et al., 2013
* 2.760.000 indivíduos

6. 6
20%20%
CURAMCURAM
80%80%
CRONIFICAMCRONIFICAM
História Natural da Hepatite CHistória Natural da Hepatite C
HepatiteHepatite
agudaaguda
DoençaDoença
progressivaprogressiva
(cirrose(cirrose CHC)CHC)
Doença nãoDoença não
progressivaprogressiva
(sem fibrose)(sem fibrose)

7. 7

8. 8
Aumento estimado até 2013 (%)
61%
68%
279%
223%
528%
0 100 200 300 400 500 600
Cirrose
Hepatocarcinoma
Descompensação
Mortalidade
relacionada ao HCV
Necessidade de
TXH
Adaptado de Davis et al. Hepatology. 1998.
Estimativa de “Impacto” Futuro
da Hepatite C até 2013

9. 9
DiagnósticoDiagnóstico
1. Testes sorológicos (triagem)
• Detectam anticorpos elaborados pelos pacientes contra algumas
proteínas virais:
- Anti-HCV (ELISA)
- RIBA
2. Testes moleculares (confirmação)
• Detectam partículas virais no soro dos pacientes contaminados:
- HCV RNA qualitativo (PCR)
- HCV RNA quantitativo (PCR e bDNA)
- Genótipo (PCR)

10. 10
Avaliação Inicial do Grau de Fibrose Hepática
OU
Fontaine H et al. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:504-9

11. 11
FibroScan avalia dureza
Fibroscan

12. 12
Fibroscan
2.5 cm
4 cm
1 cm ∅
Explored volume
LB : 1/50,000 of the liver
FibroScan : 1/500 of the liver
The probe induces an elastic wave
through the liver
The velocity of the wave is evaluated in a region located
from 2.5 to 6.5 cm below the skin surface

13. 13
Tratamento Atual:Tratamento Atual:
Interferon Peguilado e RibavirinaInterferon Peguilado e Ribavirina

14. 14
Evolução da Terapia do HCV
PacientescomRVS,%
100
80
60
40
20
0
24 48 78
PEG-IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV
Semanas
IFN Monoterapia
Todos Genótipos
Gt 1
Gt 2/3
6-19 11-19
10-22
18-39
35-43
61-79
33-36
76-82
42-46
Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-32; McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-92; Reichard O et al.
Lancet. 1998;351:83-7; Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.; Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.
Manns et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2007

15. 15
• Genótipo 1
• Carga Viral Basal Alta
• Biópsia Hepática: Fibrose
Avançada e Cirrose
• Esteatose
• Resistência Insulínica
 Idade : >40Idade : >40
 Raç a: NegraRaç a: Negra
 Sexo: MasculinoSexo: Masculino
 Peso corporal elevadoPeso corporal elevado
 Adesão: Dose incompletaAdesão: Dose incompleta
 Genética: SNPsGenética: SNPs
 IL28bIL28b
Características Basais que influenciam na RVSCaracterísticas Basais que influenciam na RVS
Características RelacionadasCaracterísticas Relacionadas
à Doença – Baixa RVSà Doença – Baixa RVS
Características RelacionadasCaracterísticas Relacionadas
ao Paciente – Baixa RVSao Paciente – Baixa RVS

16. Grau de Fibrose e RVS
McHutchison JG, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:57;
Heathcote EJ, et al. N Engl J Med.; 2000;343:1673; Manns MP, et al. Lancet. 2001
0
10
20
30
40
50
60
Estágio 0-2
Estágio 3-4
SVR(%)
IFN a-2b
24 Weeks
5 5
IFN a-2b
48 Weeks
18
12
PEG IFN
a-2a
48 Weeks
30
IFN a-2b/
RBV
48 Weeks
43
36
IFN a-2b/
RBV
24 Weeks
36
23
58
55
PEG IFN
RBV
48 Weeks
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA
ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

17. Esteatose e RVS
Gen 2
F0-1
RVS%
98%
59%
F 2,3,4
59%
carga
viral
57%
51%
39%
Gen
1,4.5.6
Gen
1,4,5,6
 carga
viral
Gen
1,4,5,6
 carga
viral
F2,3,4Poynard et al. Hepatology 2003.
Sem esteatoseSem esteatose
89%
41% 40%
35%
24%
21%
EsteatoseEsteatose
FATORES PREDITIVOS DE RESPOSTA
ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

18. 0
20
40
60
80
100
HOMA <2 HOMA 2 - 4 HOMA >4
61%
40%
20%
Romero-Gómez, Gastroenterology 2005
Resistência à insulina vs resposta sustentada
(26/43) (18/45) (5/25)
%RVS

19. 19

20. 20
DL Ge et al. Nature 461, 399-401 (2009) doi:10.1038/nature08309
Taxa de RVS por genótipo da rs12979860.

