historia de ketorolaco

1. MANEJO RACIONAL DEMANEJO RACIONAL DE
ANTIINFLAMATORIOSANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDALES.NO ESTEROIDALES.
( AINES )( AINES )
DRA. SONIA KALISKI K.
UNIDAD DE REUMATOLOGIA
UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA

2. HISTORIA - Salicilatos - el inicio de la historia de los COX
Salix alba - sauce blanco

3. 1898 Felix Hoffman descubre la Aspirina

4. HITOSHITOS EN LA TERAPIA ANTINFLAMATORIAEN LA TERAPIA ANTINFLAMATORIA
• 1897 Invención de la aspirina
• 1963 Desarrollo de los AINEs
• 1971 Mecanismo de la aspirina
• 1990-91 Cambio de paradigma -descubrimiento de COX-2
• 1992 Inicio desarrollo racional del fármaco
• 1998 Primer inhibidor COX-2 - celecoxib

5. AINEsAINEs -- CONSUMO MUNDIALCONSUMO MUNDIAL
30 millones de personas consumen30 millones de personas consumen
AINEsAINEs diariamente.diariamente.
El 40 % tiene más de 60 años deEl 40 % tiene más de 60 años de
edadedad
500 millones de recetas anuales500 millones de recetas anuales

6. IMPLICANCIAS EN SALUD PUBLICA
CONSUMO EN EE.UU
13 millones de consumidores crónicos.
80 millones de prescripciones de AINEs.
Las hemorragias digestivas por el uso de AINEs
conducen a un estimado de
- 107.000 hospitalizaciones y
- 16.500 muertes por año

7. Efectos Adversos de los AINEs según órganos
0 10 20 30 40
13.4
10.7
6.7
5.3
5.0
4.9
4.7
2.9
4.1
42.042.0
%
G I
S.N.C.
CUTÁNEAS
GENERALES
HEPATOBILIARES
RESPIRATORIAS
URINARIAS
CARDIOVASCUL.
HEMATOLÓG.
OTROS

8. Mortalidad Procedente del Uso de AINEs ConvencionalesMortalidad Procedente del Uso de AINEs Convencionales
vv//s Otras Causass Otras Causas
0.28
0.2
0.024 0.011 0.005
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
0.40
0.35
0.30
Muertes cardiovasculares 1
Cáncer 2
Uso de AINEs convencionales
en artritis reumatoide 3
Accidentes en vehículos motorizados2
Accidentes domiciliarios 2
Accidentes aéreos
(viajeros frecuentes) 2
0.37RiesgodeMuerteAnual(%)
1. Parker et al. CA Cancer J Clin. 1997;47:5–27.
2. Wilson Crouch. Science. 1987;236:267–270.
3. Fries et al. Am J Med. 1991;91:213–222.

9. Las muertes asociadas con AINEs igualan a
las producidas por la infección por VIH
Cantidad de muertes en la población de los EEUU en 1997 (1000s)
25
Leucemia
0
20
15
10
5
VIH efectos GI
por AINEs
Mieloma
múltiple
Asma Cancer
cervical
Enfermedad
de Hodgkin
Singh G, et al. 1999

10. Terapia Anti-inflamatoria/Analgésica
• Tolerancia GI
• Seguridad
− GI
− Toxicidad
Cardiorenal
− Efectos
plaquetarios
− Hepatotoxicidad
• Actividad anti-
inflamatoria
• Analgesia
Balance Eficacia vs Tolerancia y Seguridad

11. COXCOX--2: El blanco de las nuevas2: El blanco de las nuevas drogasdrogas
antiinflamatoriasantiinflamatorias
Glucocorticoides
(Bloquean la
expresión
de ARNm)
Glucocorticoides
(Bloquean la
expresión
de ARNm)
Acido AraquidónicoAcido Araquidónico
COX-1
(Constitutiva)
COX-1
(Constitutiva)
COX-2
(Inducible)
COX-2
(Inducible)
Estómago
Intestino
Riñón
Plaquetas
Estómago
Intestino
Riñón
Plaquetas
Foco de Inflamación:
• Macrófagos
• Sinoviocitos
• Células endoteliales
Foco de Inflamación:
• Macrófagos
• Sinoviocitos
• Células endoteliales
((––))
((––))
AINEsAINEs
InhibidoresInhibidores
EspecíficosEspecíficos
de la COXde la COX--22