21. 21
RVR e RVP são preditoras de RVS emRVR e RVP são preditoras de RVS em
pacientes com HCV-1pacientes com HCV-1
RVR
16%
(90/569)
RVPc
42%
(240/569)
RVPp
22%
(128/569)
Sem RVP
20%
(111/569)
RVS: 87%
(78/90)
RVS: 5%
(5/111)
RVS: 27%
(34/128)
RVS: 68%
(162/240)
Peg-IFN α-2a (40KD) 180 µg/sem + ribavirina 1000/1200 mg/dia for 48 semanas
n=569
Lee SS & Ferenci P. AVT 2008; 13 (Suppl 1): 9

22. 22
Taxas de RVR em pacientesTaxas de RVR em pacientes
genótipos 2 e 3genótipos 2 e 3
PEG-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV 800 mg/d por 24 semanas: ACCELERATE
RVS: 90%
(370/410)
RVR, CV ↑**: 42%
Sem RVR:
34%
RVR, CV ↓*:
24%
RVS: 49%
(105/215) RVS: 94%
(141/150)
RVS: 88%
(229/260)
*CV baixa: ≤800.000 IU/mL
**CV alta: >800.000 IU/mL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340

23. 23
Futuro I: Interferons
em Desenvolvimento

24. 2424
Interferons em Desenvolvimento
• Albinterferon (HGS, Novartis) Fase 3
– Meia vida mais longa
• BLX883/Locteron (Biolex, Octoplus) Fase 2
– Novo sistema de liberação
• Omega IFN (Biomedicines) Fase 2
– Bomba de Infusão Implantavel
• Belerofon (Nautilus Biotech) Fase 1
– Administração Oral e administração subcutanea
• IFN-ALPHA-2BXL, BIP 48, Peg-IFN λ…

25. 25
Omega IFN +Omega IFN + DUROSDUROS®®
DeviceDevice
Semipermeable
Membrane
Drug Product
Osmotic
Engine
Piston
Drug
Reservoir
Actual Size: 4 mm x 45 mm
• Implantable osmotic mini-pump
• Steady-state delivery of biologics for up
to 12 months
• Quarterly dosing (4 implants/year)
• Insertion/removal in a 10- to 15-minute
in-office procedure
Intarcia Therapeutics, Inc., Hayward, California, US.

26. 264
Futuro II:Futuro II: Novas Drogas anti-HCV-Novas Drogas anti-HCV- DAADAA

27. 27
DAA / HTA em desenvolvimento clinico
Direct antiviral agents and host targeted antivirals
C E1 E2 p7 2 3 5B5A4B3
capsid
envelope
metallo-/
cysteine-protease
NTPase/
helicase
NS3-protease
cofactor
RNA-dependent
RNA-polymerase
serine-
protease
4A
NS3/4A-protease-
inhibitors
polymerase-
inhibitors
NS5A
inhibitors
Hepatitis C Virus Structural and
Non-structural Proteins
membrane
anchor
regulation of
replication
Cyclophilin inhibitors

28. 28
Ciclo Biológico do HCV e Alvos dosCiclo Biológico do HCV e Alvos dos
Novos Agentes DAANovos Agentes DAA
Adaptado de Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Ligação ao Receptor
e endocitose
Fusão e
Desencapsulação
Transporte
e Liberação
(+) RNA
Tradução e
processamento
da poliproteina RNA replication
Produção
Viral
Membranous
web
ER lumen
LD
LD
Lumen ER
LD
NS3/4 protease
inibidores inibidores
NS5B polimerase
Nucleosideos/nucleotideos
Não-nucleosideos
*Papel no Ciclo Biológico HCV pouco definido
NS5A* inibidores

29. 29
29
Ação da protease
NS3/4A
Protease NS4B
NS5A
NS5B
NS2
P7
E2
E1
C
Quebra
Kwong A, et al. Beyond interferon and ribavirin: Antiviral therapies for hepatitis C virus.
Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies. 2006;3:211-220.

30. 30
Taxas de RVS Com BOC e TPV em
Pacientes Gen.1 Naive e Experimentados
0
20
40
60
80
100
RVS(%)
Naive Experimentados
38-44[1-2]
17-21[3-4]
Standard of Care (SOC)
0
20
40
60
80
100
SVR(%)
63-75[1-2]
59-66[3-4]
SOC + Inibidores Protease
1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3.
Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR, et al. APASL 2011. Abstract 1529.
Naive Experimentados

31. 31
Terapia Tripla : Taxas Elevadas de RVS (Naïve)
ADVANCE
RGT, TVR 12 vs. 8 sem.
SPRINT-2
Lead-in(LI), RGT vs. não-RGT
Jacobson et al. NEJM 2011
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Respostavirol[ógicasustentada
Resposta
guiada
TVR 12 sem
+ PEG2a
+ Riba
75%
69%
44%
PEG2a
+ Riba
(48sem.)
Resposta
guiada
TVR 8 sem
+ PEG2a
+ Riba
Poordad et al. NEJM 2011
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Resposta
guiada
LI BOC
+ PEG2b
+ Riba
63%
66%
38%
PEG2b
+ Riba
(48sem.)
LI BOC
+ PEG2b
+ Riba
(48 sem.)
TVR TVR SOC BOC BOC SOC

32. 32
Terapia Tripla : Taxas Elevadas de RVS
(Previamente Tratados)
REALIZE
(+/- Lead-in) TVR 12 sem. + PEG2a + Riba
48 semanas
RESPOND-2/PROVIDE*
Lead-in (+/-RGT) BOC + PEG2b + Riba
36 / 48 semanas
0
20
40
60
80
100
Respostavirológicasustentada
15%
24%
REL
57%
31%
86%
TVR SOC
5%
P-Não R NULL
Relapser (REL): negativo ao final do tratamento mas recidiva após
Parcial Não-Respondedor (P-NR): ≥2log sem.12 mas HCV RNA positivo sem. 24
Null-Responder (NULL): <2log sem. 12
TVR SOC TVR SOC
0
20
40
60
80
100
7%
29%
REL
BOC SOC
P-NR NULL
BOC SOC
75%
52%
Bacon et al., NEJM 2011
*PROVIDE study, Vierling et al., AASLD 2011Zeuzem et al., NEJM 2011
36%*

33. 33
BOCEPREVIRTELAPREVIR
DISGEUSIA
Limitar exposição ao sol
Corticóides Topicos
Anti-histaminicos orais
Pausa no Telaprevir
Pausa RBV+IFN
Corticoides orais
Hb <10 g/dL
Redução da RBV
(200mg)
Hb <8.5 g/dL
descontinuar
RBV e Telaprevir
Hb <10 g/dL
Redução da RBV
(200mg)
Hb <8.5 g/dL
Descontinuar RBV
EPO ????????
NÁUSEAS
DIARRÉIASINTOMAS ANORETAIS
NEUTROPENIA
EVENTOS ADVERSOS
RASH
CUTÂNEO
ANEMIA

34. 34
Principais Manifestações Cutaneas
• Rash Cutâneo (Grau 1- 4)
 Rash Maculo-Papular - Tratamento com corticóide
Tópico e Anti-histamínicos.
• SCAR (Severe Cutaneous Acute Reaction)
• Síndrome Dress:
Exantema, Febre, Edema, Eosinofilia, Vasculite
Pustulose Exantematosa Aguda Generalizada
• Necrolise Epidermica Tóxica (Sindrome de Lyell)
• Síndrome de Stevens-Johnson

35. 35
Tratamento da Hepatite C –
Além de 2013
2011: Boceprevir/Telaprevir
 RVS para a maioria
RGT, 24-28 semanas (50-55%)
IFN-free
Menor
DuraçãoEficácia em pacs.
Dificeis de tratar Dose única
↓ Resistencia ↑ Tolerabilidade
↑ Pangenotipica