12. COX-1 es la Isoforma predominante en Tejidos
Humanos Normales
Niveles de expresión: +/- equívoco, + débil, ++ moderado, +++ moderado-a-fuerte, ++++
intenso
Pancreas Endocrino
Pancreas Exocrino
TEJIDO
COX-1 COX-2
Esófago +++ -
Estómago ++++ -
Intestino +++ -
Colon ++ +
Riñón ++++ +/-
Vejiga +++ -
Cérvix +++ +/-
Ovario ++ +
Oviducto ++ ++
CNS +++ +
Corazón ++ -
+++ -
+ +
Hueso + -
Pulmón ++ -
COX-1, renal papilla COX-2, glomerulus
COX-2, pancreatic isletsCOX-1, pancreatic acini
COX-1, renal papillaCOX-1, renal papillaCOX-1, renal papilla COX-2, glomerulusCOX-2, glomerulusCOX-2, glomerulus
COX-2, pancreatic isletsCOX-1, pancreatic aciniCOX-1, pancreatic acini

13. CLASIFICACION DE AINES SEGÚN ESTRUCTURA
QUIMICA
• Acidos Carboxílicos:
- Acidos salicílicos: Aspirina, diflunisal, benorilate, etc.
- Acidos acéticos: (Fenilacéticos): Diclofenaco, aclofenaco,
fenclofenaco, etc.
(Carbo y heterocíclicos): Etodolaco, indometacina, sulindaco,
tolmetín, etc.
- Acidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno,
flurbiprofeno, etc.

14. • Acidos fenámicos: Meclofenámico, mefenámico,
flufenámico, etc.
• Acidos Enólicos:
- Pirazolonas: Oxifen y fenil butazona.
- Oxicams: Piroxicam, tenoxicam, isoxicam,
sudoxicam, meloxicam.
• Compuestos no acídicos: Nabumetona
• Sulfonanilidas: Nimesulide

15. CLASIFICACION DE AINES SEGÚN FORMA DE
INHIBICION DE COX.
• Inhibidores selectivos COX-1 :Dosis bajas de aspirina
• Inhibidores no selectivos de COX-1: Aspirina,
indometacina, piroxicam, tenoxicam, naproxeno,
ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, etc. (la mayoría
de los AINEs).
• Inhibidores selectivos de COX-2: Meloxicam,
nabumetona, nisulide.
• Inhibidores específicos de COX-2: Celecoxib,
Lumiracoxib.

16. INTERACCION CON AINES
Medicamento
Anticoagulante oral
Litium
Hipoglicemiante oral
Fenitoina
MTX
Digoxina
Aminoglucósidos
Antihipertensivos
Diuréticos
Anticoagulantes
Efecto
Mayor
Mayor
Mayor
Toxicidad
Toxicidad
Toxicidad
Mayor
Menor
Menor
Mayor
Manejo
Abolir AINEs
ASA, monitorizar
Abolir pirazolonas
Abolir AINEs
Relevante con dosis
altas
Abolir AINEs
Ajuste de dosis
Reforzamiento terapia
Abolir AINEs
Monitorizar

17. ¿CÓMO DECIDIR QUE AINE USAR?
Lo que diferencia a los AINES tradicionales son sus
vidas medias y sus costos.
En cuanto a su eficacia no existe evidencia de
superioridad de un AINE sobre otro, o entre AINES
tradicionales y los COXIBs.
La respuesta clínica de cada paciente frente a un
determinado AINE es muy individual.
En el caso de que esté indicado hay que considerar
edad del paciente, antecedentes mórbidos, alergias y
uso concomitante de otros fármacos.

18. FACTORES DEL PACIENTE ASOCIADOS A
MAYOR RIESGO DE TOXICIDAD POR AINES
Edad mayor de 60 años
Historia previa de eventos gastrointestinales
Historia previa de eventos renales
Historia previa de eventos cardiovasculares
(Insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial)
Historia previa de eventos hepáticos (cirrosis,
hepatitis)
Antecedentes de toxicidad previa (dérmica,
broncopulmonar, sistema nervioso central).

19. FACTORES ASOCIADOS A LA PRESCRIPCION
Uso de dosis altas de AINEs
Uso de más de un AINE a la vez
Uso concomitante de corticoides
Uso concomitante de anticoagulantes, fenitoina,
hipoglicemiantes.

20. COMPLICACIONESCOMPLICACIONES
GASTROINTESTINALES PORGASTROINTESTINALES POR AINEsAINEs
DEMOSTRADAS:DEMOSTRADAS:
Erosiones gástricas y duodenales,Erosiones gástricas y duodenales,
ulceraciones en intestino delgado y colon.ulceraciones en intestino delgado y colon.
PROBABLEPROBABLE::
Sangrado de los divertículos colónicos.Sangrado de los divertículos colónicos.

21. TIEMPO RIESGO RELATIVO
< a 30 días 7,2
Entre 31 y 90 días 3,7
> de 90 días 3,9
< a 30 días< a 30 días 7,27,2
Entre 31 y 90 díasEntre 31 y 90 días 3,73,7
> de 90 días> de 90 días 3,93,9

22. La mayoría de las complicaciones GI asociadas
con la administración de AINEs son
asintomáticas
19%
81%
Sintomáticas
Asintomáticas
Para evitar
complicaciones graves,
los pacientes deben
ser alertados sobre los
potenciales efectos
adversos de los AINEs
Para evitar
complicaciones graves,
los pacientes deben
ser alertados sobre los
potenciales efectos
adversos de los AINEs
Singh G, et al. 1996

23. Daño GI– formación de úlceras
La úlcera penetra la submucosa
Estadio inicial Estadio posterior
Erosión
Mucosa
Submucosa
Capa muscular
Úlcera

24. Factores de Riesgo en Complicaciones de
Úlcera GI
Uso de Warfarina
Uso de
corticoesteroides
Uso de aspirina
Enfermedad
cardiovascular
Edad avanzada
Riesgo de
complicación
de úlcera
Dosis elevadasMás de un AINE
Úlcera o sangrado
previo
Wolfe M, et al. 1999

25. IBPS PUEDEN PROVEER GASTROPROTECCIÓN EN
EL TUBO DIGESTIVO SUPERIOR
La inhibición de la secreción ácida puede:
Reducir la incidencia de la dispepsia asociada a
AINEs
Asistir en la cicatrización de las lesiones del tracto
digestivo superior provocadas por AINEs
Reducir la incidencia de lesiones del tracto digestivo
superior asociadas a AINEs

26. LOS INHIBIDORESLOS INHIBIDORES
ESPECÍFICOS DE LA COXESPECÍFICOS DE LA COX--22
No reducen las prostaglandinas gástricas.
Poseen una tasa menor de ulceración.
Mantienen la eficacia analgésica y
antiinflamatoria de los AINEs clásicos.

27. Fase III en AR y Ensayo de Seguridad del Tracto
Gastrointestinal Alto
Incidencia de Ulcera GastroduodenalIncidencia de Ulcera Gastroduodenal
* Significativamente diferente de todos los otros tratamientos;* Significativamente diferente de todos los otros tratamientos; P < 0.001P < 0.001
***
PlaceboPlaceboPlacebo 100100100 200200200 400400400 500500500
Celecoxib (mg)
dos veces al día
Celecoxib (mg)Celecoxib (mg)
dos veces al díados veces al día
Naproxeno (mg)
dos veces al día
NaproxenoNaproxeno (mg)(mg)
dos veces al díados veces al día
PacientesconUlcera(%)PacientesconUlcera(%)PacientesconUlcera(%) 25
20
15
10
5
0
2525
2020
1515
1010
55
00

28. Lumiracoxib se asoció a una menor tasa de
complicaciones ulcerosas GI comparado con AINEs,
en población sin aspirina
Incidencia bruta (%)
Incidencia acumulativa (%)
PREXIGE
Naproxenoo
Ibuprofeno
0
1.4
0
1.4
0
Días de estudio
60 120 180 240 360300
PREXIGE
1.0
0.4
AINEs1.2
0.8
0.6
0.2
p<0.0001
1.0
0.4
1.2
0.8
0.6
0.2
Reducción
79%
Schnitzer T, et al. 2004

29. Estudio CLASS
Ulcera Sintomática/
Complicaciones Ulcerosas
Aspirina Sin-Aspirina
Valor P by log-rank test.
Celecoxib
AINEs
P=0.02
0
1
2
3
4
5
6
7
P=0.618
(n=882) (n=867) (n=3105) (n=3124)
Incidencia
(Eventos/100pacientes-año)
Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247-1255.