36. 36
Data correct as of March 2011
HTAsHTAs
DAA: Protease
inhibitors
DAA: Protease
inhibitors
DAA: NS5A
inhibitor
DAA: NS5A
inhibitor
DAA: Non nuc-
polymerase
inhibitors
DAA: Non nuc-
polymerase
inhibitors
DAA: Nuc-
polymerase
inhibitors
DAA: Nuc-
polymerase
inhibitors
Phase I
Phase II
Phase III
Filed
GS9256 & GS9451
(Gilead)
Tegobuvir
(Gilead)
ITMN-191/RG7227
(Roche/Interume)
RG7128 (Roche/
Pharmasset)
PSI-7977
(Pharmasset)
IDX-184
(Idenix)
ABT-450
(Abbott)
ABT-333 & ABT-072
(Abbott)
IDX-375
(Idenix)
ACH-0141625
(Achillion)
Telaprevir
(J&J/Vertex)
Boceprevir
(MSD)
BMS-791325
(Nuc/non-nuc BMS)
VX-222
(Vertex)
BI201335
(BI)
BI207127
(BI)
BMS650032
(BSM)
MK7009
(MSD)
BMS790052
(BMS)
TMC435
(Tibotec/Medivir)
ANA598
(Anadys)
Alisporivir
(Novartis)
SCY635
(Scynexis)
NS=non-structural; nuc=nucleoside;
HTA=host-targeting antiviral; DAA=direct-acting antiviral
Vertex
Gilead
RG7128 (Genentech/
Pharmasset)
(BI Pharma)

37. 37
Novos Agentes DAANovos Agentes DAA
Eficácia em Pacientes Naïve Genótipo 1Eficácia em Pacientes Naïve Genótipo 1
Estudos Fase II, DAA + PegIFN/RBVEstudos Fase II, DAA + PegIFN/RBV
0
20
40
60
80
100
RVS(%)
71-83 68-85 65-85 75-86 61-84
Faldaprevir[3]
Danoprevir[4]
Narlaprevir[5]Sim
eprevir[6]
Vaniprevir[7]
BOC or
TVR [1,2]
63-75
38-50
Filibuvir[8]
56
Tegobuvir[9]
42-83
Daclatasvir[10]
53-76
Alisporivir[11]
1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.
3. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011.
Abstract LB-17. 6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82.
8. Jacobson I, et al. EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. Pol S. ICAAC 2011.
Abstract HI-376. 11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.
Not head-to-head comparisons

38. 38
Genótipo 2/3
NUC PSI-7977 (Sofosbuvir)+ R +/-PEG
Gane et al., N Engl. J. Med 2013
0
20
40
60
80
100
PSI-7977
mono
PSI-7977 + R PSI-7977 + R +
PEG 4
PSI-7977 + R +
PEG 8
PSI-7977 + R +
PEG 12
RespostaVirológica[%]
100% 100% 100% 100%
RVR EOT SVR RVR EOT SVR RVR EOT SVR RVR EOT SVR
60%
100%
RVR EOT SVR

39. 39
EvoluEvoluçãoção Potencial do Tratamento daPotencial do Tratamento da
Hepatite pelo HCVHepatite pelo HCV
2013: Terapia Tripla de acordo com a Terapia Guiada pela Resposta?
2014: Quadrupla vs Terapia tripla
2015/16: Regimes Livres de IFN?
TVR + PegIFN/RBV
TVR + PegIFN/RBV
Não-RVR: PegIFN/RBV
PegIFN + RBV
Não-RVR: PegIFN/RBV
PegIFN + RBV
Parar
Parar
Se RVR, HCV RNA- Sem. 4-22
Se RVR, HCV RNA- Sem. 4-22
BOC + PegIFN/RBV
Não-RVR: BOC + PegIFN/RBV
Parar Se RVR, HCV RNA- Sem. 4-22
0 8 12 24 48Semana:
PI + Nuc/Nonnuc
+ PegIFN/RBV Continar Tratamento
Parar Se HCV RNA- Sem. 2-8
PI + Nuc/Nonnuc/NS5a ± RBV

40. 40
2020?
100% RVS

41. 41
Homenagem aos Mestres doHomenagem aos Mestres do
Passado e do PresentePassado e do Presente
Prof. T. Figueiredo MendesProf. T. Figueiredo Mendes Prof. Jorge de A. ToledoProf. Jorge de A. Toledo
Prof. Mário Barreto Corrêa LimaProf. Mário Barreto Corrêa Lima

42. 42
OBRIGADO.OBRIGADO.
....
cedubrandao@gmail.com