30. Acetaminofeno y Riesgo Dosis-dependiente
de Complicaciones GI SuperiorRiesgoRelativo*(95%IC)
Estudio Jerarquizado de Casos de Control , 1993-
1998
(n = 13.505)
3.7
(2.6-5.1)
<2,000 mg/d
(n=201)
2,000 mg/d
(n=84)
>2,000 mg/d
(n=91)
1.9
(1.4-2.6)
0.9
(0.8-1.1)
Acetaminofeno mg/día
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
* Ajustado por edad, sexo, año calendario, historia de úlcera, tabaquismo y medicamentos concomitantes.
Complicación GI superior: sin hospitalización durante el mes anterior, y sitio específico del sangramiento y
perforación ubicado en el estómago o duodeno.
Garcia Rodriguez et al. Arthritis Res. 2001;3:98-101

31. Eventos Adversos Cardiorrenales
Asociados con los AINEs Tradicionales
Hipertensión
Anormalidades de los líquidos y
electrolitos
Insuficiencia cardíaca congestiva
Insuficiencia renal aguda
Síndrome nefrótico
Necrosis papilar
Whelton A. Am J Med. 2001;110(suppl 3A).33S-42S.

33. ESTUDIO FDA - KAISER
Objetivos:
Determinar si el riesgo de IAM o Muerte Súbita
aumenta con el uso de Coxibs comparados con los
AINEs tradicionales
Población en estudio: 1.394.764 pacientes
Pacientes de 18 a 84 años, tratados con Coxibs
o AINEs convencionales desde el 1/1/1999 hasta
31/12//2001
Graham et al. Lancet. 2005;365:475-81

34. Riesgo de IAM y Muerte Cardíaca Súbita con el uso de
COX-2 Específicos v/s AINEs convencionales
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Control Celecoxib Ibuprofeno Naproxeno Rofecoxib
>25 mg
Otros
AINEs
IndometacinaDiclofenaco
Tasadeposibilidadesajustada(95%IC)
1.00
(reference)
0.84
(0.69-1.07)
1.06
(0.99-1.21)
1.14
(1.04-1.35)
3.0
(1.14-8.75)
1.16
(1.04-1.30)
1.30
(1.09-1.63)
1.60
(0.97-2.93)
P=0.01 P<0.01 P=0.005
Rofecoxib
≤25 mg
1.23
(0.93-1.79)
*
P<0.01
P=0.06
Estudio Observacional de Casos de Control
* P=0.04 comparado con celecoxib.
† Ajustado por edad, género, región de plan de salud, historia médica, tabaquismo y uso de medicamentos.
N = 1.394.764 pacientes Graham et al. Lancet. 2005;365:475-81

35. RIESGO DE IAM CON AINES CONVENCIONALES
Catorce estudios cumplieron los criterios de inclusión para este
Meta-análisis
Los resultados para Riesgo Relativo aumentado de IAM fueron:
RR para los AINEs: 1.19 95% IC (rango 1.08 a 1.31)
RR para Diclofenaco: 1.38 95% IC (rango1.22 a 1.57)
RR para Ibuprofeno: 1.11 95% IC (rango 1.06 a 1.17)
Gurkirpal Singh, Olivia Wu, Peter Langhorne, Rajan Madhok
Arthritis Research & Therapy 2006, 8:R153 doi:10.1186/ar2047

37. USO DE AINES Y RIESGO DE HOSPITALIZACIÓN
POR IAM EN LA POBLACIÓN GENERAL
Diseño del Estudio:
Desde el año 2000 al 2003, se registró en los
centros hospitalarios de Finlandia un total de
33.309 pacientes que habían sufrido IAM por
primera vez
Se consideró como control a un total de
138.949 individuos no usuarios de AINEs para
establecer la comparación de riesgo
HelinHelin--SalmivaaraSalmivaara ArjaArja et al.et al.
EuropeanEuropean HeartHeart JournalJournal 20062006, 27, 1657, 27, 1657--16631663

38. USO DE AINES Y RIESGO DE HOSPITALIZACIÓN POR IAM
EN LA POBLACIÓN GENERAL RESULTADO.
El riesgo relativo para los fármacos analizados fue
AINEs convencionales * 1.34
(1.26-1.43)
AINEs preferenciales ** 1.50
(1.32-1.71)
IE-COX-2 *** 1.31
(1.13-1.50)
HelinHelin--SalmivaaraSalmivaara ArjaArja et al.et al.
EuropeanEuropean HeartHeart JournalJournal 20062006, 27, 1657, 27, 1657--16631663* I.C.: 95 %
* Diclofenaco, Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Indometacina
** Nimesulida, Meloxicam, Etodolaco, Nabumetona
*** Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib

39. RIESGO CARDIOVASCULAR
INHIBICIÓN DE COX-2 RESULTADOS
El riesgo relativo para los fármacos analizados fue:
Rofecoxib (< 25 mg/día): 1.33 (1.00-1.79)
Rofecoxib (> 25 mg/día): 2.19 (1.64-2.91)
Diclofenaco 1.40 (1.16-1.70)
Celecoxib 1.06 (0.91-1.23)
* I.C.: 95 %
McGettigan P, Henry D
JAMA 2006; 296:1633-1644

40. FUNCIÓN RENAL: CELECOXIB VS
IBUPROFENO Y DICLOFENACO
Tanto la COX-1 como la COX-2 se expresan
en el riñón; por lo tanto, es fundamental
evaluar los efectos renovasculares de los
Inhibidores Específicos de COX-2, comparados
con AINEs convencionales, particularmente en
pacientes que presentan algún grado de
alteración en su función renal
WheltonWhelton A,A, LefkowithLefkowith JL,JL, WestWest CRCR andand VerburgVerburg KMKM
KidneyKidney IntInt. 2006 Oct;70(8):1495. 2006 Oct;70(8):1495--502502

41. Diseño del Estudio
Se incluyeron 7.968 pacientes
portadores de:
Osteoartritis: 5.785
pacientes
Artritis Reumatoídea: 2.183
pacientes
WheltonWhelton A,A, LefkowithLefkowith JL,JL, WestWest CRCR andand VerburgVerburg KMKM
KidneyKidney IntInt. 2006 Oct;70(8):1495. 2006 Oct;70(8):1495--502502

42. Diseño del Estudio
Los pacientes fueron asignados a los siguientes
grupos:
Celecoxib (400 mg. c/12 hrs.) : 3.987
pacientes
Diclofenaco (75 mg. c/12 hrs.) : 1.996
pacientes
Ibuprofeno (800 mg. c/8 hrs.) : 1.985
pacientes
WheltonWhelton A,A, LefkowithLefkowith JL,JL, WestWest CRCR andand VerburgVerburg KMKM
KidneyKidney IntInt. 2006 Oct;70(8):1495. 2006 Oct;70(8):1495--502502

43. Resultados
Reducción de la función renal:
Celecoxib: 3,7 %
Diclofenaco: 7,3 % *
Ibuprofeno: 7,3 % *
* P < 0.05
WheltonWhelton A,A, LefkowithLefkowith JL,JL, WestWest CRCR andand VerburgVerburg KMKM
KidneyKidney IntInt. 2006 Oct;70(8):1495. 2006 Oct;70(8):1495--502502

44. Cronograma: Eventos Asociados con
Inhibidores COX-2 y con AINEs tradicionales
Resultados del VIGOR publicados en NEJM. 2000;343:152
Reunión del Comité Asesor en Artritis de la FDA;
8 Febrero 2001; Gaithersburg, Md
Retiro de Rofecoxib del mercado, 30 Septiembre 2004
NIH detiene los estudios ACP y Pre-SAP, 17 Diciembre 2004
El comité ejecutivo detiene el estudio ADAPT, 20 Diciembre 2004
Reunión conjunta del Comité Asesor en Artritis y el Comité Asesor en
Seguridad de Drogas y Manejo de Riesgos de la FDA, 16-18 Febrero,
2005
Se suspenden las ventas de Bextra en EE.UU. , 7 Abril 2005
ISP en Chile emite una resolución, advirtiendo de los riesgos GI y CV
de los AINEs tradicionales, 20 junio 2005
El TGA de Australia retira Lumiracoxib por 8 casos de insuficiencia
hepática en dosis de 200mg y 400mg en uso crónico, agosto 2007.

45. RECOMENDACIONES AL PRESCRIBIR UN AINE
Utilícelo para manejar un dolor o patología de carácter
inflamatorio.
Si es realmente necesario , hágalo en dosis antiinflamatorias
y por tiempos breves.
Prefiera un AINE COX2 en pacientes con mayor riesgo de
toxicidad digestiva.
Recuerde que todos los AINES son potencialmente
nefrotóxicos .
Aún se encuentra en estudio la seguridad de los AINE COX2
en pacientes con enfermedad cardiovascular o
tromboembólica.

46. RECOMENDACIONES AL PRESCRIBIR UN AINE
No utilice un AINE a dosis mayores de las
recomendadas .
Nunca mezcle el uso de dos o más AINE.
Recuerde que no se deben administrar un
AINE COX1 con AAS en dosis de
antiagregante plaquetario.

47. RECOMENDACIONES AL PRESCRIBIR UN
AINE
Los pacientes con factores de riesgo de
toxicidad gastrointestinal deben utilizar
concomitantemente un IBP.
Dosifíquelos considerando la edad, peso y
patología concomitante de su paciente.
Eduque a su paciente, y… por sobre todo
utilice los AINES … racionalmente !